JP2022507668A - カンナビノイドを調製するための方法および化合物 - Google Patents

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Abstract

カンナビノイドを調製するための新規な化合物および方法本発明は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の環状アルケンアルコールの様々な誘導体（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは複素環カルバモイルであり、Ｒ２は、前記のＲ１またはアシル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３のいずれかであり、Ｒ３は、（置換）Ｃ１～Ｃ１２アルキル、（置換）アリール、アルキルアリールを含む群から選択される）とオリベトールを縮合して、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、式（Ｉ）としても知られる）を得ることを含む。開示される方法は、粗段階で高純度のドロナビノールを提供し、精製を容易にする。JPEG2022507668000030.jpg41131

Description

本発明は、カンナビノイドを調製する方法に関する。本発明は特に、新規な前駆体から（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法を記載する。
アサ植物の主要な向精神成分は、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールである。これはアサ植物から単離され、多くの研究グループによって合成もされている。
ＪＡＣＳ ６２、２４０２（１９４０）は、ルイス酸または鉱酸のいずれかを使用することによるカンナビジオールのテトラヒドロカンナビノールへの酸触媒脱水を報告した。前記方法は、反応塊を非常に高温で加熱し、化合物の複雑な混合物を生成することを必要とし、商業的観点から面倒な作業である。
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ５２、１１０２（１９６９）は、ＤＭＦ：ジネオペンチルアセタールを使用してオリベトールおよびメンテ－２，８－ジエン－１－オールを使用して調製したカンナビジオールからの（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールの合成を報告した。報告された発明は、純粋なカンナビジオールを与えず、カンナビジオールの単離を困難にする他の異性体化合物を含有する。これはまた生成物の純度および関連する不純物に関して言及していない。
ＪＡＣＳ ９４、６１５９（１９７２）において、Ｍｅｃｈｏｕｌａｍらによるシトラールおよびベルビノールとしての異なる環状オレフィンに関するさらなる研究があった。シトラール反応では、生成物がシス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールと所望の生成物の混合物を与えた。ベルビノールを用いると、生成物が所望の生成物を与えたが、言及されたＳＯＲは－２４５°（ＣＨＣｌ３）であり、収率は４４％であった。
多くの研究者によって報告された全合成または新たな方法論によるテトラヒドロカンナビノールの調製についての多くの文献があるが、Ｈｅｒｃｈｅｌ ＳｍｉｔｈらＪＡＣＳ ８９、４５５１（１９６７）、ＦａｈｒｅｎｈｏｌｔｚらＪＡＣＳ ８８、２０７９（１９６６）、Ｄ．Ａ．ＥｖａｎｓらＪＡＣＳ １２１、７５８２（１９９９）、Ｄ．Ｈ．ＤｅｔｈｅらＣｈｅｍ Ｃｏｍｍ ５１、２８７１ ２０１５および米国特許第７，３２３，５７６号明細書のようないくつかの合成研究を本明細書書で引用する。前記方法のいずれも商業的実行可能性を有さず、カラムクロマトグラフィーによる複数回の精製を必要とし、これに加えて、変換のアトムエコノミーが非常に悪い。
文献から、いくつかの方法が環状オレフィンとしてメンタ－２，８－ジエン－１－オールまたはメンタ－２－エン－１，８－ジオールのいずれかを一般的に使用していることが明らかである。
米国特許第５２２７５３７号明細書は、環状オレフィンとしてのメンタ－２－エン－１，８－ジオールの使用、およびｐＴＳＡを使用したオリベトールとの縮合を報告した。前記発明は、収率４６％での３－ヒドロキシ基を含有する開鎖縮合生成物の単離を報告した。得られた化合物を、塩化亜鉛を使用してさらに脱水すると、Δ９－テトラヒドロカンナビノールが得られた。この方法は、両段階でカラムクロマトグラフィーによる精製を含み、収率および関連する不純物については言及していない。
これに加えて、アシル誘導体を調製し、単離されたジエステルをオリベトールと縮合することによって、メンタ－２－エン－１，８－ジオールを保護することが米国特許第７，１８６，８５０号明細書に記載された。
米国特許第７，３２３，５７６号明細書は、シス－（１Ｓ，６Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロパ－２－イル）－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オール、以下メンタ－１－エン－３，８－ジオールの合成を報告した。前記特許は、上記シクロヘキセンを使用したテトラヒドロカンナビノールの合成をさらに報告している。開示された方法は、単離された化合物の純度に関して言及しておらず、適度に低い収率を報告している。
米国特許出願公開第２０１７／０００８８６９号明細書は、脱ハロゲン化および環化するとテトラヒドロカンナビノールを与えるカンナビジオールのジハロ誘導体を得るための４，６－ジハロオリベトールとメンタ－２，８－ジエン－１－オールの縮合を開示している。合成経路は詳述されたが、前記出願は、得られた生成物の品質を開示していない。
上で詳述される先行技術は、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを高収率、高立体特異性、またはその両方で製造することの困難性を実証している。これらの困難性の原因は、クロマトグラフィーなしで分離および精製することを困難または不可能にする材料の非結晶性を含み得る。また、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノール分子の芳香族部分は酸化に感受性であり、熱力学的安定性に関して懸念がある。
したがって、高い立体特異性と共に生成物の高い収率を与えることができ、望ましくない異性体不純物を減少させる（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを合成する方法が必要とされている。
本開示は、非常に高純度で、Δ８－テトラヒドロカンナビノールおよびカンナビジオールなどの関連する不純物の形成がほぼ無視できる、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法に関する。本開示はさらに、アトムエコノミーを失うことなく所望の化合物を合成する、したがってこれを商業的に実行可能にする方法に関する。
本発明は、異なって置換されたシクロヘキセン誘導体を用いたオリベトールの酸触媒環化による、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを合成するための新たな方法論に関する。所望の生成物は、粗段階で高収率および高純度で得られ、主な利点は、前記方法がΔ８－テトラヒドロカンナビノール形成を排除することである。
一実施形態では、本発明は、有機溶媒中でスルホニルイソシアナートのｎ－アルキル、分岐アルキル、置換または非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール誘導体を用いてメンタ－２－エン－１，８－ジオール式ＶＩＩを保護する方法である。この反応は、有機および／または無機塩基の存在下または非存在下で行われ、式ＩＶの以下の一般構造（式中、Ｒ１はスルホニルイソシアナートのｎ－アルキル、分岐アルキル、置換アリール、アルキルアリールまたは複素環誘導体である）を誘導する。
Figure 2022507668000002
鉱酸、有機酸もしくはルイス酸またはそれらの混合物の存在下での式ＩＶの化合物とオリベトール式Ｖの縮合は、テトラヒドロカンナビノールの所望の異性体式Ｉを与える。
別の実施形態では、本発明は、カルボン酸またはそれぞれの酸塩化物のいずれかとの縮合により、メンタ－１－エン－３，８－ジオール式ＶＩをそのアシル誘導体式ＩＩＩに変換する方法である。得られたアシル誘導体を、非プロトン性有機溶媒中、有機酸、鉱酸またはルイス酸の存在下でオリベトールと縮合して、［式Ｉ］（式中、Ｒ２およびＲ３は任意のアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは複素環誘導体である）の（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを得る。
Figure 2022507668000003
本開示のさらに別の実施形態は、上記で明らかにされた方法により、メンタ－２－エン－１，８－ジオール式ＶＩＩからメンタ－１－エン－３，８－ジオール式ＶＩを調製し、引き続いて前記式ＶＩの化合物を式ＩＩＩのジエステルに変換する方法に関する。得られた式ＩＩＩの化合物を、上に開示される発明により（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールに変換した。
Figure 2022507668000004
もう１つの実施形態では、式ＶＩのジオールを、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはヘテロアリールスルホニルイソシアナートとの反応によって活性化し（第１の実施形態による）、得られた化合物を、単離された式ＶＩＩＩとするか、または式Ｖのオリベトールとの縮合のためにその場で使用して、式Ｉの（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノール（式中、Ｒ１は、ｎ－アルキル、分岐アルキル、アリール、アルキルアリール、複素環から選択される）を得る。
Figure 2022507668000005
本開示の方法は、以下に列挙されるように、先行技術に開示されている現在の方法を超える多くの利点を提供する。Δ９－テトラヒドロカンナビノールへの変換中、環化のための反応時間が非常に短く、それによって異性化のリスクが排除されるために、異性体Δ８－テトラヒドロカンナビノールがほとんど存在しなかった。メンタ－２－エン－１，８－ジオールまたはメンタ－１－エン－３，８－ジオールの第８位のヒドロキシル基を、アシル基またはカルバモイル基のいずれかによって保護／活性化し、環化反応の速度を加速し、等モル量未満のルイス酸を使用しても開鎖化合物（カンナビジオール）がほぼ存在しない結果となった。開示されるすべての方法における収率は、粗段階でほぼ９０～１００％であった。純粋な（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールのこの方法による全収率は７２％～８０％であった。
実施形態の上記の特徴および他の特徴は、添付の図面と併せて読めば、実施形態の以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
スルホニルカルバマートから（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンビノールを調製する方法を表す図である。
式ＶＩの化合物から式ＩＩＩの化合物を調製する方法を表す図である。
フェニルアセチルジエステル、引き続いて（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールの調製を表す図である。
フェニルアセチルジエステル、引き続いてテトラヒドロカンナビノールの調製の概略図である。
３，８－カルバマートオレフィンからの（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールの調製を表す図である。
ここで、本主題の説明に詳細に言及し、その１つまたは複数の例を図に示す。各例は、主題を説明するために提供され、限定ではない。本発明が関係する技術分野の当業者に自明な様々な変更および修正は、本発明の精神、範囲および企図の範囲内にあると考えられる。
本開示は、アトムエコノミーを犠牲にすることなく、薬局方による純度でテトラヒドロカンナビノールを調製する方法に関する。これに加えて、開示される手順は、不純物の存在が上記先行技術の方法と比較して比較的低いので、そのような不純物を密接に溶出するリスクを首尾よく排除する。
一実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物から（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法に関する。図１は、スルホニルカルバマートから（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンビノールを調製する方法を表す。前記式ＩＶの化合物は、図１に示されるように、メンタ－２－エン－１，８－ジオール式ＶＩＩをアルキル／アリール／アルキルアリール／ヘテロアリールスルホニルイソシアナート（Ｒ１－Ｓ（Ｏ２）－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と反応させることによって合成される（式中、Ｒ１はアルキル／アリール／アルキルアリール／ヘテロアリール基である）。アルキル基は、任意選択により１個または複数の置換基を有する直鎖、分岐鎖であり得る。アリール基は、任意選択により、ハロ、シアノ、スルホナート、カルボキシラート、カルボン酸、アルデヒド、ケト、ニトロ、第三級アミノ、トリクロロメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または複数の核置換基を有する、フェニル基またはナフチル基であり得る。アルキルアリールは、誘導または共鳴安定性／不安定性のいずれかを試薬に強制する、アルキルまたはアリール系上のベンジル、置換ベンジルであり得る。ヘテロアリール基は、１個または複数の置換基を有する／有さない、硫黄、窒素、酸素であり得る１個または複数のヘテロ原子を含む縮合環または単環であり得る。ヘテロアリール環は、炭素またはヘテロ原子を介してスルホニルイソシアナートの硫黄原子に結合することができる。主にコストおよび効率の観点から、フェニルスルホニルイソシアナートの誘導体が好ましく、中でもｐ－トルエンスルホニルイソシアナートが最も好ましい、すなわち、Ｒ１はｐ－トルエンである。
スルホニルイソシアナートと式ＶＩＩの化合物の反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ハロゲン化溶媒またはそれらの混合物のうちの１つ、好ましくはハロゲン化溶媒、より好ましくは塩化メチレンである有機溶媒中で行われる。
式ＶＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換は、－２５～＋７５℃、好ましくは－２５℃～３０℃、より好ましくは０～２０℃で行われる。
変換後、式ＩＶの化合物を単離するか、または図１に示されるようにオリベトール式Ｖとの縮合のためにその場で使用して、式Ｉのテトラヒドロカンナビノールを得る。変換のための反応は、－２５℃～２５℃の温度、好ましくは－１０℃～０℃で、ハロゲン化溶媒、好ましくは塩化メチレン中、等モル量の式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物の両方を使用して行われる。反応は、任意の芳香族酸、鉱酸もしくはルイス酸またはそれらの混合物、好ましくはルイス酸を使用して行われる。ルイス酸は、ＺｎＣｌ２、Ｔｉ（ＩＶ）イソプロポキシド、トリイソブチルアルミニウム、または金属トリフラートのうちの１つである。金属トリフラート中の金属は、亜鉛、イッテルビウム、イットリウムおよびスカンジウムであり得る。エーテルとしての三フッ化ホウ素、酢酸、アセトニトリル錯体が好ましいルイス酸であり、フッ化ホウ素エーテラートがより好ましいものである。前記縮合は、任意選択により脱水剤の存在下で行うことができる。脱水剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩であり、硫酸マグネシウムがより好ましい。
本発明の一実施形態は、式ＩＩＩの化合物から（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンビノールを調製する方法であって、式ＩＩＩの化合物は式ＶＩの化合物から調製される、方法である。化学変換は図２に開示される。
図２は、式ＶＩの化合物から式ＩＩＩの化合物を調製する方法である。図２にしたがって、式ＶＩの化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３ ５５３７（１９８７）に開示されている手順によって調製することができる。第３位および第８位の前記ヒドロキシル基がそのアシル誘導体に変換された。ここで、式ＶＩの化合物のアリルヒドロキシル官能基および第三級ヒドロキシル官能基は、任意選択により異なってアシル化される。アシル化は、式ＶＩの化合物と、脂肪族、芳香族、アルキルアリール、複素環化合物、好ましくはアルキルアリール、より好ましくはベンジル、ジベンジル基のいずれかのカルボン酸の縮合によって行うことができる。式ＶＩの化合物の縮合は、カルボン酸またはそのそれぞれの酸塩化物を使用することによって行うことができる。
カルボン酸の縮合は有機溶媒中で行われ、カップリング剤は、ジメチルアミノピリジンおよびヒドロキシベンゾトリアゾールを含む有機塩基の存在下での、カルボジイミド、ホスホニウム系カップリング剤（例えば、ＡＰＯ、ＰｙＡＯＰ、ＢｒＯＰ、ＰｙＣｌｏｐ、ＦＤＰＰ、ＤＥＰＢＴ、ＢＤＰ）、ウロニウム（例えば、ＢＣＣ、ＴＤＢＴＵ、ＴＮＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、ＨＡＰｙｕ、ＴＡＰｉｐＵ、ＣＩＰ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）またはイミニウム系（ＢＯＭ、ＢＤＭＰ）カップリング剤であってよい。前記アシル化は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはハロゲン化溶媒（塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム）を含む不活性有機溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で行うことができる。
カルボン酸の縮合は、対応する酸塩化物を合成することによって行われる。酸塩化物の合成は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ペタ塩化リン、三塩化リンまたはオキシ塩化リン、好ましくは塩化チオニルとしてのハロゲン化剤を使用して、任意選択により有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロホルム、塩化メチレンまたは塩化エチレンのうちの１つである。式ＩＸの非置換または置換アルキルアリールカルボン酸を調製するための好ましい溶媒は、コストおよび収率の観点から商業的実現可能性のためにトルエンである。式ＸＩ中のＲ４は、Ｈ、芳香族、脂肪族、ヘテロアリール置換基であり、任意選択によりＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ２基であるさらなる置換基を有する。Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、アルキル、アリール、ヘテロアリール置換基のうちの１つである。
Figure 2022507668000006
式Ｘの酸塩化物と式ＶＩのジオールの縮合を、任意選択により有機溶媒中、有機塩基または弱無機塩基の存在下で行って、式ＩＩＩのジエステル、好ましくは式ＸＩのジエステルを得ることができる。
使用される有機塩基は、ピリジン、メチルピリジン、ピロリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ＤＡＭＥＤＡ、ＴＡＭＥＤＡ、ＤＡＢＣＯまたはそれらの組み合わせのうちの１つである。有機溶媒は、塩化メチレン、塩化エチレン、トルエンまたは有機塩基、好ましくはピリジン、メチルピリジンおよびピロリジン、より好ましくはピリジンである。反応は、任意選択により、より求核性の塩基、好ましくはジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。反応の温度は、０℃～還流温度、好ましくは２５℃～３５℃の間に維持することができる。
式ＸＩのジエステル化合物を、図３に表されるように、ルイス酸の存在下および脱水剤の存在下または非存在下、有機溶媒中で式Ｖのオリベトールと縮合して、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを得る。
三フッ化ホウ素エーテラートが使用される好ましいルイス酸である。三フッ化ホウ素の使用は、２０モル％～２００モル％、好ましくは５０～１００モル％であり得る。縮合および脱水のための反応温度は、－５０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～０℃である。反応の完了後、反応塊をアルカリ金属炭酸塩水溶液またはアルカリ金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物で洗浄する。アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのうちの１つ、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
さらに別の実施形態では、本開示は、図４に示されるように式ＶＩＩのメンタ－２－エン－１，８－ジオールから式ＶＩのメンタ－１－エン－３，８－ジオールを合成する新たな方法に関する。
式ＶＩＩの化合物を酸化剤で処理し、それによって式ＸＩの化合物へ変換する。酸化剤は、クロム（ＶＩ）系またはＭｎ（ＩＶ）もしくはＭｎ（ＶＩＩ）系酸化剤である。これは、クロム酸ナトリウム、クロム酸カリウム、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのうちの１つである。好ましい酸化剤は、クロロクロム酸ピリジニウムである。酸化のための溶媒は、塩化メチレン、ベンゼン、塩化エチレン、クロロホルム、好ましくは塩化メチレンなどの有機非プロトン性極性／非極性溶媒である。反応は、－５０℃～＋５０℃の間、好ましくは０℃～３０℃の間、より好ましくは１０℃～２０℃の間で行われる。
式ＩＶの化合物は、ヒドリド系還元剤を使用して式ＸＩＩの化合物から合成される。商業規模で取り扱うのに安全であるので、還元剤は、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＢＨ３．ＴＨＦなどの水素化ホウ素、またはＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ２（ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３）２などの水素化アルミニウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。前記還元は、ルーシェ還元条件を使用して、すなわち、塩化セリウム（ＩＩＩ）、塩化ランタニド（ＩＩＩ）、スカンジウムトリフラート、好ましくは塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下で行われる。還元のための溶媒は、メタノール、エタノール、２－プロパノールまたはテトラヒドロフラン、ジオキサン、好ましくはメタノールおよび２－プロパノールのうちの１つ、より好ましくは経済的により実現可能なメタノールである。
式ＸＩのジエステル化合物および式Ｉの（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールは、前に開示された実施形態によって調製される。
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物から（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法に関する。前記式ＶＩＩＩの化合物を、図５に示されるように、式ＶＩのメンタ－１－エン－３，８－ジオールをアルキル／アリール／ヘテロアリールスルホニルイソシアナート（Ｒ１－ＳＯ２－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と反応させることによって合成した（式中、Ｒ１は、アルキル／アリール／アルキルアリール／複素環化合物であるスルホニルイソシアナート中のものである）。アルキル基は、アルキルスルホニルイソシアナートの全体的な反応性を高める官能基を有するまたは有さないｎ－アルキルまたは分岐アルキルである。アリール基は、誘導されたイソシアナートの全体的な反応性の活性化または不活性化のいずれかをもたらす置換基を有する／有さない。複素環は、飽和または不飽和であり得、縮合環または単環のいずれかである。縮合環において、接続している系は、別の複素環または単素環のいずれかである。前記複素環は、１個または複数のヘテロ原子を有する、３員～１０員を有するものである。ここで、ヘテロ原子は、硫黄、窒素、酸素であり得る。さらに、前記複素環は、複素環の炭素またはヘテロ原子を介してスルホニルイソシアナートの硫黄に接続することができる。複素環は、直接または別の脂肪族スペーサーを介してスルホニルイソシアナートに接続され、それによってスルホニルイソシアナート官能基に反応性を誘導する。コスト、取り扱いの容易さ、商業的入手可能性および環境化学的影響を考慮して、置換または非置換アリールスルホニルイソシアナートがスクリーニングのために考慮される。
アリールスルホニルイソシアナートと式ＶＩの化合物の反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタンおよびエーテルを含む非プロトン性溶媒中で行われる。反応は、有機塩基または無機塩基のいずれかである塩基の非存在下／存在下で行われる。アリールスルホニルイソシアナートを、ハロゲン化溶媒、好ましくは塩化メチレン中、好ましくは塩基の非存在下で反応させる。得られたカルバモイル化合物を、任意選択により単離し、次の段階に使用するか、または好ましくはその場縮合に使用する。
式ＶＩＩＩの化合物を、非プロトン性溶媒中でオリベトールとの縮合のためにその場で使用して、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを得る。前記溶媒は、ハロゲン化溶媒またはエーテル性溶媒のいずれかであり、好ましくはハロゲン化溶媒であり、より好ましくは塩化メチレンである。反応は、－５０℃～３０℃、好ましくは－１０℃～１０℃、より好ましくは－１０℃～０℃で行われる。反応は、ブレンステッド酸またはルイス酸、好ましくはルイス酸、より好ましくはそのエーテラートとして三フッ化ホウ素の存在下で行われる。得られた（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールをカラムクロマトグラフィーによって精製する。
以下の例は、本発明の様々な態様を説明するために提供され、いかなる点においても本発明を限定することも定義することも意図していない。
例１：メンタ－２－エン－１，８－ジオールからそのｐ－トルエンスルホニルカルバマートを介して（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法：
パートＡ：メンタ－２－エン－１，８－ビス［（４－メチルフェニル）スルホニルカルバマート］の調製
マグネチックスターラーバーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥し、添加漏斗を取り付け、窒素流下で冷却した。塩化メンチレン（６０ｍＬ）およびメンタ－２－エン－１，８－ジオール（１１．７５ｍｍｏｌ、２ｇ）を装入して均質な溶液を得た。ｐ－トルエンスルホニルイソシアナート（２９．３ｍｍｏｌ、５．８ｇ）を０～５℃で添加した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次のステップにそのまま使用した。
パートＢ：（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールの調製
パートＡからの有機層を、添加漏斗を備え、マグネチックスターラーバーを備えたオーブン乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。オリベトール（１１．７５ｍｍｏｌ、２．１ｇ）をフラスコに添加し、内容物を－１０℃～５℃に冷却した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（１１．７５ｍｍｏｌ、３．５ｇ）を５分で添加した。反応の完了後、反応塊を２％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。塩化メチレン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を真空下で濃縮して、シロップ状油を得た。
Figure 2022507668000007
パートＣ：精製：パートＢで得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出に使用した溶媒は、１％ＤＩＰＥ－石油エーテル～１０％ＤＩＰＥ－石油エーテルであった。
Figure 2022507668000008
例２：メンタ－２，８－ジエン－１－オールからメンタ－１－エン－３，８－ジオールを調製する方法。
パートＡ：イソピペリテノン［（６Ｓ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン］の調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、メンタ－２，８－ジエン－１－オール（３２．８ｍｍｏｌ、５ｇ）および塩化メチレン（７５ｍＬ）を装入した。クロロクロム酸ピリジニウム（４４．５ｍｍｏｌ、９．６ｇ）を０℃～１０℃でロットで添加した。混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して褐色がかった半固体を得た。水（１００ｍｌ）を添加し、イソプロピルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して油性化合物を得た。
Figure 2022507668000009
パートＢ：（６ｓ）－３－メチル－６－（２－メチルオキシラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オンの調製
マグネチックスターラーバーおよび均圧添加漏斗を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、イソピペリテノン（３３．３ｍｍｏｌ、５ｇ）およびクロロホルム（４０ｍｌ）を装入した。一方、ｍＣＰＢＡ（５０ｍｍｏｌ、１１ｇ、アッセイ７５％）をクロロホルム（１１０ｍＬ）に溶解した。得られたｍＣＰＢＡ溶液を添加漏斗を通して９０分で添加した。反応塊を１０％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、２％二亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、引き続いて減圧下で濃縮して無色油を得て、これをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製する。
Figure 2022507668000010
パートＣ：（４Ｒ）－メンタ－１－エン－３，８－ジオール［（６Ｒ）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オール］の調製
マグネチックスターラーバーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥し、窒素流下で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１８ｍｍｏｌ、０．６８ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を温度０℃～５℃に冷却する。例２のパートＢから得られたエポキシド（１２ｍｍｏｌ、２ｇ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、添加漏斗を通して１５分で添加した。混合物を３０分間攪拌して０℃～５℃にした。ＴＬＣによって監視されるように反応が完了した後、５％水酸化ナトリウム水溶液を装入して反応塊をクエンチした。得られた懸濁液を、ｈｙｆｌｏ床を通して濾過によって除去する。得られた層を塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製する。
Figure 2022507668000011
例３：メンテン－３，８－ビス（ジフェニルアセチルエステル）を調製する方法。
乾燥管を備えたオーブン乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコ。メンタ－１－エン－３，８－ジオール（６４．６ｍｍｏｌ、１１ｇ）（例２、パートＣから）、引き続いてピリジン（１３２ｍＬ）を添加した。得られた溶液にジメチルアミノピリジン（１２．９ｍｍｏｌ、１．５７ｇ）を装入し、室温で３０分間撹拌した。ジフェニルアセチルクロリド（２０９．３ｍｍｏｌ、４８．４ｇ）を１５分以内にロットで添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。反応の完了後、水（２００ｍｌ）を添加し、濾別し、得られた固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に再溶解した。酢酸エチル層を２％塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、２－プロパノール中で撹拌することによってさらに精製した。
Figure 2022507668000012
例４：（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法。マグネチックスターラーバーおよび添加漏斗を備えた１００ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥し、窒素流下で冷却した。メンタ－１－エン３，８－ジオールビス（ジフェニルアセチル）エステル（例３）（２．３ｍｍｏｌ、１．３ｇ）、オリベトール（２．３ｍｍｏｌ、０．４１ｇ）および塩化メチレン（３９ｍＬ）を添加する。混合物を撹拌し、－１０℃で冷却した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（２．３ｍｍｏｌ、０．６ｍｌ）を窒素雰囲気下で均圧漏斗によって添加する。進行をＴＬＣで監視する。反応物を２％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。塩化メチレン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を濃縮して、淡黄色シロップを得た。
Figure 2022507668000013
粗（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールをカラムクロマトグラフィー（溶出に使用した溶媒１％ ＤＩＰＥ－石油エーテル～１０％ ＤＩＰＥ－石油エーテル）によって精製した。
Figure 2022507668000014
例５：メンタ－２－エン－１，８－ジオール［（１Ｓ，４Ｒ）－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オール］からメンタ－１－エン－３，８－ジオールを調製する方法。
パートＡ：（６Ｓ）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンの調製。マグネチックスターラーバーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、メンタ－２－エン－１，８－ジオール（２９．４ｍｍｏｌ、５ｇ）、引き続いて塩化メチレン５０ｍＬを装入した。得られた透明な溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（６０．２ｍｍｏｌ、１３ｇ）を１５℃で１つのロットで添加した。反応の完了後、塩化メチレンを真空下で除去した。得られたスラリーをイソプロピルエーテルと撹拌した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。
Figure 2022507668000015
パートＢ：メンタ－１－エン－３，８－ジオール［（６Ｒ）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オール］の調製。マグネチックスターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥した。ケト－アルコール（パートＡ、例４から）（８．９２ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、引き続いてメタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で攪拌した。塩化セリウム七水和物（３．４２ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）を添加し、反応塊を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１０．７１ｍｍｏｌ、０．４ｇ）を添加し、反応の完了後、反応塊を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、淡黄色油を得た。
Figure 2022507668000016
例６：メンテン－３，８－ビス（ジフェニルアセチル）エステルを調製する方法。
乾燥管を備えたオーブン乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコ。メンテン－３，８－ジオール（１４．７ｍｍｏｌ、２．５ｇ）（例５から）、引き続いてピリジン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。ジメチルアミノピリジン（３ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）を透明な溶液に添加した。ジフェニルアセチルクロリド（４７．７ｍｍｏｌ、１１ｇ）を１５分以内にロットで添加した。撹拌を室温で続けた。反応の完了後、水（５０ｍｌ）を添加した。これを濾別し、得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解した。酢酸エチル層を塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、２－プロパノール中で撹拌することによってさらに精製した。
Figure 2022507668000017
例７：（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法。
添加漏斗を備え、マグネチックスターラーバーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥し、窒素下で冷却した。メンテン３，８－ジオールビス（ジフェニルエステル）（例６）（５．３ｍｍｏｌ、３ｇ）、オリベトール（５．３ｍｍｏｌ、０．９６ｇ）および塩化メチレン（９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌し、－１０℃で冷却した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（５．３ｍｍｏｌ、１．４ｍｌ）を窒素雰囲気下で均圧漏斗によって添加した。反応の進行をＴＬＣで監視した。次いで、反応塊を２％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。塩化メチレン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機層を濃縮した。
Figure 2022507668000018
粗（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールをカラムクロマトグラフィー（溶出に使用した溶媒１％ ＤＩＰＥ－石油エーテル～１０％ ＤＩＰＥ－石油エーテル）によって精製した。
Figure 2022507668000019
例８：メンタ－１－エン－３，８－ジオールからそのｐ－Ｔｓカルバマートを介して（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法：
パートＡ：メンタ－１－エン－３，８－ビス［（４－メチルフェニル）スルホニルカルバマート］の調製。
マグネチックスターラーバーおよび窒素入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、無水塩化メチレン（６０ｍＬ）およびメンタ－１－エン－３，８－ジオール（１１．７５ｍｍｏｌ、２ｇ）を装入した。上記溶液に、ｐ－トルエンスルホニルイソシアナート（２９．３ｍｍｏｌ、５．８ｇ）を、反応温度を０℃～５の間に制御して１５分で添加した。ＴＬＣで監視して、メンタ－１－エン－３，８－ジオールが存在しなくなったら、反応塊を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。
パートＢ：（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールの調製。
添加漏斗を備え、マグネチックスターラーバーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコをオーブン乾燥し、窒素の窒素流下で冷却した。パートＡからの有機層およびオリベトール（１１．７５ｍｍｏｌ、２．１ｇ）を添加して、均質な溶液を得た。フラスコの内容物を温度－５℃～－１０℃に冷却した。ＢＦ３．ＯＥｔ２（アッセイ基準で１１．７５ｍｍｏｌ、３．５ｇ）を５分で添加した。反応塊を２％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油性シロップを得た。
Figure 2022507668000020
パートＣ：精製：粗化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出に使用した溶媒１％ＤＩＰＥ－石油エーテル～１０％ＤＩＰＥ－石油エーテル）によって精製した。
Figure 2022507668000021
本発明の記載される実施形態に対して詳細における多くの修正、変形および変更を行うことができるので、上記の説明におけるすべての事項は、限定的な意味ではなく例示的なものとして解釈されることが意図される。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの法的等価物によって決定されるべきである。

Claims (28)

  1. オレフィンの誘導体である
    Figure 2022507668000022
    （式中、
    Ｒ１：アルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環スルホニルカルバマートまたはＨ、
    Ｒ２：アルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環スルホニルカルバマートまたはアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環エステル、
    Ｒ３：アルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルキル複素環スルホニルカルバマートまたはアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環エステル）
    としての一般式を有する化合物［Ｃ］。
  2. 前記オレフィンが、メンタ－１－エンまたはメンタ－２－エンのうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
  3. ［Ｃ］が式ＩＶの化合物
    Figure 2022507668000023
    （式中、Ｒ１：ｎ－アルキル、分岐アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール（アルキルまたはアリールまたは両方での置換）、複素環誘導体、アルキル複素環）
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式ＩＶの化合物が式ＸＩＩＩの化合物
    Figure 2022507668000024
    である、請求項３に記載の化合物。
  5. ［Ｃ］が式ＸＩの化合物
    Figure 2022507668000025
    （式中、Ｒ４は、置換基を有するまたは有さない、Ｈ、芳香族、脂肪族、ヘテロアリール基のうちの少なくとも１つであり、前記置換基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈを含む群のうちの１つまたは複数であり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、アルキル、アリール、または炭素若しくはヘテロ原子のいずれかを介して接続された複素環置換基のうちの少なくとも１つである）
    である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記式ＸＩの化合物が式ＸＩＶの化合物
    Figure 2022507668000026
    である、請求項５に記載の化合物。
  7. ［Ｃ］が式ＶＩＩＩの化合物
    Figure 2022507668000027
    （式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールである）
    である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記式ＶＩＩＩの化合物が式ＸＶの化合物
    Figure 2022507668000028
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. 高純度で、アトムエコノミーを犠牲にすることなく、（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを調製する方法であって、
    －請求項１の化合物［Ｃ］を調製するステップと；
    －有機溶媒中で行われる、等モル量の請求項１の化合物とオリベトール（式Ｖ）の縮合のステップと
    Figure 2022507668000029
    を含む方法。
  10. 請求項１の化合物とオリベトールの縮合が、任意の芳香族酸、鉱酸もしくはルイス酸またはそれらの混合物、好ましくはルイス酸、より好ましくは三フッ化ホウ素エーテラートを使用して、好ましくは脱水剤、より好ましくは硫酸マグネシウムの存在下で行われる、請求項９に記載の方法。
  11. オリベトールとの縮合に使用される化合物が、式ＩＶの化合物、より具体的には式ＸＩＩＩの化合物である、請求項９に記載の方法。
  12. オリベトールとの縮合に使用される化合物が、式ＸＩの化合物、より具体的には式ＸＩＶの化合物である、請求項９に記載の方法。
  13. オリベトールとの縮合に使用される化合物が、式ＶＩＩＩの化合物、より具体的には式ＸＶの化合物である、請求項９に記載の方法。
  14. （－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノールへの変換中、環化のための反応時間が非常に短いために、不純物としての異性体Δ８－テトラヒドロカンナビノールおよびカンナビジオールがほとんど存在しなかった、請求項９に記載の方法。
  15. －２５℃～＋７５℃の間の温度で有機溶媒中で行われる、メンタ－２－エン－１，８－ジオールまたはメンタ－１－エン－３，８－ジオールとアルキル／アリール／アルキルアリール／ヘテロアリールスルホニルイソシアナートの縮合により式ＩＶまたはＶＩＩＩの化合物を調製する方法。
  16. 前記アルキル／アリール／アルキルアリール／ヘテロアリールスルホニルイソシアナートが、好ましくはフェニルスルホニルイソシアナート、より好ましくはｐ－トルエンスルホニルイソシアナートである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記反応が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ハロゲン化溶媒またはそれらの混合物、好ましくはハロゲン化溶媒、より好ましくは塩化メチレンを含む有機溶媒中で行われる、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記反応が、－２５℃～７５℃の間、好ましくは－２５℃～３０℃の間、より好ましくは０℃～２０℃の間の温度で行われる、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記アルキル／アリール／アルキルアリール／ヘテロアリールスルホニルイソシアナートがｐ－トルエンスルホニルイソシアナートであり、形成される化合物が式ＸＩＩＩの化合物または式ＸＶの化合物である、請求項１５に記載の方法。
  20. カップリング剤および有機または弱無機塩基の存在下で、カルボン酸またはそのそれぞれの酸塩化物を使用して、有機溶媒中でのメンタ－１－エン－３，８－ジオールのアシル化によって式ＸＩの化合物を調製する方法。
  21. 前記カルボン酸が、脂肪族、芳香族、アルキルアリール、複素環カルボン酸、好ましくはアルキルアリールカルボン酸、より好ましくはベンジル、ジベンジルカルボン酸またはそれらのそれぞれの酸塩化物である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記カップリング剤が、カルボジイミド、ホスホニウム系カップリング剤（例えば、ＡＰＯ、ＰｙＡＯＰ、ＢｒＯＰ、ＰｙＣｌｏｐ、ＦＤＰＰ、ＤＥＰＢＴ、ＢＤＰ）、ウロニウム（例えば、ＢＣＣ、ＴＤＢＴＵ、ＴＮＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、ＨＡＰｙｕ、ＴＡＰｉｐＵ、ＣＩＰ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）、イミニウム系カップリング剤（ＢＯＭ、ＢＤＭＰ）のうちの１つであり得る、請求項２０に記載の方法。
  23. 有機溶媒が、塩化メチレン、塩化エチレン、トルエンまたは有機塩基、好ましくはピリジン（メチルピリジンおよびピロリジン）のうちの１つ、より好ましくはピリジンである、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記酸塩化物がジフェニルアセチルクロリドであり、使用される溶媒がピリジンであり、形成されるジエステルが式ＸＩＶの化合物である、請求項２０に記載の方法。
  25. メンタ－２－エン－１，８－ジオールからメンタ－１－エン－３，８－ジオールを調製する方法であって、
    －メンタ－２－エン－１，８－ジオールを、－５０℃～＋５０℃の間で、有機非プロトン性溶媒中、酸化剤で処理してケトンを得るステップと；
    －得られたケトンを、有機溶媒中、ルーシェ還元条件を使用して、ヒドリド系還元剤を使用して還元するステップと
    を含む方法。
  26. 前記酸化剤が、クロム酸ナトリウム、クロム酸カリウム、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、好ましくはクロロクロム酸ピリジニウムを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. ヒドリド系還元剤が、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＢＨ３．ＴＨＦまたはＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ２（ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３）２としての水素化アルミニウムのうちの１つ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである、請求項２５に記載の方法。
  28. ルーシェ還元条件が、塩化セリウム（ＩＩＩ）、塩化ランタニド（ＩＩＩ）、スカンジウムトリフラート、好ましくは塩化セリウム（ＩＩＩ）を含む群の化合物のうちの少なくとも１つの存在下を意味する、請求項２５に記載の方法。
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