RO121737B1 - Procedeu de preparare a 5-carboxiftalidei şi utilizarea sa pentru producerea de citalopram - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea 5-carboxiftalidei, care cuprinde adăugarea de acid tereftalic la acid sulfuric fumans, conţinând cel puţin 20% în greutate SO3, apoi adăugarea de formaldehidă la amestec, încălzirea amestecului la o temperatură de 120...145°C ?i izolarea 5-carboxifralidei din amestecul de reacţie.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a unui derivat de izobenzofuran. în special, invenția se referă la un procedeu de preparare a acidului 1 -oxo1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxilic.

Acidul 1-oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxilic, la care se face referire mai jos, simplu, ca și 5-carboxiftalidă, reprezentat prin formula A:

HOOC (A) este un intermediar util pentru prepararea mai multor compuși chimici, mai ales coloranți, rășini și medicamente. în special, 5-carboxiftalida este un intermediar util în sinteza citalopramului, un medicament binecunoscut ca antidepresiv, a cărui preparare folosind intermediarul menționat este descrisă în Cererea internațională de brevet WO 00023431 și în Cererea de brevet Italia IT1999 Ml 0001724, corespunzătoare, al căror conținut trebuie considerat ca parte integrală din prezenta descriere.

Se cunoaște că 5-carboxiftalida poate fi preparată prin reducerea uneia dintre grupele carbonil ale anhidridei trimelitice, care se poate realiza prin hidrogenare, sau conform DE2630927, prin reducere electrochimică. Această metodă are dezavantajul că rezultă 5carboxiftalidă conținând ca produs secundar izomerul 6, care poate ajunge până la o proporție de 10%. O impuritate care este prezentă într-un astfel de procent nu poate fi acceptată, dacă 5-carboxiftalida trebuie folosită ca intermediar pentru prepararea de medicamente și în acest caz trebuie îndepărtată sau redusă drastic la o valoare care să nu fie mai mare de 0,1%. îndepărtarea izomerului 6 se realizează prin mai multe cristalizări, care scad considerabil randamentul în produs final.

De asemenea, se cunoaște că 5-carboxiftalida poate fi preparată conform unei alte metode descrise în US 3607884, care cuprinde reacționarea acidului tereftalic cu formaldehidă în trioxid de sulf (SO₃) lichid. Această sinteză trebuie să fie efectuată cu foarte multă prudență, și ca urmare, nu este adecvată pentru realizarea la scară industrială, din cauza problemelor legate de utilizarea trioxidului de sulf lichid. în special, conform acestei metode, este necesar să se utilizeze volume mici de SO₃ și să se încerce menținerea unei fluidități suficiente a amestecului de reacție. Cu toate acestea, masa de reacție rămâne în orice caz groasă, și ca urmare implică o manipulare dificilă pentru recuperarea produsului final.

în plus, se cunoaște (J.R. Blanc și alții, J. Org. Chem., 1961,26,4731-4733) că acidul izoftalic reacționează cu formaldehida în oleum, pentru a da 3,3',5,5'-tetracarbometoxidifenilmetan. Conform acestui document, prin încălzirea la 119°C a unui amestec de 0,2 moli de acid izoftalic și 0,1 moli de paraformaldehidă 95% în 100 ml de oleum conținând 20% de SO₃, se obține 3,3',5,5'-tetracarbometoxidifenilmetan cu randament de 14%.

Este recomandabil să se realizeze un procedeu care să permită sinteza 5-carboxiftalidei cu randament și puritate ridicate și ușor de controlat la scară industrială.

în final, se cunoaște (L.R.S. Fomey și alții, J. Org. Chem., 1971, 36, 689-693) că un amestec de acid tereftalic, formaldehidă și oleum, conținând SO₃, atunci când este încălzit la 150°C, timp de 2 h, într-un tub etanș, poate da conversii bune ale acidului tereftalic la 5carboxiftalîdă, cea mai bună conversie fiind realizată la o concentrație de 60% în greutate a SO₃. Oricum, conform acestei metode, 5-carboxiftalida nu este izolată și gradul de conversie este calculat după esterificare cu metanol și determinarea prin gaz cromatografie a esterului metilic a 5-carboxiftalidei obținut astfel.

RO 121737 Β1 astfel de exotermă. în caz contrar, temperatura este adusă la 13O...145°C și după 2...5 h de încălzire la această temperatură, este format compusul III, care se deshidratatează concomitent, pentru a da 5-carboxiftalida. Cantitatea utilizată preferabil de acid sulfuric fumans conținând 25...30% în greutate SO₃ este 2...8 l/kg de acid tereftalic, în mod avantajos

2...6 l/kg, de preferință 3...6 l/kg, și mai ales 3 l/kg.

Avantajul procedeului din prezenta invenție în comparație cu metodele cunoscute este aceela de a da selectiv izomerul 5 al carboxiftalidei. Din amestecul de reacție, care poate conține puțin SO₃ rezidual, se izolează 5-carboxiftalida conform metodelor cunoscute per se.

Astfel, de exemplu, când reacția este terminată, amestecul poate fi turnat în gheață, controlând în orice caz exotermicitatea acestei operații, și aciditatea puternică a mediului poate fi neutralizată cu o bază, de preferință hidroxid de sodiu, carbonat sau bicarbonat.

La sfârșitul reacției, amestecul în acid sulfuric poate fi, de asemenea, mai întâi diluat cu acid acetic glacial și apoi tratat cu apâ. într-un astfel de caz, în mod avantajos, amestecul este diluat cu acid acetic glacial într-o proproție de 200 ml pe 100 g de acid tereftalic, prin lăsarea temperaturii să crească la 2O...25'C la sfârșitul adiției. Apoi, se adaugă apa și, cu răcire externă, temperatura poate crește la 45°C. în final, amestecul este neutralizat cu o bază, așa cum este precizat mai sus.

în etapele de izolare, în timpul adiției bazei, poate fi adecvat să se atingă un pH-8, când 5-carboxiftalida este prezentă în soluție ca o sare, în mod avantajos ca o sare a unui metal alcalin, de preferință de sodiu, și să se separe prin filtrare produsele insolubile în timp ce sarea de 5-carboxiftalidă rămâne dizolvată în mediu. într-o astfel de filtrare este adecvată utilizarea unui auxiliar de filtrare neutru, de exemplu Celite® sau Dicalite®. Acidul 5-carboxiftalidic liber poate fi recuperat ușor cu randamente bune din soluția conținând sărurile sale, cu un acid, de exemplu acid clorhidric, și izolat în formă suficient de pură, pentru utilizarea sa ca intermediar pentru prepararea de medicamente. Practic, 5-carboxiftalida precipită la pH acid, la o valoare de aproximativ 3, de preferință în domeniul de 1,8...3,0 și este izolată prin simpla filtrare. în etapele de izolare prin intermediul sării, de preferință cu un metal alcalin, este adecvat să se mențină pH-ul la o valoare care să nu fie mai mare de 8, pentru a se evita formarea de produse secundare. în plus, în timpul tratării cu un agent alcalin, este adecvat să se controleze schimbările de pH atunci când se atinge o valoare de aproximativ 5, deoarece în jurul acestei valori este posibil ca mici adăugări de bază să implice variații considerabile de pH.

în mod alternativ, la sfârșitul reacției, amestecul poate fi tratat prin picurare de apă în acesta, astfel încât această apă distruge inițial orice posibil SO₃ rezidual și diluează progresiv acidul sulfuric, făcând astfel ca izolarea 5-carboxiftalidei să fie mai ușoară. Adiția apei, care produce o exotermă, se face de preferință la o temperatură de O...5’C. Oricum, controlul temperaturii se poate limita la perioada inițială de adiția a 10...15% din apă (față de acidul sulfuric fumans utilizat); după aceea nu sunt necesare precauții speciale, deoarece temperatura amestecului rămâne la aproximativ 20...25'C și ca urmare poate fi ușor controlată. 5-Carboxiftalida poate fi izolată prin simpla filtrare, prin spălare cu apă, dacă este necesar prin triturarea produsului obținut în apă.

Următoarele exemple ilustrează invenția fără ca, oricum, să o limiteze.

Exemplul 1. La 800 ml de acid sulfuric fumans conținând aproximativ 27% de SO₃, se adaugă, sub agitare, 260 g (1,56 m) de acid tereftalic în timp de 15 min și fără a se depăși temperatura de 25°C. La suspensia densă obținută astfel, se adaugă sub agitare, 120 g (1,33 m) de 1,3,5-trioxan fără a se depăși temperatura de 35°C, apoi agitarea este continuată timp de 20.. .30 min, fără răcire, când temperatura amestecului crește la 45...50°C. Amestecul

RO 121737 Β1

Condiții de reacție ca acestea, oricum, nu sunt adecvate pentru realizare la scară 1 industrială, deoarece sunt necesare reactoare de presiune și condiții de aciditate ridicată.

S-a descoperit acum, în mod surprinzător, că prin adița de acid tereftalic la acid sulfu- 3 ric fumans (oleum) conținând cel puțin 20% SO₃, prin adăugarea ulterioară de formaldehidă la amestec și prin încălzire, se obține 5-carboxiftalidă cu randamente bune și cu grad ridicat 5 de puritate în condiții ușor controlabile, în reactoare deschise, și oricum nu sub presiune și fără nici un risc în manipularea amestecurilor de reacție. Astfel, prezenta invenție redă, 7 conform unei metode cu execuție simplă, un procedeu pentru prepararea 5-carboxiftalidei cu formula A, care cuprinde adăugarea de acid tereftalic cu formula I: 9

COOH ₁₁ όΐ I') 13

COOH la acid sulfuric fumans conținând cel puțin 20% în greutate SO₃, urmată de adăugarea de formaldehidă la acesta, încălzirea amestecului la 12O...16O°C și izolarea 5-carboxiftalidei obținute.

Conform unui aspect preferat al procedeului din prezenta invenție, formaldehidă este utilizată într-una din formele sale solide, uzual în forma precursorului său 1,3,5-trioxan cu formula II:

(II) în rapoarte aproximativ echimoleculare față de acidul tereftalic inițial, de preferință corespunzând la 2,5...3,2 moli de formaldehidă/mol de acid tereftalic.

Acidul sulfuric fumans, care reprezintă mediul de reacție, este și agentul de deshidratare, care permite transformarea directă, in situ, a acidului 2-hidroximetiltereftalic cu formula III, obținut astfel:

(III) în 5-carboxiftalidă cu formula A. 41 în practică, se adaugă acid tereftalic la acid sulfuric fumans, conținând în mod uzual cel puțin 20% în greutate, în mod avantajos 22...33%. și de preferință 25...30% în greutate 43

SO₃, apoi amestecul astfel obținut este tratat cu 1,3,5-trioxan ia o temperatură de 3O...35°C și după aceea încălzit la o temperatură de 12O...145°C, de preferință la 13O...135°C. în 45 general, este suficient să se încălzească la 120°C, astfel încât temperatura amestecului de reacție crește prin exotermă spontană, până la 130...135°C. De preferință, după ce s-au atins 47 120°C, este adecvat să se aștepte aproximativ 15 min, pentru a verifica dacă s-a produs o

RO 121737 Β1 este încălzit la 120’C, și se observă că, deja de la 90°C, masa devine clară, iar la 120°C se 1 observă o ușoară exotermă, care aduce temperatura la 135...140’C. Amestecul este menținut 6 h, sub agitare la această temperatură, apoi este răcit la 20°C și turnat în 3000 g de 3 gheață mărunțită, fără a se depăși temperatura de 25”C. La amestecul obținut astfel, se adaugă o soluție de 15% w/w de hidroxid de sodiu la un pH=6 (sunt necesari aproximativ 5

6500.. .7000 ml din aceasta), prin menținerea temperaturii la 35...40°C prin răcire cu apă, apoi se adaugă la aceasta o soluție de hidroxid de sodiu 5% gr/gr, la o temperatură de 7

35.. .40°C, până la pH = 8 (sunt necesari aproximativ 300 ml). Solidul este îndepărtat prin filtrare pe Dicalite® într-o pâlnie buchner și spălat cu apă. La soluția filtrată obținută astfel, 9 se adaugă acid clorhidric 35% până la pH = 1 (necesitând aproximativ 1600...1800 ml de

HCI 35%) și suspensia obținută astfel este încălzită la 35°C. Solidul este filtrat, spălat de trei 11 ori cu 500 ml de apă deionizată la 40°C și suspendată în 1000 ml de apă deionizată. Suspensia este încălzită sub agitare la 5O...55°C și menținută 1 h în aceste condiții, apoi este 13 filtrată fierbinte. Solidul este spălat cu apă deionizată, uscat în vid la 50°C până la greutate constantă. Astfel, se obțin 180 g de 5-carboxiftalidă de culoare brun deschis cu o puritate 15 (HPLC) >95%.

Exemplul 2. La 800 ml de acid sulfuric fumans, conținând aproximativ 27% de SO₃, 17 se adaugă sub agitare 260 g (1,56 m) de acid tereftalic, în timp de 15 min, fără a se depăși temperatura de 25°C. Menținând agitarea se adaugă în porțiuni, la suspensia densă obținută 19 astfel, 60 g (0,665 m) de 1,3,5-trioxan, apoi temperatura crește la aproximativ 25°C. Amestecul este răcit la 1O...15°C în 30 min, apoi se adaugă la acesta, încă 60 g (0,665 m) 21 de 1,3,5-trioxan. Amestecul este încălzit și se observă că la 90°C masa devine clară. Temperatura este adusă la 120°C și amestecul este menținut 10...15 min în aceste condiții, 23 apoi temperatura poate crește la 135... 140°C. Dacă nu se observă exotermă, amestecul este totuși încălzit la 13O...135°C și menținut în aceste condiții timp de 4 h. Amestecul răcit este 25 turnat, în circa 1 h și fără a se depăși temperatura de 25...35°C în 3000 g de gheață mărunțită. La amestecul obținut astfel, se adaugă 8000...8500 ml dintr-o soluție de hidroxid de 27 sodiu 15% gr/gr la un pH = 5...6, lăsând temperatura să crească la 35...40°C și menținând-o la aceste valori prin răcire cu apă. Apoi, la amestec se adaugă, la temperatura 35.,.40°C, 300 29 ml dintr-o soluție de hidroxid de sodiu 5% w/w la un pH = 8. Solidul este îndepărtat prin filtrare pe un pat de Dicalite® într-un buchner și este spălat cu apă. La soluția obținută astfel, 31 se adaugă 2000 ml de acid clorhidric 35% la un pH = 1 și suspensia astfel obținută este încălzită la 35°C. Solidul este filtrat, spălat de trei ori cu 500 ml de apă deionizată la 40”C. 33

Produsul ud este tratat cu 4000 ml de apă deionizată caldă (aproximativ 45°C) și suspensia este încălzită sub agitare la 45’C, timp 30 de min. Fără răcire, produsul este filtrat, spălat cu 35 apă deionizată și uscat în vid la 50'C până la greutate constantă. Astfel, se obțin 215...225 g de 5-carboxiftalidă de culoare brun deschis, cu o puritate (HPLC) >95%. 37

Exemplul 3. La 153 ml de acid sulfuric fumans, conținând aproximativ 27% de SO₃, se adaugă 50 g (0,3 m) de acid tereftalic, sub agitare, la temperatura camerei, apoi se 39 adaugă în acesta în două porțiuni 23 g (0,25 m) de 1,3,5-trioxan, răcind la temperatura de

15.. .18’C după fiecare adiție. La sfârșitul adiției, amestecul este lăsat 30 min sub agitare la 41 temperatura camerei, apoi este încălzit la 135...145’C și lăsat sub agitare timp de 2...2,5 h la această temperatură până la sfârșitul reacției. Amestecul de reacție este răcit la o tempe- 43 ratură mai joasă de 3°C, apoi se adaugă 100 ml de acid acetic glacial, menținând temperatura la aproximativ 25°C. La sfârșitul adiției, amestecul este lăsat să stea 60 min sub 45 agitare la 2O...25’C și este filtrat. Produsul ud este suspendat în 1900 ml de apă. Suspensia este încălzită până la 25...30’C sub agitare, pH-ul acesteia este ajustat la aproximativ 8, prin 47 adăugarea treptată a 175 g de bicarbonat de sodiu. Solidul este separat prin filtrare pe

RO 121737 Β1

Celite® prin spălare cu apă caldă (4O...45°C). pH-ul lichidelor mumă este adus la 1,5 prin adăugarea de aproximativ 125 ml de acid clorhidric 37% și precipitatul obținut este filtrat la

20.. .25“C, spălat cu apă până când filtratul atinge un pH neutru. Astfel, se obțin 32 g de 5carboxiftalidă cu un titru (HPLC) >93%.

Exemplul 4. La 892 g de acid sulfuric fumans, conținând 25...27% de SO₃, se adaugă 100 g (0,6 m) de acid tereftalic la 2O...23’C, sub agitare, apoi se adaugă 46 g (0,5 m) de 1,3,5-trioxan, în porțiuni la aproximativ 15°C. La sfârșitul adiției, amestecul este încălzit 2 h la 13O...133°C, când se obține o soluție limpede, închisă la culoare. Când reacția este terminată, așa cum este arătat prin control prin HPLC, amestecul este răcit la 2O...22°C și, la acesta, se adaugă lent 210 g de acid acetic glacial, fără a se depăși temperatura de

23.. .25°C. Masa este răcită la -5...0°C și la aceasta se adaugă 1800 ml de apă rece deionizată. în timpul acestei operații, temperatura crește la 43...45”C. La sfârșitul adiției, amestecul este menținut 1 h sub agitare la 23...25”C, apoi este filtrat, solidul este spălat abundent cu apă deionizată și suspendat, încă ud, în 1200 ml de apă deionizată la temperatura camerei. La suspensia obținută astfel, se adaugă aproximativ 1550 g dintr-o soluție de NaHCO₃ 7% la un pH constant de 7,6...7,8. Amestecul este filtrat pe Celite®, spălând cu apă deionizată. Prin adiția lentă, la 22...25°C, a aproximativ 120 ml de acid clorhidric 35%, pH-ul filtratului este adus la aproximativ 1. Suspensia este meținută 1 h sub agitare la

22.. .25°C, apoi este filtrată și spălată abundent cu apă deionizată. Produsul este uscat în vid la aproximativ 50°C, pentru a da 81 g de 5-carboxiftalidă cu un titru (HPLC) >94% și puritate (HPLC) >95%.

Exemplul 5. La 153 ml de acid sulfuric fumans, conținând 25% de SO₃, se adaugă, în porțiuni mici, 50 g (0,3 m) de acid tereftalic, la 2O...22°C, apoi la amestecul astfel obținut se adaugă în porțiuni 23 g (0,25 m) de 1,3,5-trioxan. Amestecul este menținut aproximativ 30 min sub agitare, fără răcire, apoi temperatura este adusă la 135...140°C și încălzirea este continuată timp de 2...2,5 h, când reacția este terminată, așa cum este arătat prin control HPLC. Amestecul de reacție este răcit la O.. .2°C și la acesta se adaugă 1000 ml de apă rece, fără a se depăși 2O...23°C, reținând faptul că, în timpul adăugării primilor 15...20 ml de apă, se produce o exotermă, iar după aceea temperatura poate fi controlată ușor. Amestecul este menținut sub agitare la 2O...25°C, produsul astfel obținut este filtrat, triturat încă umed în 300 ml de apă și repetat până când culoarea roșiatică a lichidului mumă dispare. După cea de-a treia triturare, pH-ul lichidului mumă se stabilizează la valori variind de la 5 la 6. Produsul este uscat în vid la 45...50’C până la greutate constantă, pentru a da 47,5 g de 5-carboxiftalidă cu un titru și puritate (HPLC) >95%.

Exemplul 6. într-un reactor căptușit cu sticlă, de 30001, se încarcă sub vid și cu aspirație bună, 550 kg de oleum conținând 25% de SO₃, apoi se adaugă consecutiv la acesta, sub agitare, 56 kg de acid tereftalic la 2O...23“C și 26 kg de 1,3,5-trioxan la 15...20°C. Reactorul este încălzit la 13O...133’C, timp de 4 h, apoi amestecul este răcit la 2O...23°C și se adaugă în porțiuni 118 kg de acid acetic glacial, la o temperatură care nu depășește 25°C. La sfârșitul acestei operații, se adaugă în porțiuni, 1000 kg de apă, pe când temperatura este menținută până la 43...45°C prin circulație de apă în manta. Amestecul este agitat timp de aproximativ 1 h la 2O...23°C, apoi produsul este centrifugat, stors și spălat cu apă din abundență, pentru a îndepărta cantitatea mare de acid sulfuric din lichidul mumă și pentru a obține 100...105 kg de 5-carboxiftalidă ca produs brut, ud, bine stors. într-un reactor de 30001 din oțel inox, se suspendă produsul astfel obținut în 680 kg de apă deionizată, și apoi la această suspensie se adaugă lent o soluție din 60 kg de bicarbonat de sodiu în 540 kg de apă deionizată, la un pH de 7,0...7,2. La soluția astfel obținută, ușoropalescentă, se adaugă 10 kg de Celite®, solidul este separat prin filtrare și soluția la o temperatură de 22...25°C este adusă la pH=3 cu acid clorhidric 32%, apoi agitată la 2O...22°C și centrifugată. Produsul este bine stors, spălat abundent cu apă deionizată și uscat sub vid, pentru a da 41 ...43,7 kg de 5-carboxiftalidă.

Claims (17)

1. Revendicări

   1. Procedeu de preparare a 5-carboxiftalidei cu formula A:

   o într-un reactor deschis și oricum nu sub presiune, care cuprinde adăugarea de formaldehidă și acid tereftalic cu formula I:

   COOH

   COOH la acid sulfuric fumans conținând cel puțin 20% în greutate de SO₃, încălzirea amestecului la 12O...145°C și izolarea 5-carboxiftalidei obținute astfel.
2. 2. Procedeu conform revendicării 1, în care formaldehida este utilizată în forma precursorului său 1,3,5-trioxan cu formula II:

   O ^m
3. 3. Procedeu conform revendicării 1, în care formaldehida este folosită în forma precursorului său paraformaldehidă.
4. 4. Procedeu conform revendicării 2, în care 1,3,5-trioxanul cu formula II este folosit într-o proporție corespunzând la 2,5...3,2 moli de formaldehidă/mol de acid tereftalic inițial.
5. 5. Procedeu conform revendicării 4, în care 1,3,5-trioxanul menționat este adăugat la o temperatură de 3O...35°C.
6. 6. Procedeu conform revendicării 1, în care acidul sulfuric fumans conține 22...33% în greutate SO₃.
7. 7. Procedeu conform revendicării 6, în care acidul sulfuric fumans conține 25...30% în greutate SO₃.
8. 8. Procedeu conform revendicării 6, în care acidul sulfuric fumans este utilizat într-o cantitate de 3...6 l/kg de acid tereftalic.
9. 9. Procedeu conform revendicării 6, în care acidul sulfuric fumans este utilizat într-o cantitate de aproximativ 3 l/kg de acid tereftalic.
10. 10. Procedeu conform revendicării 1, în care 5-carboxiftalida este izolată prin neutralizarea amestecului de reacție cu o bază.
11. 11. Procedeu conform revendicării 1, în care 5-carboxiftalida este izolată prin diluarea amestecului de reacție cu acid acetic glacial, apoi adăugarea de apă și neutralizarea cu o bază.
12. 12. Procedeu conform revendicării 10 sau 11, în care baza menționată este o bază de metal alcalin.

    RO 121737 Β1

    1
13. 13. Procedeu conform revendicării 12, în care baza de metal alcalin menționată este hidroxid, carbonat sau bicarbonat de sodiu.

    3
14. 14. Procedeu conform revendicării 1, în care, la sfârșitul reacției, 5-carboxiftalida este izolată prin formarea unei soluții conținând o sare a acesteia, care este neutralizată cu un

    5 acid.
15. 15. Procedeu conform revendicării 14, în care sarea menționată este sarea de sodiu. 7
16. 16. Procedeu conform revendicării 14, în care sarea este formată prin adăugare de bază la un pH de 8.

    9 17. Procedeu conform revendicării 14, în care acidul menționat este acid clorhidric.

    18. Procedeu conform revendicării 1, în care 5-carboxiftalida este izolată prin tratarea 11 amestecului de reacție cu apă.

    19. Procedeu conform revendicării 18, în care adăugarea apei se face la O...5°C și 13 exoterma este controlată prin menținerea temperaturii la 2O...25°C.

    20. Procedeu conform revendicării 1, în care amestecul este încălzit la 130...135°C.

    15 21. Procedeu conform revendicării 1, în care formaldehida este adăugată la acidul sulfuric fumans după adăugarea acidului tereftalic.
17. 17 22. Procedeu pentru sinteza de citalopram, în care este conținut un procedeu pentru sinteza 5-carboxiftalidei conform revendicării 1.