CN111825612B - 一种2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法 - Google Patents
一种2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,3‑喹喔啉二甲醇‑1,4‑二氧化物的制备方法，属于医药中间体合成领域。以1,2‑苯二胺为原料与2,3‑丁二酮缩合环化得到2,3‑二甲基喹喔啉，接着在催化剂的作用下与双氧水氧化得到2,3‑二甲基喹喔啉‑1,4‑二氧化物；随后与酸酐进行重排、水解得到2,3‑喹喔啉二甲醇；最后在催化剂的作用下与双氧水氧化得到2,3‑喹喔啉二甲醇‑1,4‑二氧化物。采用本发明工艺路线，起始原料易得，成本低廉，总收率高达64％，方便了工业化的操作。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，特别涉及多种抗菌药物及抗菌剂中间体2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法的合成。
技术背景￥- 技术
2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物，CAS：17311-31-8，其结构为：
喹喔啉类氮氧化物是一类研究较早的合成抗菌药物，具有非常良好的生物活性，广泛应用于兽药、医药及农药，此类化合物的主要特点是低毒副作用和较明显的抑菌活性。而2,3-二取代基喹喔啉-1,4-二氧化物具有喹喔啉母环，是抗菌效果的必须结构，也是重要的医药及农药中间体。得益于其抗菌效果应用的广泛，副作用小，其需求量日益增长。
文献[Heterocycles,1992,vol.33,#2,p.541-544]报道了苯并呋咱-1-氧化物与丁酮经Beirut反应、溴化、取代和水解得到产品，但其原料成本很高及Beirut反应收率较低，路线如下：
上述合成方法中，原料价格贵且收率较低。因此，采用易得的起始原料，对合成工艺进行优化，寻找到合适的放大工艺，提高产品的市场竞争力是非常必要的。
发明内容
本发明针对上述问题，开发了一种2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物新合成路线。以邻苯二胺为原料与2,3-丁二酮缩合环化得到2,3-二甲基喹喔啉；随后在催化剂的作用下与双氧水氧化得到2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物；接着与酸酐进行重排、水解得到2,3-喹喔啉二甲醇；最后在催化剂的作用下与双氧水氧化得到2,3-喹喔啉二甲醇-1,4- 二氧化物。
本发明所述一种2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：以邻苯二胺为原料，与2,3-丁酮脱水环化得到得到2,3- 二甲基喹喔啉；随后在催化剂的作用下与双氧水氧化得到2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物；接着与酸酐进行重排、水解得到2,3-喹喔啉二甲醇；最后在催化剂的作用下与双氧水氧化得到2,3-喹喔啉二甲醇 -1,4-二氧化物。采用反应方程式表示如下：
本发明所述合成方法，从2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物依次经过脱水环化、氧化、重排/水解，氧化四步完成，具体反应步骤为：
第一步：脱水环化，将邻苯二胺和路易斯酸溶于有机溶剂中，升温滴加2,3-丁二酮，再通过微真空下回流分水，得到2,3-二甲基喹喔啉。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，路易斯酸为无水三氯化铁或三(五氟苯基)硼，有机溶液采用氯苯或甲苯。反应温度为 65-70℃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，邻苯二胺、2,3-丁酮与路易斯酸的摩尔比为1：1.15-1.20：0.025-0.4。
第二步：氧化反应，将2,3-二甲基喹喔啉和催化剂溶于有机溶剂中，加热至35-40℃下滴加双氧水，经饱和亚硫酸钠水溶液淬灭后，得到2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，双氧水浓度选自28- 32％，溶剂采用二氯甲烷或叔丁醇，催化剂选自为苯酐、钨酸或三氟乙酸。反应温度为35-40℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，2,3-二甲基喹喔啉、双氧水、催化试剂摩尔比为1：5.5-6.0：0.5-3.6，反应24-36小时，淬灭用饱和亚硫酸钠水溶液。
第三步：重排/水解反应，将酸酐升温至55-60℃，分批加入2,3- 二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物，并在55-65℃反应7-9小时，分别采用边蒸除酸边滴加酸酐，或直接蒸除酸酐和酸，重新投入新的酸酐，再通过在四氢呋喃中加入无机碱水解得到2,3-喹喔啉二甲醇。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，酸酐选自三氟化乙酸酐或醋酸酐。无机碱选自氢氧化钠或一水和氢氧化锂。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，2,3-二甲基喹喔啉-1,4- 二氧化物、酸酐比为1：6.0-8.0；水解温度在10-15℃。
第四步：氧化反应，将2,3-喹喔啉二甲醇和催化剂溶于有机溶剂中，加热至35-40℃下滴加双氧水，经饱和亚硫酸钠水溶液淬灭后，得到2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物。
进一步地，在上述技术方案中，第四步中，双氧水浓度选自 28-32％，溶剂采用二氯甲烷，催化试剂选自为苯酐或三氟乙酸。反应温度为35-40℃。
进一步地，在上述技术方案中，第四步中，2,3-喹喔啉二甲醇、双氧水、催化试剂摩尔比为1：5.5-6.0：0.5-3.6，反应24-36小时，淬灭用饱和亚硫酸钠水溶液。
发明有益效果：
采用本发明工艺路线，原料低廉易得，反应操作简单，四步操作连续，在最后一步进行重结晶纯化，总收率在62-64％，最终产品纯度在99.0％以上。路线中起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游抗菌剂的大规模应用提供基础。
具体实施方式
实施例1
第一步：2,3-二甲基喹喔啉的合成
向1L反应瓶内投入邻苯二胺108.2g(1mol,1eq)、无水三氯化铁64.9g(0.4mol,0.4eq)和甲苯600mL，控制温度40-45℃，滴加2,3- 丁二酮103.3g(1.2mol,1.2eq)，滴加完毕后，升温至65-75℃反应2小时，再微真空(45毫米水柱)下进行减压回流分水6-7小时，中控检测原料剩余≤1.0％，降温至室温，硅藻土过滤掉不溶物，滤液减压浓缩，升温至45-50℃，滴加正庚烷600mL，滴加完毕后缓慢降温至 15-20℃，过滤，烘干得到2,3-二甲基喹喔啉146.7g，HPLC纯度98.6％，收率92.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.91(m,2H),7.59(m,2H),2.66 (s,6H),6.43(s,1H),3.98(m,2H).GCeMS m/z 158。
向1L反应瓶内投入邻苯二胺108.2g(1mol,1eq)、三(五氟苯基) 硼烷12.8g(0.025mol,0.025eq)和甲苯600mL，控制温度40-45℃，滴加2,3-丁二酮103.3g(1.2mol,1.2eq)，滴加完毕后，升温至65-75℃反应2小时，再微真空(45毫米水柱)下进行减压回流分水6-7小时，中控检测原料剩余≤1.0％，减压浓缩，滴加正庚烷600mL，滴加完毕后缓慢降温至15-20℃，过滤，烘干得到2,3-二甲基喹喔啉147.3g， HPLC纯度98.9％，收率93.1％。
实施例2
第二步：2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物的合成。
向2L反应瓶内加入2,3-二甲基喹喔啉126.6g(0.8mol,1eq)和二氯甲烷900mL，20-25℃搅拌溶清后，加入钨酸99.5g(0.4mol,0.5eq)，搅拌至溶清后加热至35-40℃，缓慢滴加32％双氧水467.5g(4.4mol, 5.5eq)，此时有大量固体析出，滴加结束后35-40℃反应24小时，中控取样单氧化物≤2.0％，降温至5-10℃，加入饱和亚硫酸钠水溶液进行淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷300mL萃取，有机相合并，加入碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，分层，有机相浓缩，加入正庚烷 800g替换一次，再加入正庚烷800g，20-25℃搅拌1小时，过滤，得到2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物143.2g，HPLC纯度97.7％。收率 94.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.61(m,2H),8.23(m,2H),2.91 (s,6H).
向2L反应瓶内加入2,3-二甲基喹喔啉126.6g(0.8mol,1eq)和二氯甲烷900mL，20-25℃搅拌溶清后，加入苯酐355.5g(2.4mol,3eq)，搅拌至溶清后加热至35-40℃，缓慢滴加32％双氧水467.5g(4.4mol, 5.5eq)，此时有大量固体析出，滴加结束后35-40℃反应24小时，中控取样单氧化物≤2.0％，降温至5-10℃，加入饱和亚硫酸钠水溶液进行淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷300mL萃取，有机相合并，加入碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，分层，有机相浓缩，加入正庚烷 800g替换一次，再加入正庚烷800g，20-25℃搅拌1小时，过滤，得到2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物142.7g，HPLC纯度98.3％，收率 93.8％。
向2L反应瓶内加入2,3-二甲基喹喔啉126.6g(0.8mol,1eq)和二氯甲烷900mL，20-25℃搅拌溶清后，加入三氟乙酸酐537.7g(2.56mol,3.2 eq)，搅拌至溶清后加热至35-40℃，缓慢滴加32％双氧水467.5g (4.4mol,5.5eq)，此时有大量固体析出，滴加结束后35-40℃反应24 小时，中控取样单氧化物≤2.0％，降温至5-10℃，加入饱和亚硫酸钠水溶液进行淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷300mL萃取，有机相合并，加入碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，分层，有机相浓缩，加入正庚烷800g替换一次，再加入正庚烷800g，20-25℃搅拌1小时，过滤，得到2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物140.1g，HPLC检测化学纯度98.7％，收率92.1％。
实施例3
第三步：2,3-喹喔啉二甲醇的合成。
向1L反应瓶内加入三氟乙酸酐570mL，升温至55-65℃下，分批加入2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物95.1g(0.5mol,1eq)，加入完毕后55-65℃反应10-12小时，中控检测原料剩余＜0.5％，减压浓缩蒸除三氟乙酸和三氟乙酸酐，待浓缩至不流液后，加入0℃冰水800g，加入二氯甲烷600mL*2萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水洗，有机相浓缩至不流液，得到油状物97.0g，未纯化。取样检测核磁内标92％，收率93.8％，化学纯度94.3％。将油状物97.0g投入 500mL反应釜内，加入120mL四氢呋喃，10-15℃下滴加4％NaOH 水溶液，滴加1-2小时，升温20-25℃反应4-5小时，中控取样原料＜0.2％，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤一次，柠檬酸水溶液洗涤一次，有机相浓缩至不流液，加入正庚烷500mL，有大量固体析出，过滤，烘干得到2,3-喹喔啉二甲醇 80.3g，收率84.4％，化学纯度96.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.80 (m,2H),7.67(m,2H),4.79(m,4H),3.65(s,2H).
向1L反应瓶内加入醋酸酐570mL，升温至55-65℃下，分批加入2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物95.1g(0.5mol,1eq)，加入完毕后 55-65℃反应4-5小时，减压浓缩蒸除乙酸和醋酸酐至剩余3体积，再加入300mL醋酸酐，55-65℃反应4-5小时，中控原料＜0.5％，减压浓缩至不流液，加入0℃冰水800g，加入二氯甲烷600mL*2萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水洗，有机相浓缩至不流液，得到2,3-喹喔啉二甲醇油状物97.6g，未纯化。核磁内标检测含量 92.6％，化学纯度93.9％。将油状物97.6g投入500mL反应釜内，加入120mL四氢呋喃，10-15℃下滴加4％NaOH水溶液，滴加1-2小时，升温20-25℃反应4-5小时，中控取样原料＜0.2％，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤一次，柠檬酸水溶液洗涤一次，有机相浓缩至不流液，加入正庚烷500mL，有大量固体析出，过滤，烘干得到2,3-喹喔啉二甲醇81.5g，收率85.7％，化学纯度96.3％。
实例4
第四步：2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的合成。
向1L反应瓶内加入2,3-喹喔啉二甲醇76.1g(0.4mol,1eq)和二氯甲烷500mL，20-25℃搅拌溶清后，加入苯酐177.8g(1.2mol,3eq)，搅拌至溶清后加热至35-40℃，缓慢滴加32％双氧水233.8g(2.2mol, 5.5eq)，此时有大量固体析出，滴加结束后35-40℃反应24小时，中控取样单氧化物≤1.0％，降温至5-10℃，加入饱和亚硫酸钠水溶液进行淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷300mL萃取，有机相合并，加入碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，分层，有机相浓缩，加入正庚烷 400g，20-25℃搅拌1小时，过滤，得到2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物82.6g，HPLC检测化学纯度99.4％。收率92.9％。
向1L反应瓶内加入2,3-喹喔啉二甲醇76.1g(0.4mol,1eq)和二氯甲烷500mL，20-25℃搅拌溶清后，加入加入三氟乙酸酐268.9g(1.28mol, 3.2eq)，，搅拌至溶清后加热至35-40℃，缓慢滴加32％双氧水233.8g (2.2mol,5.5eq)，此时有大量固体析出，滴加结束后35-40℃反应24 小时，中控取样单氧化物≤1.0％，降温至5-10℃，加入饱和亚硫酸钠水溶液进行淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷150mL萃取，有机相合并，加入碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，分层，有机相浓缩，加入正庚烷400g，20-25℃搅拌1小时，过滤，得到2,3-二甲基喹喔啉 -1,4-二氧化物82.9g，HPLC纯度99.1％，收率93.3％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (5)
1.一种2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以邻苯二胺为原料与2,3-丁二酮在路易斯酸作用下缩合环化得到2,3-二甲基喹喔啉；随后在催化剂的作用下与双氧水氧化得到2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物；接着与酸酐进行重排、水解得到2,3-喹喔啉二甲醇；最后在催化剂的作用下与双氧水氧化，得到2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物；其中：第一步中，路易斯酸为无水三氯化铁或三(五氟苯基)硼，溶剂采用甲苯或氯苯；反应条件为微真空回流分水，温度为65-70℃；第二步中，双氧水浓度选自28-32％，溶剂采用二氯甲烷或叔丁醇，催化剂选自为苯酐、钨酸或三氟乙酸，反应温度为35-40℃；第三步中，酸酐选自三氟乙酸酐；与酸酐进行重排反应过程中，采用过量的酸酐或随着反应进行时边蒸除副产物的酸边加酸酐，水解所用的无机碱选自氢氧化钠或氢氧化锂，水解所用溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；重排反应温度为55-65℃；第四步中，双氧水浓度选自28-32％，溶剂采用二氯甲烷，催化剂选自为苯酐或三氟乙酸；反应温度为35-40℃。
2.根据权利要求1所述2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法，其特征在于：第一步中，邻苯二胺、2,3-丁酮与路易斯酸的摩尔比为1：1.15-1.20：0.025-0.4。
3.根据权利要求1所述2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法，其特征在于：第二步中，2,3-二甲基喹喔啉、双氧水、催化剂摩尔比为1：5.5-6.0：0.5-3.6，反应时间为24-36小时。
4.根据权利要求1所述2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法，其特征在于：第三步中，2,3-二甲基喹喔啉-1,4-二氧化物与酸酐摩尔比为1：6.0-8.0；水解温度在10-15℃。
5.根据权利要求1所述2,3-喹喔啉二甲醇-1,4-二氧化物的制备方法，其特征在于：第四步中，2,3-喹喔啉二甲醇、双氧水与催化剂摩尔比为1：5.5-6.0：3.0-3.6，反应24-36小时，产品在35-40℃真空干燥。
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