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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ausgangsstoffe für die Synthese von Prostaglandinen der"Eins"-Reihe, durch welches die Herstellung der genannten Prostaglandine erheblich erleichtert wird. Die pharmazeutische Verwendung von Prostaglandinen der "Eins"-Reihe in der Geburtenkontrolle, der Bronchodilation und der Blutdruckregulierung ist allgemein bekannt.
Die kürzlich erfolgte Synthese von Prostaglandin E1 in seiner optisch aktiven Form durch E. J. Corey und Mitarbeiter (J. Amer. Chem. Soc, 92, 2586 (1970) einschliesslich der darin genannten, auf andere Synthesen bezogenen Literaturstellen) stellt einen bemerkenswerten Fortschritt dar. Dieser Syntheseablauf ist im allgemeinen durch stereo-regulierte Reaktionen mit hohen Ausbeuten charakterisiert. Die selektive Reduktion
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gungen aussergewöhnlich empfindlich und infolgedessen nicht in eine Produktion in grösserem Massstab übertragbar ist. Die hier beschriebene verbesserte Synthese erlaubt es, diesen schwierigen Schritt zu überwinden, so dass die Synthese der Prostaglandine der "Eins"-Reihe insgesamt erheblich verbessert wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die allgemeine Formel
EMI1.2
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
unter Bildung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
hydriert,
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b) die erhaltene Verbindung (II') zu einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel
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oxydiert, c) die erhaltene Verbindung (V') mit Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in Gegenwart von Natriumhydrid oder n-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel
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EMI2.3
Die Verbindungen (I' bis X') stellen neue Klassen von wertvollen Zwischenprodukten dar.
Die erfindungsgemässe Verbesserung der Synthese der Prostaglandine der "Eins"-Reihe lässt sich am besten mit Hilfe eines Formelschemas darstellen, in welchem die bauptsächlich interessierende, erfinderische Stufe bei I und II zu erkennen ist. Die Verfahrensschritte, die zu dieser Hauptstufe bzw. diesem Hauptschritt führen, sind bei VII bis IX und III bis IVb gezeigt. Die Verfahrensschritte, die von dem Hauptschritt aus zu den Prostaglandinen der "Eins"-Rethe führen, erkennt man bei V und VI und X bis XVIII.
Die Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen (I') des erfindungsgemässen Verfahrens ist Gegenstand der AT-PS Nr. 336809, vorzugsweise wird als Verbindung (I') der 9α-Acetoxy-11α-(tetrahydropyran-2-yl- oxy)-15-hydroxy-trans-13-prostencarbonsäuremethylester eingesetzt.
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Neue Synthese für PGE1 und PIGE
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eines Protonen liefernden Materials in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel katalytisch reduziert, beispielsweise mit Palladium auf Kohle in Äthanol : Essigsäure unter einer Wasserstoffatmosphäre. Die Mischung wird filtriert und zu dem Alkohol II'eingeengt.
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Der Alkohol III wird mit einem Oxydationsmittel, z. B. einer Lösung, die man durch Umsetzung von Pyridin inMethylenchlorid mit Chromtrioxyd gewonnen hat und in welcher ein Chromtrioxyd-Pyridin-Kom- plex vorliegt, oder Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxyd und Pyridintrifluoracetat oder Dimethylsulfoxyd und N-Chlorbernsteinsäureimid sowie anschliessend mit Triäthylamin in einem unter den Reaktionsbe- dingungen inerten Lösungsmittel vereinigt. Die entstandene Suspension wird mit Natriumsulfat-Monohydrat und Magnesiumsulfat gerührt, anschliessend filtriert, gewaschen und zu dem Aldehyd V eingeengt.
Der Aldehyd V wird mit einer Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in Dimethoxyäthan oder n-Butyllithium in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, welchem Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat zugesetzt worden ist, vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gerührt und mit Säure versetzt. Das halbfeste Produkt wird filtriert und konzentriert ; anschliessend kann es durch Chromatographieren zu dem Enon VI'gereinigt werden. Das EnonVI'kann zu der Mischung der Epimeren X' beispielsweise mit Zinkborhydrid oder Lithium-tri-sek.-butylborhydrid in einem reaktionsinerten Lösungmittel reduziert werden.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann der Carbohydroxyester I in einem beliebigen reaktionsinerten Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Edelmetallkatalysators suspendiert
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man den Katalysator entfernt und das Produkt von dem Lösungsmittelmedium abtrennt.
Im vorliegenden Zusammenhang wird mit dem Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittelmedium" ein beliebiges Medium bezeichnet, welches ein Lösungsmittel oder ein brauchbares Suspensionsmittel für den Reaktionsteilnehmer ist und welches weiterhin unter den Hydrierungsbedingungen beständig ist und weder die Wirksamkeit des Katalysators nachträglich beeinflusst noch mit dem Reaktionsteilnehmer oder dem Produkt reagiert.
Polare organische Lösungsmittel sind ganz allgemein brauchbar ; dazu gehören niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Butanol usw., cyclische und geradkettige wasserlösliche Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykolmonomethyläther, 2-Äthoxyäthanol, niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäu- re und Propionsäure, wässerige Medien, die die vorstehend genannten Lösungsmittel enthalten, verdünnte wässerige Chlorwasserstoffsäure usw. Es handelt sich also um die Lösungsmittel, die üblicherweise bei bekannten Hydrierungsmethoden angewandt werden ; sie sind nicht kritisch. Die Verwendung bevorzugter Lösungsmittel ist in den noch folgenden Beispielen angegeben.
Die Temperatur hat für das erfindungsgemässe Verfahren keine grössere Bedeutung als sie bei andern bekannten Hydrierungen hat. So kann der bevorzugte Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 600C reichen ; innerhalb dieses Bereiches ist eine Temperatur zwischen etwa 10 und 500C am günstigsten ; am besten arbeitet man bei Raumtemperatur. Bei Temperaturen unter 0 C läuft die Reaktion ausserordentlich langsam
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die erfindungsgemässkalibrierten Druckanzeiger oder einen Hochdruck-Rühr- oder Schüttelautoklav zu verwenden.
Bei den andern beschriebenen Reaktionsstufen, z. B. der Oxydation eines Alkoholes zu einem Aldehyd, sind die Reaktionsbedingungen ebenfalls nicht kritisch, so dass dem Fachmann viele verschiedene Methoden und Möglichkeiten zur Wahl stehen. Die Erfindung ist nicht auf die speziellen Bedingungen beschränkt, die in den folgenden Beispielen genannt sind.
Die übrigen Verbindungen, die bei der ins Formelschema angegebenen Synthese der Prostaglandine der "Eins"-Reihe verwendet werden, sind nicht neu. Einzelheiten bezüglich der übrigen Teile der Synthese sind von Corey und seinen Mitarbeitern veröffentlicht worden (J. Amer. Chem. Soc. 91, 535 (1969)).
Die folgenden Beispiele erläutern die Gesamtsynthese der neuen Verbindungen X', ausgehend von einer bekannten Verbindung, wobei die Beispiele 1 bis 6 den Beispielen 1 bis 6 der AT-PS Nr. 336809 entsprechen und die Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindung I'beschreiben. Die Beispiele 7 bis 10 betreffen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel l : Zu einer auf 50C abgekühlten Lösung von 5,82 g (150 mMol) des bekannten Jodalkoholes in 15 ml Methylenchlorid wurden 1, 71 ml (18,7 mMol) Dihydropyran und 27 mg (0,15 mMol) p-Toluolsulfon- ; säure-Monohydrat gegeben. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (5 ml) und gesättigter Salzlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt ; man erhielt auf diese Weise die schwach gelbe, ölige 2- [2 ss -
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chen der angenommenen Struktur.
Spektren :
IR (CHCl3): 1780 cm Lacton-carbonyl
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<tb>
<tb> NMR <SEP> : <SEP> (CDCl3):
<tb> 7, <SEP> 33 <SEP> Ô <SEP> Singlett <SEP> 5H <SEP> aromatisch
<tb> 4, <SEP> 52 <SEP> Ô <SEP> Singlett <SEP> 2H <SEP> 0-CH-O-
<tb> 5, <SEP> 22 <SEP> - <SEP> 4, <SEP> 08 <SEP> ö <SEP> Multiplett <SEP> 4H <SEP> CH-0 <SEP> & <SEP> CH-I
<tb> 3,62 <SEP> ô <SEP> Quartett <SEP> 2H-CH2-O-BZ
<tb> J=6cP
<tb> J <SEP> = <SEP> 3 <SEP> cP <SEP>
<tb> 3, <SEP> 04-2, <SEP> 48 <SEP> ö <SEP> Multiplett <SEP> 6H-CH2-C <SEP> = <SEP> 0 <SEP> & <SEP>
<tb> - <SEP> CH,-0 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 1,30 <SEP> # <SEP> Multiplett <SEP> 5H <SEP> restliche
<tb> Protonen
<tb>
Beispiel 2 :
Eine Lösung aus 6, 76g (1, 43 Mol) des rohen, gemäss Beispiel 1 hergestellten Jodäthers, 5,22 ml (17,9 mMol) Tri-n-butylzinphydrid und 71,5 ml Benzol wurde bei 50 C unter Stickstoff 1 h gerührt.
Anschliessend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und kräftig mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 Mal) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde eingeengt, so dass man ein bi-phasisches Öl erhielt. Das Öl wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei man zuerst eine 1 : -Mischung von Benzol : Äther und dann Äther als Eluierungsmittel verwendete. Nach der Entfernung von Zinn-Nebenprodukten mit hohem Rf konnte das gewünschte 2- [ 2 ss- Benzyloxymethyl- 3a- (tetrahydropy- ran-2-yloxy)-5α-hydroxycyclopent-1α-yl]essigsäure-#-lacton in einer Menge von3, 40 g (68, 7%ige Ausbeu- te) eluiert werden. Die Struktur des Öles konnte durch seine IR-, NMR- und Massenspektren bestätigt werden.
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Spektren :
IR (CHCl3) :
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gemäss Beispiel 2 hergestellt worden ist, in 78,8 ml Toluol wurden unter Rühren 13,4 ml (10,8 mMol) einer 0,805 m-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan tropfenweise gegeben. Die Lösung wurde in der Kälte unter Stickstoff 1, 0 h gerührt, worauf die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung beendet wurde.
Die mit Methanol versetzte Lösung wurde auf Raumtemperatur
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kalium. tartrat(1 Mal) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt ; man erhielt so das rohe, farblose, ölige 2-[2ss-Benzyloxymethyl-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5α-hydroxy-cyclopent-1α-yl]ace- taldehyd--Hemiacetal in einer Menge von 3, 15 g (92, 0%ige Ausbeute), Das IR-, NMR- und Massenspektrum des Öles stimmte jeweils mit der angenommenen Struktur überein.
Spektren :
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EMI7.6
<tb>
<tb> 7, <SEP> 31 <SEP> Ô <SEP> Singlett <SEP> 5 <SEP> H <SEP> aromatisch
<tb> 5, <SEP> 32-5, <SEP> 756 <SEP> breites
<tb> Singlett <SEP> l <SEP> H <SEP> OH
<tb> 4, <SEP> 506 <SEP> Singlett <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 0CH2-0
<tb> 4, <SEP> 45-4, <SEP> 98 <SEP> 6 <SEP> Multiplett <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 0-CH-0 <SEP>
<tb> 3,44 <SEP> # <SEP> Quartett <SEP> 2 <SEP> H <SEP> -CH2O <SEP> - <SEP> BZ
<tb> J <SEP> = <SEP> 9 <SEP> cP
<tb> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> cP <SEP>
<tb> 1, <SEP> 20-4, <SEP> 406 <SEP> Multipletts <SEP> 16 <SEP> H <SEP> restliche
<tb> Protonen
<tb>
Beispiel 4: Zu einer Lösung von 4,96 g (11, 2 mMol) (4-Carboxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 8,85 ml Dimethylsulfoxyd wurden tropfenweise 9,73 ml (21,2 mMol) einer 2, 18 m-Lösung von Na-
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13,7 ml Dimethylsulfoxyd gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 min gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die basische wässerige Lösung wurde mit einer 2 : 1- Mischung von Äthylacetat : Äther [2 Mal 60 ml) extrahiert, dann mit Äthylacetat bedeckt und mit 1, 0 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen PHWert von etwa 3 angesäuert. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert ; die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem viskosen gelben Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde durch Chromatographieren über 30 g Sili- kagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
Nach dem Eluieren von Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert konnte die gewünschte 7-[ [2ss-Benzyloxy-methyl-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)- -5α-hydroxycyclopent-1α-yl]-cis-5-heptencarbonsäure in einer Menge von 1, 75 g (90, 0%ige Ausbeute) ge- wonnen werden.
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Spektren :
m (CHCg) :
5, 82 Säure Carbonyl
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<tb>
<tb> :7, <SEP> 30 <SEP> 6 <SEP> Singlett <SEP> 5 <SEP> H <SEP> aromatisch
<tb> 6, <SEP> 44 <SEP> - <SEP> 7,00 <SEP> # <SEP> breites
<tb> Singlett <SEP> 2 <SEP> H <SEP> -OH
<tb> 5, <SEP> 28-5, <SEP> 586 <SEP> Multiplett <SEP> 2 <SEP> H <SEP> olefinisch
<tb> 4, <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 4,79 <SEP> # <SEP> breites
<tb> Singlett <SEP> 1 <SEP> H <SEP> - <SEP> O <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> O
<tb> 4, <SEP> 51 <SEP> 6 <SEP> Singlett <SEP> 2H <SEP> # <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> O
<tb> 3, <SEP> 23 <SEP> - <SEP> 4, <SEP> 38 <SEP> Multiplett <SEP> 8H-CH-0 & -CH-0
<tb> 1, <SEP> 22-2, <SEP> 53 <SEP> 6 <SEP> Multipletts <SEP> 16 <SEP> H <SEP> restliche <SEP> Protone
<tb>
Optische Drehung :
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Beispiel 5 :
Eine Lösung von 1, 75 g (4,06 mMol) der gemäss Beispiel 4 hergestellten, chromatographierten Säure in 17,5 ml wasserfreiem Äther wurde bei Raumtemperatur mit einer ätherischen Diazomethan-Lösung titriert, bis die gelbe Farbe 5 min bestehen blieb. Darauf wurde das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von Eisessig entfernt. Die ätherische Lösung wurde anschliessend mit gesättigtem Natriumbicarbonat (1 Mal) und gesättigter Salzlösung (1 Mal) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhielt so den schwach gelben, öligen 7- [ ss-Benzyloxymethyl-
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EMI8.5
<tb>
<tb> So'- <SEP> (tetrahydropyrati-2-yloxy)-'5Q <SEP> !-hydroxycyclopent- <SEP> lo <SEP> !-yl] <SEP> -cis- <SEP> 5-heptencarbonsäuremethylester7, <SEP> 31 <SEP> Åa <SEP> Singlett <SEP> 5 <SEP> H <SEP> aromatisch
<tb> 5, <SEP> 62-5, <SEP> 306 <SEP> Multiplett <SEP> 2 <SEP> H <SEP> olefinisch
<tb> 4, <SEP> 81-4, <SEP> 636 <SEP> breites
<tb> Singlett <SEP> 1 <SEP> H <SEP> - <SEP> O <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> O
<tb> 4, <SEP> 536 <SEP> Singlett <SEP> 2 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> O
<tb> 3, <SEP> 666 <SEP> Singlett <SEP> 3 <SEP> H <SEP> - <SEP> O <SEP> - <SEP> CH3
<tb> 4, <SEP> 42-3, <SEP> 676 <SEP> Multiplett <SEP> 9 <SEP> H-CH2-0 <SEP> & -CH-0 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 55-1, <SEP> 366 <SEP> Multipletts <SEP> 12 <SEP> H <SEP> restliche <SEP> Protonen
<tb>
Beispiel 6 :
Eine Mischung aus 1, 58 g (3,54 mMol) des rohen, gemäss Beispiel 5 hergestellten Oxyesters, 5,0 ml Pyridin und 0,736 ml (7,78 mMol) Essigsäureanhydrid wurde über Nacht unter Stickstoff bei 500C gerührt. Die Mischung wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 75 ml Äther verdünnt. Die ätherische Lösung wurde einmal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Kupfersulfatlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhielt auf diese Weise den farblosen öligen 7- [2ss-Benzyloxymethyl-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5α-acetoxycyclopent-1α-yl]-cis-5- - heptencarbonsäuremethylester in einer Menge von 1, 61 g (93, 5%ige Ausbeute),
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
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