CN105753930A - 依普利酮的一种合成方法 - Google Patents

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赵国磊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

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Abstract

本发明提供了一种甾体药物依普利酮新的合成方法。本发明以11α?羟基坎利酮为起始原料，经加成、取代、消除、氧化、酯化及环氧化等一系列放映生成依普利酮。本发明起始原料价廉易购操作简单易控制，收率高，成本低，适宜工业化生产。

Description

依普利酮的一种合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及药物化学领域中一种甾体抗高血压药物依普利酮的合成方法。
背景技术
依普利酮 (Eplerenone)，1984 年由瑞士 Ciba-GeigyAg公司制备，于 2002 年美国 FDA 批准上市。其结构式如下所示：
。
依普利酮主要用于治疗原发性高血压以及心肌梗塞后的心力衰竭的药物，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂。其对醛固酮受体选择性好，半衰期长，耐受性好。依普利酮可用于提高急性心脏病发作后的充血性心力衰竭患者的生存率。依普利酮的合成工作国内外已有相关专利和文献报道，早期合成工作主要由瑞士 Ciba-GeigyAg公司的 Grob J. 小组完成 (EP122232 ；US4559332)。近年也有许多国内专利做过相关的报道(CN101121652、CN1724557、CN1749266)，但合成的关键部分都集中在 C-7 位 α 构型的羧酸甲酯结构单元的构建，需要用到剧毒的氰化物试剂，而氰基转换要用到价格昂贵的DIBAH 试剂 ；或者需在臭氧和低温 (-78℃ ) 等苛刻条件下进行。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处，提供一种更为安全、合理的制备依普利酮的方法。本发明提供的依普利酮的新合成方法没有使用剧毒的氰化物试剂和昂贵的 DIBAH 试剂，并且反应条件温和，因而不仅降低了生产成本，且在工业生产中具有很高的应用价值。具体的合成路线如下：
式中R1为对甲苯磺酰基、甲磺酰基。
对于上述合成路线，具体步骤为：
（a）以11α-羟基坎利酮为起始原料，加成7位引入甲基呋喃得到化合物Ⅱ；
（b）11位取代引入对甲苯磺酰基得到化合物Ⅲ；
（c）消除9,11位引入双键得到化合物Ⅳ；
（d）7位甲基呋喃氧化、酯化得到化合物Ⅴ；
（e）9,11双键环氧化得到化合物Ⅵ（依普利酮）。
上述步骤中，a、c、e为关键步骤，步骤a：以硝基甲烷和二氯甲烷的混合为溶剂，冷却到-15~-25℃，加入2甲基呋喃、无水甲醇、三氟化硼乙醚络合物，维持-15~-25℃搅拌反应30h，萃取、干燥、浓缩、重结晶，得到化合物Ⅱ。所述溶剂为硝基甲烷和二氯甲烷的混合，硝基甲烷和二氯甲烷的体积比为2～5:1，优选4:1。化合物Ⅰ与三氟化硼乙醚的摩尔比为1：1～2，优选1：1.5。重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮/水，优选乙酸乙酯与二氯甲烷体积比4:1。步骤c：化合物Ⅲ在无水甲酸溶液中，加入无水乙酸钠，加热至60～110℃反应1～6小时，浓缩、萃取、洗涤、干燥、过滤、重结晶，得到化合物Ⅳ。
所用为甲酸/乙酸钠体系。反应温度优选75～85℃，反应时间优选3～4小时。重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、丁酮，优选乙醇与丙酮体积比3:1。步骤e：化合物Ⅴ溶于二氯甲烷中，加入三氯乙酰胺，快速搅拌下加入K2HPO4水溶液，滴加双氧水，15～40℃反应18小时，萃取、干燥、浓缩、重结晶。所述化合物Ⅴ与三氯乙酰胺摩尔比为1：1～6，优选1：4。化合物Ⅴ与K2HPO4摩尔比为1：1～8，优选1：3。化合物Ⅴ与H2O2摩尔比为1：5～30，优选1：20。反应温度15～40℃，优选30℃。重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丁酮、乙腈/水、乙酸乙酯、丙酮/水，优选甲醇。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例一：7α-（5-甲基-2-呋喃）-11α-羟基坎利酮（Ⅱ）的合成
氮气保护下向500mL三口瓶中加入11α-羟基坎利酮26.5g，干燥硝基甲烷210mL和二氯甲烷50mL。冷却到-22℃，依次加入2-甲基呋喃12.5g、无水甲醇45g、三氟化硼乙醚络合物12g，维持温度-16～20℃搅拌反应30h。加入52 mL的15%氨水终止反应。反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥4小时，抽滤，浓缩滤液，得到的固体用乙酸乙酯与二氯甲烷体积比4:1混合溶剂重结晶，过滤，滤饼于40℃鼓风干燥箱中干燥12h，得白色固体粉末，收率75.6%。
实施实例二：7α-（5-甲基-2-呋喃）-11α-对甲磺酰基坎利酮（Ⅲ）的合成：
向500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ25.0g和125mL三氯甲烷。冷却到0℃，加入无水吡啶70mL，溶解后加入对甲苯磺酰氯32.5g。反应4小时后自然升温至25℃，继续搅拌反应22小时。加入水80 g终止反应，分液萃取收集有机相，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，浓缩滤液，固体用丙酮与乙醇体积比1:2混合溶剂重结晶。过滤，滤饼于40℃鼓风干燥箱中干燥12h，得白色固体粉末，收率90.7%。
实施实例三：化合物Ⅳ的合成：
向500mL三口瓶中加入化合物Ⅲ30.0g和无水乙酸钠47.0g，加入无水甲酸180mL，加热至80℃反应3小时，反应完毕。减压蒸出甲酸，残余物加入二氯甲烷和水，分液萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥4小时，过滤，浓缩滤液，固体用乙醇与丙酮体积比3:1混合溶剂重结晶，得白色滤饼，收率64.5%。
实施实例四：化合物Ⅴ的合成
向500mL三口瓶中加入化合物Ⅳ15.0g，四氢呋喃120 mL，搅拌溶解，加入乙酸钠50.0g，水350mL，二溴海因，搅拌，反应1小时。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩得到黄色粘稠固体。
向100mL三口瓶中加入黄色粘稠固体0.4g，1,4-二氧六环，水，OsO4，搅拌0.5小时，,加NaIO4，反应12小时。二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物。将油状物溶于二氯甲烷，降温至0℃，加入甲醇、DMAP、DECI，于0℃反应8小时。反应液加水，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得褐色油状物，乙醇重结晶，得白色固体，总收率47.8%。
实施实例五：化合物Ⅵ的合成：
向250mL三口瓶中加入化合物Ⅴ4.0g和二氯甲烷50ml，加入三氯乙酰胺5.6g，30℃下加入K2HPO4溶液，滴加双氧水，反应18小时。向反应液中加25mL水，二氯甲烷萃取，有机相经NaSO3溶液、NaOH溶液、10%氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，甲醇重结晶，得白色固体，收率72.3%。

Claims (8)

1.依普利酮的一种合成方法，其特征在于包含以下几个步骤：：
（a）11α-羟基坎利酮以硝基甲烷和二氯甲烷的混合为溶剂，冷却到-15~-25℃，加入2甲基呋喃、无水甲醇、三氟化硼乙醚络合物，维持-15~-25℃搅拌反应，后处理后经重结晶得到化合物II
（b）化合物II11位取代引入对甲苯磺酰基得到化合物Ⅲ；
（c）化合物Ⅲ在无水甲酸溶液中，加入无水乙酸钠，加热反应，经过后处理及重结晶得到化合物Ⅳ；
（d）化合物Ⅳ7位甲基呋喃氧化、酯化得到式Ⅴ化合物；
（e）化合物Ⅴ溶于二氯甲烷中，加入三氯乙酰胺，快速搅拌下加入K2HPO4水溶液，滴加双氧水反应，后处理后重结晶得到式Ⅵ化合物（依普利酮）；
具体反应如下所示：
式中R1为对甲苯磺酰基、甲磺酰基。
2.根据权利要求1所述，步骤（a）溶剂为硝基甲烷和二氯甲烷的混合，硝基甲烷和二氯甲烷的体积比为2～5:1。
3.根据权利要求1所述，步骤（a）重结晶溶剂优选乙酸乙酯与二氯甲烷，体积比4:1。
4.根据权利要求1所述，步骤（c）为无水甲酸/乙酸钠体系；反应温度为60～110℃，优选75～85℃；反应时间优选3～4小时；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、丁酮，优选乙醇与丙酮，体积比3:1。
5.根据权利要求1所述，步骤（e）化合物Ⅴ与三氯乙酰胺摩尔比为1：1～1：6，优选1：4。
6.根据权利要求1所述，其特征在于步骤（e）化合物Ⅴ与K2HPO4摩尔比为1：1～1：8，优选1：3。
7.根据权利要求1所述，步骤（e）化合物Ⅴ与H2O2摩尔比为1：5～1：30，优选1：20。
8.根据权利要求1所述，步骤（e）重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丁酮、乙腈/水、乙酸乙酯、丙酮/水，优选甲醇。
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