JPS595580B2 - シアノメチルチオ酢酸類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシアノメチルチオ酢酸類の製法、特に抗菌活性
を有する下記の新規シアノメチルチオア｛一セチルセフ
アロスポリン類の製造中間体として有用なシアノメチル
チオ酢酸類の製法に関する：〔式中、Ｒは水素、抵抗ア
ルキル、アラルキル、トリ（低級）アルキルシリル、−
ＣＨ２−０−ＣＯ一Ｒ４なる基または塩形成イオン（た
とえばアルミニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属
、低級アルキルアミン、フエニル（低級）アルキルアミ
ン、Ｎ−Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン
、低級アルキルピペリジン）、Ｒ，およびＲ２は水素で
ある。

Ｒ３は水素またはフエニル、Ｒ４は低級アルキル、アリ
ールまたはアラルキル、Ｘは水素、ヒドロキシ、低級ア
ルカノイルオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、アロイルオキシ、アラルカノイルオキシ、塩基性含窒
素基（たとえば低級アルキルアミ人フエニル（低級）ア
ルキルアミノ）または第四級アンモニウム基（たとえば
フエニル（低級）アルキルピリジニウム、ピリジニウム
、キノリニウムもしくはピコリニウム基）を表わすかあ
るいはＸおよびＲが合してラクトン環中における炭素と
酸素の結合手を表わす。〕各記号によつて表わされる種
々の基は本明細書を通じて次の意義を有する。

低級アルキルは炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状炭
化水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、インプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミルなど
、低級アルコキシおよび低級アルキルチオは上記同様な
アルキルを含む基である。

低級アルケニルは上記同様な基であつて基中、２重結合
１個を有する不飽和炭化水素基であつてその内、炭素数
２〜４のもの特にアリルが好ましい。シクロ（低級）ア
ルキルは環中炭素数４〜７の脂環式基、たとえばシクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルを包含する。

またシクロ（低級）アルキルはシクロアルケニル、シク
ロアルカジエニルのごときその不飽和基、たとえばシク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、、
シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルなどであ
つてよい。これらの２重結合１〜２個は種々の位置に存
在してもよく、好ましい基は１・４−シクロヘキサジエ
ニルである。上記シクロ（低級）アルキルは１〜３個の
置換基で置換されて（・てもよく、置換基としてたとえ
ばハロゲン、ヒドロキシ、アミ人低級アルキル、低級ア
ルコキシが挙げられ、置換基１個を有するのが好ましい
。アリールはフエニルまたは上記のごとき置換基１〜３
個（好ましくは１個）を含む置換フエニルである。

アラルキルはフエニル（低級）アルキルまたはそのフエ
ニル基中に同様な置換基を有するフエニル（低級）アル
キルを包含する。Ｘによつて表わされる低級アルカノイ
ルオキシ、アロイルオキシおよびアラルカノイルオキシ
は酸エステルのアシル残基を含む基を包含する。

これらの基中、低級アルカノイルは前記同様なアルキル
を含む低級脂肪酸のアシル残基である。低級アルカノイ
ルオキシはたとえばアセトキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシなどを包含する。アロイルオキシはたと
えばベンゾイルオキシ、またアラルカノイルオキシはた
とえば前記同様の低級アルカノイルオキシを含むフエニ
ル（低級）アルカノイルオキシである。またＸはアミン
、たとえばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリエチルアミンのごときアルキルアミン、ジベン
ジルアミンのごときフエニル（低級）アルキルアミン、
Ｎ−Ｎ−ジベンジルピリジニウムのごときフエニル（低
級）アルキルピリジニウム、ピリジニウム、１−キノリ
ニウム、１−ピコリニウムなどを表わす。また前記のご
とくＸとＲが合してラクトン環中における炭素と酸素の
結合手を形成することもできる。塩形成イオンは金属イ
オンたとえばアルミニウム、アルカリ金属（ナトリウム
、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マ
グネシウムなど）イオンまたはこの目的のために知られ
たアミン塩イオンたとえばアラルキルアミン（ジベンジ
ルアミン、Ｎ−Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなど）
、低級アルキルアミン（メチルアミン、トリエチルアミ
ンなど）、プロカイン、低級アルキルピペリジン（Ｎ−
エチルピペリジンなど）であつてよい。

上記化合物〔１〕は式 〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義。

〕で表わされる化合物と式 〔式中、Ｒｌ．Ｒ２およびＲ３は前記と同意義。

〕で表わされる酸またはその反応性誘導体を反応させる
ことにより製造することができる。上記酸〔］の反応性
誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物
（たとえば炭酸モノエステル、トリメチル酢酸もしくは
安息香酸との混合酸無水物）、酸アジド、活性エステル
（シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル
、２・４−ジニトロフエニルエステルなど）または活性
アミド（アシルイミダゾールなど）を例示することがで
きる。

化合物〔〕に酸〔〕を直接反応させる場合には、カルボ
ジイミド（たとえばＮ−Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド）、イソオキサゾリウム塩（たとえばＮ−エチル
−５−フエニルイソオキサゾリウム一３−スルホネート
）または２−エトキシ−１・２−ジヒドロキノリン−１
−カルボン酸エステルの如き縮合剤の存在が好ましい。

本発明は、新規物質たる酸〔〕およびその反応性誘導体
の提供を目的とするものであつて、その要旨は、式〔式
中、Ｚはハロゲンまたはメルカプトを表わす。

〕で表わされる化合物と式〔式中、Ｒ５は水素または低
級アルキル（特にメチルまたはエチル）、Ｙはハロゲン
またはメルカプト（ただし、ＺがハロゲンのときはＹは
メルカプト、ＺがメルカプトのときはＹはハロゲンであ
る。

）を表わす。Ｒ３は前記と同意義。〕で表わされる化合
物を反応させるか、もしくは、式〔式中、Ｈａｌはハロ
ゲンを表わす。

Ｒ３およびＲ５は前記と同意義。〕で表わされる化合物
と金属シアン化物を反応させて式 ］ 〔式中、Ｒ，およびＲ，は前記と同意義。

〕で表わされる化合物を得、Ｒ５が低級アルキルの場合
は必要に応じこれを加水分解して対応する遊離酸にする
ことを特徴とするシアノメチルチオ酸酸類の製法に存す
る。酸〔〕に対応するエステル体は、たとえば式〔式中
、Ｈａｌはハロゲン（塩素が好ましい。

）を表わす。］で表わされるハロアセトニトリル誘導体
と式〔式中、Ｒ′５は低級アルキル（特にメチルまたは
エチル）を表わす。

Ｒ３は前記と同意義。〕で表わされるメルカプト酢酸エ
ステルを酸結合剤の存在下に反応させることにより、式
〔式中、Ｒ３およびＲ５は前記と同意義。

］で表わされる化合物を得ることによつて製造すること
ができる。このエステル体〔ａ〕を常套の方法により鹸
化すれば遊離酸〔〕が得られる。酸〔］はハロアセトニ
トリル〔ａ〕とチオ酢酸〔Ｖ〕（Ｒ５が水素である化合
物）をアルキルアミン（たとえばトリエチルアミン）の
ごとき塩基の存在下に反応させることによつても製造す
ることができる。また、酸〔〕は式 で表わされるチオアセトニトリルと式 〔式中、Ｈａｌはハロゲン（好ましくは塩素）を表わす
。

Ｒ３は前記と同意義。〕で表わされるハロ酢酸を酸結合
剤の存在下に反応させることによつても製造することが
できる。

なおまた、エステル体〔ａ〕は次に示すごとく、ハロメ
チルメルカプト酢酸エステルをシアン化物すなわちアル
カリ金属シアン化物（たとえばシアン化ナトリウム、シ
アン化カリウム）のような金属シアン化物と反応させる
ことによつても製造することができる：〔式中、Ｈａｌ
はハロゲンを表わす。

Ｒ３およびＲζは前記と同意義。〕なお、上記ハロメチ
ルメルカプト酢酸エステルはケミカル・アブストラクツ
第５８巻５６３０頁（１９６３年）に記載されている。

また、酸〔］およびその反応性誘導体はいずれも新規物
質である。前記化合物〔１〕はグラム陽性菌並びにグラ
ム陰性菌、たとえばスタフイロコツカス・アウレウス（
ＳｔａｐｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｌ′Ｅｕｓ）、サル
モネラ・シヨツトミウレリ（ＳａｌｍＯｎｅｌｌａｓｃ
ｈＯｔｔｍｕｅｌｌｅｒｉ）、シユードモナス・アエル
ギノーサ（ＰｓｅｕｄＯｍＯｎａｓａｅｒｕｇｉｎＯｓ
ａ）、プロテウス●ブルガリス（ＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌ
ｇａｒｉｓ）、エツシプトコツカス・ピオゲネス（Ｓｔ
ｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓｐｙＯｇｅｎｅｓ′）１Ｃ対し
、広範囲抗菌活性を有する。

化合物〔Ｉ］はこれを予防的方法たとえば洗浄または表
面殺菌用組成物としあるいは上記のごとき微生物による
感染症を治療するため、抗菌剤として一般にセフアロチ
ンおよび他のセフアロスポリン類と同様な方法により、
使用することができる。たとえば化合物〔１〕またはそ
の生理学的に許容し得る塩を、種々の動物に対し約１〜
１００即／Ｋ９／日、たとえばマウスに対し５．０Ｗ１
ｙ／Ｋ９の投与量で１日１回もしくは２〜４回、経口的
あるいは非経口的に投与して菌の感染症を処置すること
ができる。化合物〔１〕またはその薬理学的に許容し得
る的慣行に従つて錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤
のごとき経口投与剤型もしくは滅菌水性担体中注射剤型
に配合することができる。

また、化合物〔１〕はこれを洗浄用または殺菌用組成物
として、たとえば畜舎ないし酪農設備を ．゛洗浄する
ため、約０．２〜１％（重量）の濃度で常套の不活性乾
燥もしくは水性担体中に混合、懸濁あるいは溶解し、洗
浄剤またはスプレー剤として使用することができる。

また、化合物〔１〕を動物飼料の栄養補足剤として使用
することができる。次に実施例を挙げて本発明を更に具
体的に説明する。実施例に記載された化合物以外の化合
物は出発物を変えることにより、同様な方法で製造する
ことができる。実施例 １ ２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸メチルエステルの製
造：メルカプト酢酸メチルエステル３１．８ｙ（０．３
モル）を２Ｎナトリウムメチレート溶液１５０ｍ１（０
．３モル）に加える。

クロロアセトニトリル２２．６７（０．３モル）のメタ
ノール３０ｍ１溶液を冷却、攪拌下に滴加する。これを
一夜撹拌した後、３０分間還流する。反応混合物を冷や
し、溶媒を蒸発させる。水１００ＴＩ１１を残留物に加
え、水溶液をエーテルで２回抽出する。エーテル抽出物
を合し、これを活性炭で脱色し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。エーテルを留去し、更に残留物を減圧蒸留して
、２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸メチルエステル３
０．５ｙを得る。沸点１３２〜１３４℃／１０ｍｍＨｇ
０実施例 ２ ２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸カリウム塩の製造：
２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸メチルエステル１４
．５７（０．１モル）をエタノールに溶解し、水酸化カ
リウム６．７ｙ（０．１２モル）のエタノール４０Ｔｆ
Ｌ１溶液を冷やしながら滴加する。

これを室温で４時間、次いでＯ℃で１時間攪拌する。生
成した沈殿物を吸引沢過し、エタノールとエーテルで洗
浄、乾燥して、２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸カリ
ウム塩１５．４ｙを得る。融点２０３〜２０５℃（分解
）。このカリウム塩を水に溶解し、当モル量の硫酸水溶
液で処理し、エーテル溶液を乾燥、濃縮させて遊離酸を
得る。かかる遊離酸は液体で得られ、その屈折率（Ｎ智
）は１．５２１７（３０℃、ナトリウムのＤ線光を使用
。）である。実施例 ３２−〔（シアノメチル）チオ〕
アセチルクロリドの製造：２−〔（シアノメチル）チオ
〕酢酸カリウム塩３０７をベンゼンに懸濁し、ピリジン
５滴を加え、混合物を１０℃に冷やす。

この温度でベンゼン１５０ｍ１中オキザリルクロリド７
６．７７を攪拌下にゆつくり滴加する。ガスの活発な放
出が停止した後、反応混合物を室温で１時間攪拌する。
次いでこれを沢過し、▲液を室温で濃縮する。残留物を
減圧蒸留し、２−〔（シアノメチル）チオ〕アセチルク
ロリド１９．８７を得る。沸点１１０〜１１５℃／０．
ｉＴ１ＬＨｇ０参考例 １ ７−〔２−〔（シアノメチル）チオ〕アセトアミド〕−
３−デスアセトキシセフアロスポラン酸の製造：Jメ[ア
ミノ一３−デスアセトキシセフアロスポラン酸２．１４
ｆ７（０．０１モル）を室温で水５０ｍ１，に懸濁する
。

トリエチルアミン塩１．４７１１を加えこれを撹拌して
、透明な溶液を得る。アセトン５０ｍ１を加え、溶液を
０〜５℃に冷やす。２−〔（シアノメチル）チオ〕アセ
チルクロリド１，６５ｆ７（０．０１モル）のアセトン
１５ｍ１溶液とトリエチルアミン１．４ｍ１のアセトン
１５ｍ１溶液を攪拌下、ＰＨ７．５〜８に保持されるよ
うに注意しながら、同時に滴加する。

これをさらに５℃で３０分間攪）拌する。次いで、酢酸
エチル５０ｍ１を加え、０℃に冷やし、２Ｎ塩酸でＰＨ
ｌ．５に調節する。混合物を沢過し、各層を分離し、有
機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を回転蒸発器で蒸発させて、７一〔２−〔（シアノメ
チル）τ チオ〕−アセトアミド〕−３−デスアセトキ
シセフアロスポラン酸１．９７を得る。粗生成物をメタ
ノールに溶解し、▲過し、２Ｎエチルヘキサン酸カリウ
ムのｎ−ブタノール溶液５ｍｊを加える。この溶液をエ
ーテル３００ｍ１に注ぐ。沈殿物を吸引９Ｐ過し、エー
テルで洗浄する。７一〔２−〔（シアノメチル）チオ〕
アセトアミド〕−３−デスアセトキシセフアロスポラン
酸のカリウム塩１．８７を得る。

融点１７５℃（分解）。無定形生成物を少量のメタノー
ルから析出させる。融点１９７〜２００℃（分解）。参
考例 ２ ７−〔２−〔（シアノメチル）チオ〕アセトアミド〕−
セフアロスポラン酸の製造：Jメ[アミノ一３−デスアセ
トキシセフアロスポラン酸の代わりに７ーアミノセフア
ロスポラン酸を用い、参考例１の操作で処理して、７一
〔２一〔（シアノメチル）チオ〕−アセトアミド〕セフ
アロスポラン酸およびその結晶性カリウム塩を得る。

カリウム塩の融点１６８〜１７０℃（分解）。参考例
３筋肉内注射剤用の原料滅菌粉末を以下の成分から調製
する（活性成分２５０Ｔ１Ｚ９をそれぞれ含有する薬ピ
ン１０００個分）０滅菌粉末を無菌状態でブレンドし、
滅菌ピンに充填して密閉する。

注射用に水１ｍ１をこのピンに加えて筋肉内注射用懸濁
物を製造する。実施例 ４ ＤＬ−２−〔（シアノメチル）チオ〕−２−フエニル酢
酸の製造：ＤＬ−２−フエニル一２−メルカプト酢酸１
６．８７（０．１モル）およびトリエチルアミン２２．
７７（０．２２５モル）を無水テトラヒドロフラン２０
０ｍ１に溶解する。

その溶液を０〜５℃に冷却し、この温度でクロロアセト
ニトリル７．５４７（０，１モル）溶液を滴加する。混
合物を０〜５℃で３時間攪拌し、一夜室温に保持する。
溶液を濃縮し、残留物を水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性に
し、エーテルで数回抽出する。エーテル抽出物を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。残留物を結晶化
し、ＤＬ−２−〔（シアノメチル）チオ〕−２−フエニ
ル酢酸２０．６７を得る。融点１１０〜１１２℃。ベン
ゼンから再結晶後の融点１１４℃。ノ 参考例 ４ ７−〔ＤＬ−２−〔（シアノメチル）チオ〕一２−フエ
ニルアセトアミド〕セフアロスポラン酸の製造：Ｄ−Ｌ
−２−〔（シアノメチル）チオ］−２−フエニル酢酸１
．１７（０．００５４モル）をジオキサン１２．５ｍ１
に溶解する。

２・４−ジニトロフエノール０，９８ｙのジオキサン１
２，５ｍ１溶液を加え、混合物を氷水で冷やし、シンク
ロヘキシルカルボジイミド１．０８ｙを加える。

これを冷やしながら３０分間、次いで室温で３０分間攪
拌し、生成沈殿物を吸引沢過してシンクロヘキシル尿素
１．１ｙを得る。沢液を室温で減圧下に濃縮する。油状
残留物に７ーアミノセフアロスポラン酸１．３６ｙ（０
．０５モル）とトリエチルアミン１．０６ｙの塩化メチ
レン１２．５ｍ１溶液を、冷やしながら加える。混合物
を室温で１６時間攪拌する。わずかの混濁物を▲去し、
溶液を冷エーテル２００ｍ１に強く攪拌しながらゆつく
り加える。

吸引沢過後、残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、前
記と同様に再沈殿させて、７一〔ＤＬ−２〔（シアノメ
チル）チオ〕−２−フエニルアセトアミド〕セフアロス
ポラン酸のトリエチルアミン塩１．７ｙを得る。生成物
はこれを薄層クロマトグラフイ一に付することにより、
ジニトロフエノールの痕跡を示す。このトリエチルアミ
ン塩１．６ｙを水４０ｍ１に溶解し、酢酸エチルで抽出
し、２Ｎ塩酸で冷却、攪拌下に酸性にする。

各層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出し、抽出物
を合し、これを３回水洗し、活性炭で脱色して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで溶液を蒸発乾固する。粘稠な
残留物を塩化メチレン２５ｍ１に溶解し、溶液を、強く
撹拌しながら石油エーテル２００ｍ１に注いで、７一〔
ＤＬ−２−〔（シアノメチル）チオ〕−２−フエニルア
セトアミド〕セフアロスポラン酸の沈殿物０．９７を得
る。前記の酸０，８ｙをメタノール１０ｍ１に溶解し、
これにｎ−ブタノール中２Ｎヘキサン酸エチル溶液１．
２５ｍ１を加える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ＮＣ−ＣＨ＿２−Ｚ で表わされる化合物と 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を反応させて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を得、Ｒ＿５が低級アルキルの場合
   は必要に応じこれを加水分解して対応する遊離酸にする
   ことを特徴とするシアノメチルチオ酢酸類の製造法〔式
   中、Ｒ＿３は水素またはフェニル、Ｒ＿５は水素または
   低級アルキル、ＺおよびＹはそのいずれか一方がハロゲ
   ン、他方がメルカプトを表わす。 〕。２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物と金属シアン化物を反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を得、Ｒ＿５が低級アルキルの場合
   は必要に応じこれを加水分解して対応する遊離酸にする
   ことを特徴とするシアノメチルチオ酢酸類の製造法〔式
   中、Ｒ＿３は水素またはフェニル、Ｒ＿５は水素または
   低級アルキル、ｈａｌはハロゲンを表わす。 〕。