CN110818662A - 一种那布卡辛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种那布卡辛的合成方法，属于化合物制备技术领域，包括以下步骤：(1)在有机溶剂和催化剂存在的条件下，化合物1与草酰氯反应生成化合物2；(2)在有机溶剂和碱存在的条件下，化合物2与N,O‑二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物3；(3)化合物3与格氏试剂反应生成那布卡辛。本发明以化合物1为原料，通过先合成韦伯酰胺，然后将韦伯酰胺与格氏试剂反应即可制备得到那布卡辛，路线短，收率高，成本低，操作简单，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种那布卡辛的合成方法。
背景技术
那布卡辛(Napabucasin)，化学名2-乙酰基-4H,9H-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，是由波士顿生物制药技术公司(Boston Biomedical，BBI)开发的国际首创癌细胞干性抑制剂(该药物已被日本住友制药(Dainippon Sumitomo Pharma)以26.3亿美元收购)，能同时抑制多个关键的癌细胞“干细胞性”途径，直接作用与恶性肿瘤干细胞和成熟的癌细胞，属于 STAT3抑制剂，目前该药正在进行治疗结肠癌和直肠癌的临床Ⅲ期研究。
那布卡辛现有的合成方法主要有以下5种：1)以邻苯二甲酸酐为起始原料，与2-呋喃锂偶合后，再经还原后进一步偶合以及乙酰化形成萘并[2,3-b]呋喃环，再经氧化得目标化合物，该合成路线所用试剂昂贵；2)以拉帕醇为起始原料；经臭氧氧化一步得那布卡辛，不足之处在于那布卡辛并非为反应的主产物，该路线主要用于生成其衍生物；3) 以2-羟基-1,4-萘醌为起始原料，与2,3-二甲氧基-1,3-丁二烯经硝酸铈铵氧化加成后，再经 DBU氧化得那布卡辛，该方法试剂昂贵，且硝酸铈铵具有一定的毒性；4)以2-羟基-1,4- 萘醌为起始原料，与3,4-二溴丁酮在DBU的作用下环合，进一步氧化得那布卡辛；5) 1,4-萘醌为起始原料，与Thiele-Winter反应后再经过水解、氧化得到2-羟基-1,4-萘醌，2- 羟基-1,4-萘醌再与3,4-二溴丁酮环合反应后，再经氧化得那布卡辛，整条合成路线总收率仅为18.99％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成路线短，收率高，成本低的那布卡辛的合成方法。
一种那布卡辛的合成方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和催化剂存在的条件下，化合物1与草酰氯反应生成化合物2；
(2)在有机溶剂和碱存在的条件下，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物3；
(3)化合物3与格氏试剂反应生成那布卡辛。
其中，上述的合成方法，步骤(1)中，化合物1与草酰氯的摩尔比为1.80～2.00：1.00；优选的，化合物1与草酰氯的摩尔比为1.80：1.00。
其中，上述的合成方法，步骤(1)满足以下至少一项：
所述有机溶剂为二氯甲烷；
所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；
所述反应的温度为20～35℃。
其中，上述的合成方法，其特征在于，步骤(1)具体为：先将化合物1加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，搅拌降温至-5～0℃，然后滴加草酰氯，滴加完毕后加入催化剂，于室温下反应后即得化合物2。
其中，上述的合成方法，步骤(2)中，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1.00：1.05～2.00；优选的，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1.00：1.20。
其中，上述的合成方法，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为有机胺，优选的，所述有机胺为三乙胺。
其中，上述的合成方法，步骤(2)具体为：先将N,O-二甲羟胺盐酸盐加入有机溶剂中，惰性气体保护下降温至0℃以下，加入碱混匀后，再滴加化合物2，于20～35℃下反应，即得化合物3。
其中，上述的合成方法，步骤(3)中，化合物3与格氏试剂的摩尔比为1.00：1.00。
其中，上述的合成方法，步骤(3)满足以下至少一项：
格氏试剂为甲基溴化镁；
格氏试剂在使用前先加入二氯甲烷中配置成浓度为1mol/L溶液。
其中，上述的合成方法，步骤(3)具体为：先将化合物3加入四氢呋喃中，惰性气体保护下降温至-20±3℃，然后加入格氏试剂的二氯甲烷溶液反应1h，然后升温至 20～35℃下反应完全，即得化合物3。
本发明中涉及的名词解释：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
格氏试剂：通式为RMgX，式中R为脂肪烃基或芳香烃基，X为卤素(Cl、Br或I)。通常用卤代烃和金属镁在无水乙醚或四氢呋喃中制取。
惰性气体：是指在化学反应中不与原料或溶剂发生反应的气体，例如氩气、氮气。
本发明的有益效果是：
本发明以化合物1为原料，通过先合成韦伯酰胺，然后将韦伯酰胺与格氏试剂反应即可制备得到那布卡辛，路线短，收率高，成本低，操作简单，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下实施例所使用的原料均可通过市场购买得到。
实施例1
在500mL三口烧瓶中投入10g化合物1，100mL二氯甲烷，氩气保护下，搅拌降温-5～0℃，缓慢滴加2.9g草酰氯到上述二氯甲烷中溶液中，滴加完毕再补加一滴DMF，然后缓慢升温至室温，直至反应液溶清，浓缩得黄色油状物(化合物2，收率100％)备用。
在500mL三口烧瓶中投入N,O-二甲羟胺盐酸盐4.8g，二氯甲烷200mL，氩气保护下降温至0℃以下，加入三乙胺10.5g，搅拌10min后，再缓慢滴加10.7g化合物2，滴加完后，室温继续反应3hrs，TLC检测反应完全，过滤掉黄色固体(所述固体为三乙胺的盐酸盐)，往滤液中加入300mL水，分液，有机相用饱和NaHCO3和NaCl水溶液依次洗涤，浓缩，得10.6g黄色固体(化合物3，收率90％)。
在1000mL三口烧瓶中投入10.5g化合物3，200mL无水四氢呋喃，氩气保护下，降温至-20℃，缓慢滴加37mL 1.0M甲基溴化镁的二氯甲烷溶液，-20℃温度下继续反应1h，然后缓慢升温至室温，继续反应3hrs，TLC检测酰胺反应完全。降温至0℃，滴加饱和的氯化铵水溶液20mL，浓缩，加入100mL乙酸乙酯，分液，乙酸乙酯相用饱和 NaHCO3和NaCl水溶液依次洗涤，Na2SO4固体干燥，浓缩得醇9.1g棕色固体(那布卡辛，收率95％)。
1HNMR：(600MHz,DMSO_d6)8.163-8.135(m,2H),8.040(s,1H),7.933-9.918(m,2H),2.603(s,3H)。
Claims (10)
1.一种那布卡辛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和催化剂存在的条件下，化合物1与草酰氯反应生成化合物2；
(2)在有机溶剂和碱存在的条件下，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物3；
(3)化合物3与格氏试剂反应生成那布卡辛。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物1与草酰氯的摩尔比为1.80～2.00：1.00；优选的，化合物1与草酰氯的摩尔比为1.80：1.00。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)满足以下至少一项：
所述有机溶剂为二氯甲烷；
所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；
所述反应的温度为20～35℃。
4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)具体为：先将化合物1加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，搅拌降温至-5～0℃，然后滴加草酰氯，滴加完毕后加入催化剂，于室温下反应后即得化合物2。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1.00：1.05～2.00；优选的，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1.00：1.20。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为有机胺，优选的，所述有机胺为三乙胺。
7.根据权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)具体为：先将N,O-二甲羟胺盐酸盐加入有机溶剂中，惰性气体保护下降温至0℃以下，加入碱混匀后，再滴加化合物2，于20～35℃下反应，即得化合物3。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物3与格氏试剂的摩尔比为1.00：1.00。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)满足以下至少一项：
格氏试剂为甲基溴化镁；
格氏试剂在使用前先加入二氯甲烷中配置成浓度为1mol/L溶液。
10.根据权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)具体为：先将化合物3加入四氢呋喃中，惰性气体保护下降温至-20±3℃，然后加入格氏试剂的二氯甲烷溶液反应1h，然后升温至20～35℃下反应完全，即得化合物3。
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| CN201911266769.7A CN110818662A (zh) | 2019-12-11 | 2019-12-11 | 一种那布卡辛的合成方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115154455A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-10-11 | 南方医科大学南方医院 | 那布卡辛用于制备预防酒精相关的结肠癌肝转移的药物的用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170121299A1 (en) * | 2014-06-09 | 2017-05-04 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel anticancer agent |
| CN108658908A (zh) * | 2017-07-31 | 2018-10-16 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 1，3-二取代烯酮类化合物及其应用 |
-
2019
- 2019-12-11 CN CN201911266769.7A patent/CN110818662A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170121299A1 (en) * | 2014-06-09 | 2017-05-04 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel anticancer agent |
| CN108658908A (zh) * | 2017-07-31 | 2018-10-16 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 1，3-二取代烯酮类化合物及其应用 |
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| Title |
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| ICHIRO HAYAKAWA ET AL.,: "4-Hydroxy-3-methyl-6-phenylbenzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester derivatives as potent anti-tumor agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| JAMES D. FIRTH ET AL.,: "A biosynthesis-inspired approach to over twenty diverse natural product-like scaffolds", 《CHEM.COMMUN.》 * |
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| CN115154455A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-10-11 | 南方医科大学南方医院 | 那布卡辛用于制备预防酒精相关的结肠癌肝转移的药物的用途 |
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