JPS5953273B2 - シアノメチルチオアセチルセフアロスポリン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシアノメチルチオアセチルセフアロスポリン類
の製造法に関する。

本発明目的化合物である抗菌活性を有する新規シアノメ
チルチオアセチルセフアロスポリン類は次の一般式によ
つて示される。

１１１／ ＼ ＣＨ−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨＣＨ２〔１〕１ ； １１
ＳＣ−ＮＣ−ＣＨ２Ｘ Ｒ、一占−ＣＮ″ ’Ｃ’ Ｒ２ＣＯＯＲ 〔式中、Ｒは水素または塩形成イオン（たとえばアルミ
ニウヘアルカリ金属、アルカリ土類金属、低級アルキル
アミン、フエニル（低級）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ′−
ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、低級アルキ
ルピペリジン）、Ｒ１およびＲ２は同じであるか異つて
それぞれ水素、低級アルキルまたはフエニル、Ｒ，は水
素、低級アルキルまたはフエニル、およびＸは水素また
は低級アルカノイルオキシである〕本明細書において、
低級アルキルは炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状炭
化水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミルなど
である。

低級アルカノイルオキシにおける低級アルカノイルは前
記と同様のアルキルを含む低級脂肪酸のアシル残基であ
る。低級アルカノイルオキシはたとえばアセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどを包含する〇塩
形成イオンは金属イオンたとえばアルミニウヘアルカリ
金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウムなど）イオンまたはこの目
的のために知られたアミン塩イオンたとえばアラルキル
アミン（ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミンなど）、低級アルキルアミン（メチルアミン
、トリエチルアミンなど）、プロカイン、低級アルキル
ピペリジン（Ｎ−エチルピペリジンなど）であつてよい
。

本発明目的化合物〔１〕は式 〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義〕 で示される化合物と式 〔式中、Ｒｌ，Ｒ，およびＲ３は前記と同意義〕で示さ
れる酸またはその反応性誘導体を反応させることにより
製造することができる。

上記酸〔」の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無
水物、混合酸無水物（たとえば炭酸モノエステル、トリ
メチル酢酸もしくは安息香酸との混合酸無水物）、酸ア
ジド、活性エステル（シアノメチルエステル、ｐ−ニト
ロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエニルエステ
ルなど）または活性アミド（アシルイミダゾールなど）
を例示することができる。

化合物〔〕に酸〔卸を直接反応させる場合には、カルボ
ジイミド（たとえばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド）、イソオキサゾリウム塩（たとえばＮ−エチル
−５−フエニルイソオキサゾリウム一３−スルホネート
）または２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１
−カルボン酸エステルの如き齢剤の存在が好ましい。

酸〔釦に対応するエステル体は、たとえば式〔式中、Ｈ
ａｌはハロゲン（塩素が好ましい）であり、Ｒ１および
Ｒ，は前記と同意義〕で示されるハロアセトニトリル誘
導体〔〕と式〔式中、Ｒ，は低級アルキル（特にメチル
またはエチル）であり、Ｒ，は前記と同意義〕で示され
るチオ酢酸エステルを酸結合剤の存在下に反応させるこ
とにより、式〔式中、Ｒｌ，Ｒ，，Ｒ，およびＲ，は前
記と同意義〕で示される化合物を得ることによつて製造
することができる。

このエステル体〔を常套の方法により鹸化すれば遊離酸
〔町が得られる。酸〔〕はハロアセトニトリル〔〕とチ
オ酢酸〔Ｖ〕（Ｒ，が水素である化合物）をアルキルア
ミン（たとえばトリエチルアミン）のごとき塩基の存在
下に反応させることによつても製造することができる。

また、酸〔〕は式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義〕で示されるチ
オアセトニトリルと式 〔式中、Ｈａｌはハロゲン（好ましくは塩素）であり、
Ｒ３は前記と同意義〕で示されるハロ酢酸を酸結合剤の
存在下に反応させることによつても製造することができ
る。

なおまた、エステル体〔は次に示すごとく、ハロメチル
メルカプト酢酸エステルをシアン化物と反応させること
によつても製造することができる：〔式中、Ｈａｌはハ
ロゲンであり、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義〕
なお、上記ハロメチルメルカプト酢酸エステルはケミカ
ル・アブストラクツ第５８巻５６３０頁（１９６３年）
に記載されている。

また、酸〔…およびその反応性誘導体はいづれも新規物
質である０本発明目的化合物〔１〕は塩を形成し、この
塩もまた本発明目的化合物中に包含される。

塩基性塩はＲが水素であるとき、７ーアミノセフアロス
ポラン酸部分において形成される。） 本発明目的化合物〔１〕のあるものは種々の溶媒和伏態
並びに異なる異性型もしくは光学的活性型において存在
する。

かかる種々の異性体型およびそれらの混合物もまた、本
発明目的化合物中に包含される。本発明目的化合物はグ
ラム陽性菌並びにグラム陰性菌、たとえばスタフイロコ
ツカス・アウレウス（ＳｔａｐｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａ
ｕｒｅｕｓ）ｓサルモネラ０シヨツトミウレリ（Ｓａｌ
ｍＯｎｅ！１ａＳｃｈＯｔｔ−Ｍｕｅｌｌｅｒｉ）、シ
ユードモナス・アエルギノーサ（ＰｓｅｕｄＯｍＯｎａ
ｓａｅｒｕｇｉｎＯｓａ）、プロテウス３ブルガリス（
ＰｒＯｔｅｕｓｖｕＩｇａｒｉｓ）、エソシエリヒア・
コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｉ）、ストレフト
コッカス０ピオゲネス（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓｐ
ｙＯｇｅｎｅｓ）に対し、広範囲抗菌活性を有する〇本
発明目的化合物はこれを予防的方法たとえば洗浄または
表面殺菌用組成物としあるいは上記のごとき微生物によ
る感染症を治療するため、抗菌剤として一般にセフアロ
チンおよび他のセフアロスポリン類と同様な方法により
、使用することができる。

たとえば本発明目的化合物〔１〕またはその生理学的に
許容し得る塩を、種々の動物に対し約１〜１００Ｔｆ１
ｆｉ！／Ｋｇ／日、たとえばマウスに対し５．０η／Ｉ
＜ｇの投与量で１日１回もしくは２〜４回、経口的ある
いは非経口的に投与して菌の感染症を処置することがで
きる。本発明目的化合物〔１〕またはその薬理学的に許
容し得る塩はその約６００ｍｇを越えない量を常套の薬
理学的慣行に従つて錠斉ｋカプセル剤またはエリキシル
剤のごとき経口投与剤型もしくは滅菌水性担体中江射剤
型に配合することができる。

また、本発明目的化合物はこれを洗浄用または殺菌用組
成物として、たとえば蓄舎ないし酪農設備を洗浄するた
め、約０．２〜１％（重量）の濃度で常套の不活性乾燥
もしくは水性担体中に混合、懸濁あるいは溶解し、洗浄
剤またはスプレー剤として使用することができる。また
、目的化合物を動物飼料の栄養補足剤として使用するこ
とができる。次に参考例および実施例を挙げて本発明を
更に具体的に説明する。

参考例 １ ２−〔（シアノメチノ（ハ）チオ〕酢酸メチルエステル
の製造：チオ酢酸メチルエステル３１．８９（０．３モ
ノ（ハ）を２Ｎナトリウムメチラート溶液１５０ｄ（０
．３モル）に加える。

クロロアセトニトリル２２．６９（０．３モル）のメタ
ノール３０１１ｉ１，溶液を冷却、攪拌下に滴下する。
これを一夜攪拌した後、３０分間還流する。反応混合物
を冷やし、溶媒を蒸発させる。水１００１Ｚを残留物に
加え、水溶液をエーテルで２回抽出する。エーテル抽出
物を合し、これを活性炭で脱色し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。エーテルを留去し、更に残留物を減圧蒸留し
て、２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸メチルエステル
３０．５９を得る。沸点１３２〜１３４℃／１０ｍｍＨ
ｇ０参考例 ２ ２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸カリウム塩の製造：
２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸メチルエステル１４
。

５ｇ（０．１モル）をエタノールに溶解し、水酸化カリ
ウム６．７９（０．１２モル）のエタノール４０―溶液
を冷やしながら滴下する０これを室４温で４！閏、次い
で０℃で１時間撹拌する。

生成、．レ一Ｆｇ！ｔ！Ｉ４卿劃徴引ろ過Ｌ，エタノー
ルとエーテルで洗浄、乾燥して、２−〔（シアノメチル
）チオ〕酢酸カリウム塩１５．４９を得る。融点２０３
〜２０５℃（分解）。このカリウム塩を水に溶解し、当
モル量の硫酸水溶液で処理し、エーテル抽出液を乾燥、
濃縮させて遊離酸を得る。参考例 ３ ２−（（シアノメチル）チオ〕アセチルクロリドの製造
：一２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸カリウム塩３０
ｆ！をベンゼンに懸濁し、ピリジン５滴を加え、混合物
を１０℃に冷やす。

この温度でベンゼン１５０７Ｒ１中オキザリルクロリド
７６．７９を攪拌下にゆつくり滴下する。ガスの活発な
放出が停止した後、反応混合物を室温で１時間攪拌する
。次いでこれを淵過し、沢液を室温で濃縮する。残留物
を減圧蒸留し、２−〔（シアノメチノ（へ）チオ〕アセ
チルクロリド１９．８９を得る。沸点１１０〜１１５℃
／０．１ｎＨｇ０実施例 １ ７−〔２−〔（シアノメチノ（へ）チオ〕アセトアミド
〕−３−デスアセトキシセフアロスポラン酸の製造：J
メ[アミノ一３−デスアセトキシセフアロスポラン酸２
．１４９（０．０１モル）を室温で水５０ｄに懸濁する
。

トリエチルアミン１．４Ｔ！１１を加えこれを撹拌して
、透明な溶液を得る。アセトン５０ＷＬＩを加え、溶液
をＯ〜５℃に冷やす。２−〔（シアノメチル）チオ〕ア
セチルクロリド１．６５９（０．０１モル）のアセトン
１５ｄ溶液とトリエチルアミン１．４１１１１のアセト
ン１５ｄ溶液を攪拌下、ＰＨ７．５〜８に保持されるよ
うに注意しながら、同時に滴下する。

これをさらに５℃で３０分間攪拌する。次いで、酢酸エ
チル５０７ｎ１を加え、０℃に冷やし、２Ｎ塩酸でＰＨ
ｌ．５に酸性化する。混合物を済過し、各層を分離し、
有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を回転蒸発器で蒸発させて、７一〔２−〔（シアノ
メチル）チオ〕アセトアミド〕−３−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸１．９９を得る。粗生成物をメタノー
ルに溶解し、淵過し、２Ｎエチルヘキサン酸カリウムの
ｎ−ブタノール溶液５ｍ１を加える。この溶液をエーテ
ル３００ｍ１に注ぐ。沈殿物を吸引済過し、エーテルで
洗浄して７一〔２−〔（シアノメチル）チオ〕アセトア
ミド〕−３−デスアセトキシセフアロスポラン酸のカリ
ウム塩１．８ｆ１を得る。融点１７５℃（分解）。無定
形生成物を少量のメタノールから晶出させる。融点１９
７〜２００℃（分解）。実施例 ２ ７−〔２〔（シアノメチル）チオ〕アセトアミド〕セフ
アロスポラン酸の製造：Jメ[アミノ一３−デスアセトキ
シセフアロスポラン酸の代わりに７ーアミノセフアロス
ポラン酸を用い、実施例１の操作で処理して、７一〔２
−〔（シアノメチル）チオ〕アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸〔融点１１５℃（分解）〕およびその結晶性カ
リウム塩を得る。

カリウム塩の融点１６８〜］７『Ｃ（分解）。参考例〜
４ 筋肉内注射剤用の原料滅菌粉末を以下の成分から調製す
る（活性成分２５０ηをそれぞれ含有する薬ピン１００
０個分）０滅菌粉末を無菌状態でブレンドし、滅菌ピン
に充填して密閉する。

注射用水１ｄをこのピンに加えて筋肉内江射用懸濁物を
製造する。参考例 ５ ＤＬ−２−〔（シアノメチル）チオ〕−２−フエニル酢
酸の製造：ＤＬ−２−フエニルチオ酢酸１６．８９（０
．１モル）およびトリエチルアミン２２．７９（０．２
２５モル）を無水テトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解
する。

その溶液をＯ〜５℃に冷却し、この温度でクロロアセト
ニトリル７．５４ｇ（０．１モル）溶液を滴下する。混
合物を０〜５℃で３時間攪拌し、一夜室温に保存する。
溶液を濃縮し、残留物を水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性に
し、エーテルで数回抽出する。エーテル抽出物を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。残留物を結晶化
し、ＤＬ−２−〔（シアノメチノ（ハ）チオ〕−２−フ
エニル酢酸２０．６ｇを得る。融点１１０〜１１２℃。
ベンゼンから再結晶後の融点１１４℃ｏ実施例 ３ ７−〔ＤＬ−２−〔（シアノメチル）チオ〕−２−フエ
ニルアセトアミド〕セフアロスポラン酸の製造：Ｄ，Ｌ
−α−（シアノメチルメルカプト）フエニル酢酸１．１
９（０．００５４モル）をジオキサン１２．５ｍ１に溶
解する。

２，４−ジニトロフエノール０．９８９のジオキサン１
２．５ｍ１溶液を加え、混合物を氷水で冷やし、シンク
ロヘキシルカルボジイミド１．０８９を加える。

これを冷やしながら３０分間、次いで室温で３０分間攪
拌し、生成沈殿物を吸引済過してシンクロヘキシル尿素
１．１９を得る０済液を室温で減圧下に濃縮する。油状
残留物に７ーアミノセフアロスポラン酸１．３６ｇ（０
．０５モル）とトリエチルアミン１．０６９の塩化メチ
レン１２．５ｍ１溶液を冷やしながら加える。混合物を
室温で１６時間攪拌する。わずかの混濁物を済去し、溶
液を冷エーテル２００ｄに、強く攪拌しながらゆつくり
加える。

吸引済過後、残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、前
記と同様に再沈殿させて、７一〔ＤＬ−２−〔（シアノ
メチル）チオ〕−２−フエニルアセトアミド〕セフアロ
スポラン酸のトリエチルアミン塩１．７９を得る。生成
物はこれを薄層クロマトグラフイ一に付することにより
、ジニトロフエノールの痕跡を示す。遊離酸を生成する
ため、このトリエチルアミン塩１．６９を水４０ｍ１に
溶解し、酢酸エチルで抽出し、２Ｎ塩酸で冷却、攪拌下
に酸性にする。

各層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出し、抽出物
を合し、これを３回水洗し、活性炭で脱色して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで溶液を蒸発乾個する。粘稠な
残留物を塩化メチレン２５ｍ１に溶解し、溶液を、強く
攪拌しながら石油エーテル２００ＷＬＩに注いで、７一
〔ＤＬ−２−〔（シアノメチル）チオ〕−２−フエニル
アセトアミド〕セフアロスポラン酸の沈殿物０．９９を
得る。前記の酸０．８９をメタノール１０ｍ１に溶解し
、これに２Ｎエチルヘキサン酸カリウムのｎ−ブタノー
ル溶液１．２５ｍ１を加える。少量の混濁物を済去し、
溶液をエーテル２００ｍ１中に強く攪拌しながらゆつく
り注いで、そのカリウム塩０．７５９を得る。融点６０
℃以下（分解）。実施例 ４〜９ ２−〔（シアノメチル）チオ〕アセチルクロリドの代わ
りに適当な置換誘導体を使用し、また、７ーアミノ一３
−デスアセトキシセフアロスボラン酸の代わりに７ーア
ミノセフアロスポラン酸またはその塩を使用し、実施例
１の操作に従つて処理し、それぞれ第１表に示す化合物
を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酸またはその反応性誘導体を反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするシアノメチル
   チオアセチルセフアロスポリン類の製造法〔式中、Ｒは
   水素または塩形成イオン、Ｒ＿１およびＲ＿２は同じで
   あるか異なつてそれぞれ水素、低級アルキルまたはフェ
   ニル、Ｒ＿３は水素、低級アルキルまたはフェニル、お
   よびＸは水素または低級アルカノイルオキシである〕