CN111763221A - 一种头孢维星中间体及其制备方法 - Google Patents

一种头孢维星中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111763221A
CN111763221A CN202010756401.5A CN202010756401A CN111763221A CN 111763221 A CN111763221 A CN 111763221A CN 202010756401 A CN202010756401 A CN 202010756401A CN 111763221 A CN111763221 A CN 111763221A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
cefotaxime
stirring
until
ozone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010756401.5A
Other languages
English (en)
Inventor
李舒涛
郭胜超
何东贤
邵倩
刘艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Original Assignee
Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Medical and Pharmaceutical College filed Critical Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Priority to CN202010756401.5A priority Critical patent/CN111763221A/zh
Publication of CN111763221A publication Critical patent/CN111763221A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢维星中间体及其制备方法，包括以下步骤：1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，与现有步骤相比，在合成到本发明的中间体时，采用一锅法的方法制备，降低操作的难度。由于头孢母核稳定性较差，本发明通过反应条件的严格控制，使得反应的选择性提高，最终使得反应收率高，产品质量好。

Description

一种头孢维星中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体，特别涉及一种头孢维星中间体及其制备方法。
背景技术
头孢维星是第三代头孢菌素类药物，其分子结构为：
Figure BDA0002611717450000011
头孢维星于1994年由Smithkline Beecham公司首次合成成功，但合成成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药，于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗，直到2008年美国才允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗，与已经应用的三种头孢菌素(头孢拉定、头孢泊肟酯、头孢噻呋)药物相比，头孢维星具有更好的抗菌活性，更高的生物利用度和更长的消除半衰期。
头孢维星的制备，Pfizer公司已公布的制备方法，是以青霉素G为原料，首先用氯甲酸苄酯保护2位羟基，然后依次对4位羟基进行臭氧化、环氧化，并催化氢化脱除CBZ保护基，然后经开环胺化、酰胺化等8步反应制得头孢维星。该方法存在路线长，收率低，反应条件苛刻，环保要求高，操作难度大的问题。为此申请人设计了新的头孢维星的制备方法。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的第一目的在于提供一种头孢维星的中间体的制备方法，本发明的第二目的在于提供用于制备头孢维星的中间体。
为了实现上述第一目的，本发明提供了一种头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，反应式为：
Figure BDA0002611717450000021
2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，反应式为：
Figure BDA0002611717450000022
中间体羟基化物再经过后续设计的步骤，最终得到头孢维星。
Figure BDA0002611717450000031
中间体异构化物的制备为：以中间体开环重排物为原料，异构化反应得到中间体异构化物，反应式为：
Figure BDA0002611717450000033
所述中间体开环重排物的合成为：中间体氧化物经过开环重排得到中间体开环重排物，反应式为：
Figure BDA0002611717450000032
中间体氧化物的合成为：以青霉素钾盐为原料，与对硝基苄溴进行酯化反应，酯化反应产物再与过氧乙酸反应得到中间体氧化物，反应式为：
Figure BDA0002611717450000041
在制备时，中间体开环重排物与中间体异构化物采用一锅法制备。
一锅法制备中间体开环重排物与中间体异构化物的具体操作步骤为：在反应容器中加入脱水后的反应有机溶剂，然后加入中间体氧化物，调节温度90-100℃，搅拌至溶液澄清，加入亚磷酸三甲酯，控制反应温度为90-100℃，反应至反应完全，氮气保护下冷至30℃以下；
再在反应容器中加入有机碱，氮气保护下30℃以下避光反应至反应完全得到中间体异构化物。
中间体氧化物与亚磷酸三甲酯(TMP)的摩尔比为1:1.1-2.0，中间体氧化物与有机碱的摩尔比为1:1.3-3.0。
采用一锅法制备中间体开环重排物与中间体异构化物，操作简单，两步反应收率能达到80％，收率高。异构化采用有机碱，碱性较无机碱碱性弱，并通过反应条件(反应温度、加料方式，加料步骤、摩尔比等)的严格控制，避免头孢母核其他位置官能团被反应。同时采用氮气保护、避光反应，提高反应的选择性，提高反应收率，提高反应产物质量。
上述方案中，所述有机碱为氨类有机碱。
优选的：所述有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、四甲基胍、N，N—二异丙基乙胺中的一种。碱性适中，提高反应的选择性。
上述方案中：反应完后加入稀盐酸中和，搅拌，静置分层，水层加入提取有机溶剂进行提取，有机层用盐水洗涤，浓缩至干得到粗品，用甲醇重结晶得到产品。通过甲醇重结晶，提高产品质量。
上述方案中：所述反应有机溶剂为甲苯，或能与甲苯组成共沸体系且沸点为90-100℃的混合溶剂；所述提取有机溶剂为氯仿或者二氯甲烷。采用甲苯作为有机溶剂，使得其能满足反应的温度。通过在甲苯中加入其它溶剂组成共沸体系，使得沸点恰好在90-100℃，反应时回流反应即可，从而使得反应更易控制。
甲苯脱水的步骤为：在容器中加入甲苯，升温至80℃左右，调节真空度和回流量，减压回流脱水。
上述方案中，中间体氧化物的合成为：在反应容器中加入DMF和对硝基苄溴，室温溶解澄清，加入青霉素钾盐，升温到42-45℃搅拌反应，反应完后加入二氯甲烷和水混合溶液，然后硫酸溶液调pH小于5，静置分层，水层弃去；
有机层中滴加过氧乙酸，搅拌反应至反应完全，加水，静置分层，水层弃去，有机层加入亚硫酸钠溶液反应直至物料无氧化性，加入碳酸氢钠水溶液清洗，分层，水层弃去，有机层浓缩至干得到粗品，甲醇重结晶得到产品。
优选青霉素钾盐与对硝基苄溴的摩尔比为1.0:1.0-1.2，青霉素钾盐与过氧乙酸的摩尔比为1:1.5-3。
本发明将酯化产物不经过处理后，直接加过氧乙酸进行氧化得到中间体氧化物，相当于也采用一锅法制备，操作简单，收率高，两步反应的总收率能达到90％。
臭氧氧化和还原采用一锅法制备，具体步骤为：
臭氧化，容器中加入臭氧化反应溶剂和中间体异构化物，氮气保护，搅拌，降温至温度低于-70℃，通入臭氧至反应完全，然后通入氮气赶走体系内的臭氧气体，至体系无臭氧残留；
还原，加入醋酸和溶剂，控制温度-60℃以下，加入溶剂和水配成的硼氢化钠溶液，搅拌反应至反应完全，反应完后，加入焦亚硫酸钠，搅拌，静置分层，有机层保留，水层加入二氯甲烷提取，合并有机层，调节pH5-6，加水和盐水洗涤，减压浓缩至固体析出，过滤，洗涤干燥得到产品。
中间体异构化物与硼氢化钠的摩尔比为1:1.01-1.5。
采用臭氧进行氧化，硼氢化钠进行还原，且通过反应温度、所选择的溶剂等条件的控制，提高反应的选择性，使得其它官能团不被反应。臭氧化后不经过处理直接还原，采用一锅法，两步反应的收率能达到75％，操作简单，收率高，反应选择性好。
所述臭氧化反应溶剂为二氯甲烷与异丙醇、THF、丙酮中的一种的混合液。
还原时加入的溶剂为异丙醇或四氢呋喃或丙酮。
本发明的第二目的是这样实现的：一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：
Figure BDA0002611717450000071
一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：
Figure BDA0002611717450000072
一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：
Figure BDA0002611717450000073
有益效果，本发明提供了另一种头孢维星的制备方法的中间体的制备，以青霉素钾盐为原料，与现有步骤相比，在合成到本发明的中间体时，多次采用一锅法的方法制备，降低操作的难度。由于头孢母核稳定性较差，本发明通过反应条件的严格控制，使得反应的选择性提高，最终使得反应收率高，产品质量好。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1
酯化、氧化
Figure BDA0002611717450000081
于300L搪玻璃反应釜中加入200kg DMF和69.6kg对硝基苄溴，室温搅拌，使料液溶解澄清。加入100kg(0.2685mol)青霉素钾盐；升温到42～45℃；于42～45℃搅拌反应2h至反应完全。
将反应液加入冷却到-5～0℃的400kg二氯甲烷和350kg去离子水中，搅拌，然后加入硫酸溶液调节pH小于5，搅拌，分出有机层，水层弃去。
将有机层冷却到0～5℃左右，滴加约102kg32％过氧乙酸(新鲜配制)，滴加后搅拌反应约2h至反应完全，加入去离子水380kg，搅拌，然后静置分层，水层弃去，有机层于加入约28kg10％亚硫酸钠水溶液，直至物料中无氧化性(淀粉碘化钾试纸不变色)，搅拌。加入150kg 7％碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，静置30分钟分层，分出有机层，水层弃去。有机层先常压浓缩，回收二氯甲烷，然后减压浓缩至干，甲醇重结晶得到产品117.8kg，收率90.4％。
实施例2
酯化、氧化
于300L搪玻璃反应釜中加入200kg DMF和62kg对硝基苄溴，室温搅拌，使料液溶解澄清。加入100kg(0.2685mol)青霉素钾盐；升温到42～45℃；于42～45℃搅拌反应至反应完全。
将反应液加入冷却到-5～0℃的400kg二氯甲烷和350kg去离子水中，搅拌，然后加入硫酸溶液调节pH小于5，搅拌，分出有机层，水层弃去。
将有机层冷却到0～5℃左右，滴加约130kg32％过氧乙酸(新鲜配制)，滴加后搅拌反应至反应完全，加入去离子水380kg，搅拌，然后静置分层，水层弃去，有机层于加入约30kg10％亚硫酸钠水溶液，直至物料中无氧化性(淀粉碘化钾试纸不变色)，搅拌。加入150kg 7％碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，静置30分钟分层，分出有机层，水层弃去。有机层先常压浓缩，回收二氯甲烷，然后减压浓缩至干，甲醇重结晶得到产品117.3kg，收率90％。
实施例3
开环重排和异构化
Figure BDA0002611717450000091
Figure BDA0002611717450000101
于反应釜中加入460kg脱水甲苯，加入100kg中间体氧化物，用20kg甲苯洗涤加料口，调节内温至90～100℃，搅拌至溶解澄清，加入51.1kgTMP，调节真空度控制内温在90℃-100℃，反应至反应完全。氮气保护冷至30℃以下。
氮气保护下加入27kgTEA，于30℃以下(一般室温反应，当室温高于30℃时进行适当降温)避光反应至反应完全，加入200kg 5％(W)盐酸，搅拌5分钟。静置分层，水层转移至提取釜中，于水层中加入250kg二氯甲烷，搅拌5分钟。静置分层，水层弃去，有机层用150kg12.5％盐水洗涤，减压浓缩至干得到粗品，用甲醇重结晶、干燥得到产品74.4kg，收率80.％，理论产量92.99kg。
实施例4
于反应釜中加入460kg脱水甲苯和环己烷共沸体系，共沸点为90-100℃
加入100kg中间体氧化物，用20kg甲苯及环己烷共沸物洗涤加料口，加热至沸，搅拌至溶解澄清，加入28.1kgTMP，回流反应至反应完全。氮气保护冷至30℃以下。
氮气保护下加入0.6178mol二乙胺，于30℃以下避光反应至反应完全，加入200kg5％(W)盐酸，搅拌5分钟。静置分层，水层转移至提取釜中，于水层中加入250kg二氯甲烷，搅拌5分钟。静置分层，水层弃去，有机层用150kg12.5％盐水洗涤，减压浓缩至干得到粗品，用甲醇重结晶、干燥得到产品70.9kg，收率76.2％，理论产量92.99kg。
实施例5
开环重排和异构化
于反应釜中加入460kg甲苯和环己烷共沸体系，共沸点为90-100℃，加入100kg中间体氧化物，用20kg甲苯及环己烷共沸物洗涤加料口，加热至沸，搅拌至溶解澄清，加入40kgTMP，回流反应至反应完全。氮气保护冷至30℃以下。
氮气保护下加入四甲基胍0.4113mol，于30℃以下避光反应至反应完全，加入200kg 5％(W)盐酸，搅拌5分钟。静置分层，水层转移至提取釜中，于水层中加入250kg二氯甲烷，搅拌5分钟。静置分层，水层弃去，有机层用150kg12.5％盐水洗涤，减压浓缩至干得到粗品，用甲醇重结晶、干燥得到产品75.2kg，收率80.8.％，理论产量92.99kg。
实施例6
开环重排和异构化
于反应釜中加入460kg脱水甲苯，加入100kg中间体氧化物，用20kg甲苯洗涤加料口，调节内温至90～100℃，搅拌至溶解澄清，加入43kgTMP，调节真空度控制内温在90℃-100℃，反应至反应完全。氮气保护冷至30℃以下。
氮气保护下加入N，N-二异丙基乙胺0.309mol，于30℃以下避光反应至反应完全，加入200kg 5％(W)盐酸，搅拌5分钟。静置分层，水层转移至提取釜中，于水层中加入250kg二氯甲烷，搅拌5分钟。静置分层，水层弃去，有机层用150kg12.5％盐水洗涤，减压浓缩至干得到粗品，用甲醇重结晶、干燥得到产品73.2kg，收率78.7％，理论产量92.99kg。
实施例7
开环重排和异构化
于反应釜中加入460kg脱水甲苯，升加入100kg中间体氧化物，用20kg甲苯洗涤加料口，调节内温至90～100℃，搅拌至溶解澄清，加入43kgTMP，调节真空度控制内温在90℃-100℃，反应至反应完全。氮气保护冷至30℃以下。
氮气保护下加入吡啶0.309mol，于30℃以下避光反应至反应完全，加入200kg 5％(W)盐酸，搅拌5分钟。静置分层，水层转移至提取釜中，于水层中加入250kg二氯甲烷，搅拌5分钟。静置分层，水层弃去，有机层用150kg12.5％盐水洗涤，减压浓缩至干得到粗品，用甲醇重结晶、干燥得到产品69.9kg，收率75％，理论产量92.99kg。
实施例8
臭氧化和还原
Figure BDA0002611717450000121
Figure BDA0002611717450000131
于反应釜中加入120kg异丙醇、1000kg二氯甲烷和75kg异构化物，氮气保护，搅拌。降温至-70℃以下。于-70℃左右通入臭氧至反应完全，TLC监测约6小时左右。通氮气赶走体系内的臭氧至体系无臭氧残留(碘化钾淀粉试纸显示无色)。
于-70℃左右加入198kg醋酸和180kg异丙醇，控制温度-60℃以下加入预先配制的24kg异丙醇、30kg水和6.6kg硼氢化钠(10.9％)组成的溶液，TLC监测，于-60℃以下搅拌反应约1小时至反应完全(HPLC检查)。
加入焦亚硫酸钠水溶液，充分搅拌反应去除硼氢化钠，静置20分钟分层，有机层转移至提取釜中；于水层加入300L二氯甲烷，搅拌5分钟，静置10分钟；分层，有机层合并于提取釜中，于合并的有机层中加入5％碳酸氢钠水溶液调节pH值5～6；用水和12.5％的盐水各300L洗涤，分层，有机层减压浓缩至析出白色固体，然后降温至-5℃左右，搅拌，离心过滤，用冷的异丙醇洗涤滤饼，干燥得到产品53.25kg，收率75％。理论产量71kg。
实施例9
臭氧化和还原
于反应釜中加入120kgTHF、1000kg二氯甲烷和75kg异构化物，氮气保护，搅拌。降温至-70℃以下。于-70℃左右通入臭氧至反应完全，TLC监测约6小时左右。通氮气至体系无臭氧残留(碘化钾淀粉试纸显示无色)。
于-70℃左右加入198kg醋酸和180kgTHF；控制温度-60℃以下加入预先配制的24kgTHF、30kg水和6.35kg硼氢化钠组成的溶液，TLC监测，于-60℃以下搅拌反应约1小时至反应完全(HPLC检查)。
加入焦亚硫酸钠水溶液，充分搅拌反应去除硼氢化钠，静置20分钟，分层，有机层转移至提取釜中；于水层加入300L二氯甲烷，搅拌5分钟，静置10分钟；分层，有机层合并于提取釜中，于合并的有机层中加入5％碳酸氢钠水溶液调节pH值5～6；用水和12.5％的盐水各300L洗涤，分层，有机层减压浓缩至析出白色固体，然后降温至-5℃左右，搅拌，离心过滤，用冷的异丙醇洗涤滤饼，干燥得到产品50.8kg，收率71.5％。理论产量71kg。
实施例10
臭氧化和还原
于反应釜中加入120kg丙酮、1000kg二氯甲烷和75kg异构化物，氮气保护，搅拌。降温至-70℃以下。于-70℃左右通入臭氧至反应完全，TLC监测约6小时左右。通氮气至体系无臭氧残留(碘化钾淀粉试纸显示无色)。
于-70℃左右加入198kg醋酸和180kg丙酮；控制温度-60℃以下加入预先配制的24kg丙酮、30kg水和9.4kg硼氢化钠组成的溶液，TLC监测，于-60℃以下搅拌反应约1小时至反应完全(HPLC检查)。
加入焦亚硫酸钠水溶液，充分搅拌反应去除未反应完的硼氢化钠，静置20分钟分层，有机层转移至提取釜中；于水层加入300L二氯甲烷，搅拌5分钟，静置10分钟；分层，有机层合并于提取釜中，于合并的有机层中加入5％碳酸氢钠水溶液调节pH值5～6；用水和12.5％的盐水各300L洗涤，分层，有机层减压浓缩至析出白色固体，然后降温至-5℃左右，搅拌，离心过滤，用冷的异丙醇洗涤滤饼，干燥得到产品52kg，收率73.3％。理论产量71kg。
本发明不局限于上述实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，反应式为：
Figure FDA0002611717440000011
2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，反应式为：
Figure FDA0002611717440000012
2.根据权利要求1所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，臭氧氧化和还原采用一锅法制备，具体步骤为：
臭氧化，容器中加入臭氧化反应溶剂和中间体异构化物，氮气保护，搅拌，降温至温度低于-70℃，通入臭氧至反应完全，然后通入氮气赶走体系内的臭氧气体，至体系无臭氧残留；
还原，加入醋酸和溶剂，控制温度-60℃以下，加入溶剂和水配成的硼氢化钠溶液，搅拌反应至反应完全，反应完后，加入焦亚硫酸钠，搅拌，静置分层，有机层保留，水层加入二氯甲烷提取，合并有机层，调节pH5-6，加水和盐水洗涤，减压浓缩至固体析出，过滤，洗涤干燥得到产品。
3.根据权利要求1所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于：所述臭氧化反应溶剂为二氯甲烷与异丙醇、THF、丙酮中的一种的混合液。
4.根据权利要求3所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于：还原时加入的溶剂为异丙醇或四氢呋喃或丙酮。
5.根据权利要求1-4任一项所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于：中间体异构化物与硼氢化钠的摩尔比为1:1.01-1.5。
6.一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：
Figure FDA0002611717440000021
7.一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：
Figure FDA0002611717440000031
CN202010756401.5A 2020-07-31 2020-07-31 一种头孢维星中间体及其制备方法 Pending CN111763221A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010756401.5A CN111763221A (zh) 2020-07-31 2020-07-31 一种头孢维星中间体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010756401.5A CN111763221A (zh) 2020-07-31 2020-07-31 一种头孢维星中间体及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111763221A true CN111763221A (zh) 2020-10-13

Family

ID=72727887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010756401.5A Pending CN111763221A (zh) 2020-07-31 2020-07-31 一种头孢维星中间体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111763221A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020848A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 3 Exo S.R.L. Process for the preparation of cephalosporins via reductive dicarbonyl cyclization induced by trialkyl phosphite of 4-thioazetidinone derivatives obtained from penicillins
CN103497095A (zh) * 2013-10-08 2014-01-08 绍兴文理学院 2,4,4-三甲基-3-羟甲基-2-环己烯-1-酮的制备方法
CN103819335A (zh) * 2014-02-24 2014-05-28 南京运华立太能源科技有限公司 一种2,6-二甲基-6-烷氧基（或羟基）庚醛的制备方法
CN110229211A (zh) * 2018-12-13 2019-09-13 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种非那雄胺的精制脱色方法
WO2020008183A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Norbook Laboratories Limited Intermediates in the synthesis of c3-substituted cephalosporins
CN111018934A (zh) * 2019-12-06 2020-04-17 奥锐特药业股份有限公司 一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020848A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 3 Exo S.R.L. Process for the preparation of cephalosporins via reductive dicarbonyl cyclization induced by trialkyl phosphite of 4-thioazetidinone derivatives obtained from penicillins
CN103497095A (zh) * 2013-10-08 2014-01-08 绍兴文理学院 2,4,4-三甲基-3-羟甲基-2-环己烯-1-酮的制备方法
CN103819335A (zh) * 2014-02-24 2014-05-28 南京运华立太能源科技有限公司 一种2,6-二甲基-6-烷氧基（或羟基）庚醛的制备方法
WO2020008183A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Norbook Laboratories Limited Intermediates in the synthesis of c3-substituted cephalosporins
CN110229211A (zh) * 2018-12-13 2019-09-13 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种非那雄胺的精制脱色方法
CN111018934A (zh) * 2019-12-06 2020-04-17 奥锐特药业股份有限公司 一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨晓璐 等: "烯烃臭氧化反应机制的研究进展", 《环境化学》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113880846B (zh) 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法
CN107540685B (zh) 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体
CN112047915B (zh) C-糖苷类衍生物新的制备工艺
CN110551144B (zh) 一种阿莫西林的制备方法
CN111763221A (zh) 一种头孢维星中间体及其制备方法
CN111892612A (zh) 一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法
CN105859747A (zh) 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法
CN111362799B (zh) 一种长链二酸单苄酯类化合物的制备方法
CN110684039B (zh) 一种头孢西丁内酯物的制备方法
US6545149B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
EP2520578A1 (en) Process for purification of cephalosporins
CN105859780A (zh) 磷酸特地唑胺的制备方法
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
CN110698381A (zh) 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
KR20140140398A (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
CN111253405B (zh) 一种比阿培南中间体的制备方法
CN111039838B (zh) 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法
EP3722285B1 (en) Process for preparing mirabegron enacarbil
CN117088800B (zh) 一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法
CN110241167B (zh) 一种酶法制备头孢孟多酯钠衍生物的方法
CN116253711A (zh) 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法
CN109956958B (zh) 一种7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸合成方法
KR100841044B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조 방법
EP1196420B1 (en) A process for the synthesis of beta-lactam derivatives
CN114195737A (zh) 5-（苯基）-1,3,2,4-二氧杂噻唑2-氧化物及其制备

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201013