DE2366461C2

DE2366461C2 -

Info

Publication number: DE2366461C2
Application number: DE2366461A
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr. Breuer; Uwe Dr. 8400 Regensburg De Treuner
Original assignee: Von Heyden 8000 Muenchen De GmbH
Current assignee: VON HEYDEN GMBH, 8000 MUENCHEN, DE
Priority date: 1972-08-04
Filing date: 1973-07-19
Publication date: 1988-03-31
Also published as: AT328078B; CH587239A5; HU167055B; ATA689473A; SU886747A3; DE2336655A1; PH9246A; CH580107A5; BE803199A; ES417555A1; GB1437222A; FR2194417B1; CA1088518A; GB1437221A; JPS50105680A; NL7310751A; FR2194417A1; JPS595580B2; US3855212A; IE39002B1

Description

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Cyanmethylthioacetyl-cephalosporinen der allgemeinen Formel I

dienen, worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri[(niedrigalkyl)silyl], die Gruppe

mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl für R₄, oder eines der folgenden salzbildenden Ionen, nämlich Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, Procain oder Niedrigalkylpiperidin bedeuten; X ist Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Benzoyloxy, Phenylniedrigalkanoyloxy, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylpyridinium, Pyridinium, Chinolinium, Picolinium; oder X und R bedeuten zusammengenommen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom zu einem Lactonring verknüpfende Valenz, und R₁ hat die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen.

Bei den C₁- bis C₇-Alkylresten für R₂ handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige Reste, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Amyl.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I erfolgt durch Acylierung einer Verbindung der Formel II,

worin X und R die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel III,

worin R₁ die vorstehend bereits definierte Bedeutung besitzt und R₂ in diesem Falle Wasserstoff ist.

Bei den reaktiven Derivaten der Säuren der Formel III handelt es sich beispielsweise um Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Anhydride der Säure mit Carbonsäuremonoestern, Trimethylessigsäure oder Benzoesäure, Säureazide, aktive Ester wie Cyanmethylester, p-Nitrophenylester oder 2,4-Dinitrophenylester oder aktive Amide wie Acylimidazole.

Eine Säure der Formel III kann auch mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Carbodiimides zur Umsetzung gebracht werden, so z. B. mit N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, ferner mit einem Isoxazoliumsalz, so z. B. mit N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat oder 2-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-1-carbonsäureester.

Die Säuren der Formel III und ihre Ester sind aus Halogenacetonitrilen der allgemeinen Formel IV herstellbar,

NC-CH₂-hal (IV)

worin hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor, ist, und zwar durch Reaktion mit einem Thioessigsäureester der allgemeinen Formel V,

worin R₁ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und R₂ in diesem Falle einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Man führt die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels aus. Der bei dieser Umsetzung sich bildende Ester hat die bereits angegebene Formel III,

worin in diesem Falle R₂ jedoch nicht Wasserstoff ist, sondern die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Diese Verbindung kann dann anschließend in die freie Säure durch eine übliche Verseifungsbehandlung überführt werden.

Eine andere Herstellungsweise für die Säuren der Formel III, bei der also R₂ Wasserstoff ist, besteht darin, diese Verbindung direkt herzustellen durch Umsetzen eines Halogenacetonitrils der Formel IV mit einer Thioessigsäure der Formel V, d. h., für diesen Fall ist auch in Formel V die Bedeutung für R₂ Wasserstoff; man führt diese Reaktion in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkylamins wie Triethylamin, durch.

Eine weitere Verfahrensweise für die Herstellung der Verbindung gemäß Formel III besteht darin, Thioacetonitril der Formel VI

NC-CH₂-SH (VI)

umzusetzen mit einer Halogenessigsäure oder deren Salz der Formel VII,

worin hal Halogen, insbesondere Chlor ist; man führt auch diese Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels aus.

Noch ein anderer Weg zur Synthese eines Esters der Formel III, worin R₂ C₁- bis C₇-Alkyl ist, besteht in der Umwandlung eines Esters einer Halogenmethylmercaptoessigsäure VIII (vergleiche C. A. 58, Seite 5630 [1963]) mit einem Cyanid entsprechend der folgenden Gleichung

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1 (Cyanmethylthio)-essigsäuremethylester (2-Cyanmethylthioessigsäuremethylester)

31,8 g (0,3 Mol) Thioessigsäuremethylester werden zu 150 ml (0,3 Mol) 2N Natriummethylatlösung hinzugegeben. 22,6 g (0,3 Mol) Chloracetonitril, gelöst in 30 ml Methanol, werden tropfenweise unter Kühlung und Rühren weiterhin zugegeben. Es wird über Nacht gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und das Lösungsmittel abdestilliert. 100 ml Wasser werden dem Rückstand zugegeben und die wäßrige Lösung zweimal mit Ether extrahiert. Die konzentrierten Etherextrakte werden mit Aktivkohle entfärbt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wird dann abdestilliert und der Rückstand unter Volumen destilliert. Man erhält 30,5 g des oben angegebenen Esters mit einem Siedepunkt bei 13 mbar von 132-134°C.

Beispiel 2 (Cyanmethylthio)-essigsäure-Kaliumsalz

14,5 g (0,1 Mol) (Cyanmethylthio)-essigsäureethylester werden in Ethanol gelöst und einer Lösung von 6,7 g (0,12 Mol) Kaliumhydroxid in 40 ml Ethanol hinzugefügt, und zwar tropfenweise unter Kühlung. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtempertur gerührt und dann 1 Stunde auf 0°C gekühlt. Das dabei entstehende feste Ausscheidungsprodukt wird unter Absaugen filtriert und mit Ethanol und Ether gewaschen und dann getrocknet.

15,4 g (Cyanmethylthio)-essigsäure in Form des Kaliumsalzes mit einem Schmelzpunkt von 203-205°C (unter Zersetzung) werden so erhalten.

Die freie Säure wird durch Auflösen des Kaliumsalzes in Wasser und Behandlung mit einem Äquivalent wäßriger Schwefelsäure gewonnen, indem man die wäßrige Phase mit Ether extrahiert, die Etherlösung trocknet und den Ether abdestilliert, um die freie Säure zu erhalten.

(Cyanmethylthio)-acetylchlorid aus dem Kaliumsalz

30 g (Cyanmethylthio)-essigsäure-Kaliumsalz werden in 200 ml Benzol suspendiert, 5 Tropfen Pyridin hinzugefügt und das Gemisch wird auf 10°C gekühlt. Bei dieser Temperatur fügt man langsam tropfenweise unter Rühren 76,6 g Oxalylchlorid in 150 ml Benzol hinzu. Nach Beendigung der heftigen Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird filtriert und das Filtrat bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Den Rückstand destilliert man unter Vakuum, wobei man 19,8 g der oben angegebenen Substanz mit einem Siedepunkt von 110-115°C bei 0,13 mbar erhält.

Beispiel 3 DL-2-(Cyanmethylthio)-2-phenylessigsäure

16,8 g (0,1 Mol) DL-2-Phenylthioessigsäure und 22,7 g (0,255 Mol) Triethylamin werden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und eine Lösung von 7,54 g (0,1 Mol) Chloracetonitril tropfenweise bei dieser Temperatur hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 0 bis 5°C 3 Stunden gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mehrere Male mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert und ergibt 20,6 g der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112°C. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 114°C.

Claims

1. (Cyanmethylthio)-essigsäure und -essigsäurederivate der allgemeinen Formel III worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolyl-Rest und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. (Cyanmethylthio)-essigsäure-Kaliumsalz.