DE2336655A1 - Neue antibakterielle cyanomethylthioacetylcephalosporine - Google Patents

Neue antibakterielle cyanomethylthioacetylcephalosporine

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DE2336655A1
DE2336655A1 DE19732336655 DE2336655A DE2336655A1 DE 2336655 A1 DE2336655 A1 DE 2336655A1 DE 19732336655 DE19732336655 DE 19732336655 DE 2336655 A DE2336655 A DE 2336655A DE 2336655 A1 DE2336655 A1 DE 2336655A1
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phenyl
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alkyl
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DE19732336655
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Hermann Dr Breuer
Uwe Dr Treuner
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Von Heyden 8000 Muenchen De GmbH
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

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Description

Anwaltsζeichen: Sq-48/H-88-P (M-278 168-H) Datum : 19. Juli 1973
Beschreibung
zur
Patentanmeldung
"Neue antibakterielle Cyanomethylthioacetylcephalosporine"
7\nmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, D-8000 München
Als Priorität wird beansprucht: 4. August 1972 aus USA-Patentanmeldung 278,168
Die Erfindung betrifft
neue antibakterielle Cyanomethylthioacetylcephalosporine der
allgemeinen Formel I
R., 0
CH C NH CH CH
1 11
S- c N C-CH X
R1-C-CN 0/ ^ C
1I .1
R COOR
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, die Gruppe -CH0-O-C-R4 mit der Bedeutung von Niedrig-
alkyl, Phenyl oder Phenylniedrxgalkyl für R4, oder eines der folgenden salzbildenden Ionen, nämlich Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Niedrigalkylamin, Phenyl-niedrigalkylamin,
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Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Procain oder Niedrigalkylpiperidin; R und R_ jeweils für sich Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, die halogen-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxysubstituierten Vertreter der letztgenannten Gruppen ausgenommen Wasserstoff; oder
R und R2 zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Cycloniedrigalkylgruppe;
R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadienyl, Phenyl, halogen-, hydroxy-, amino-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxy-substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder eine der folgenden heterocyclischen Ringradikale.: Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxyzolyl, Thiazolyl oder die halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy-, phenyl- oder hydroxy-substituierten Vertreter dieser heterocyclischen Radikale; X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Benzoyloxy, Phenylniedrigalkanoyloxy, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylpyridinium, Pyridinium, Chinolinium oder Picolinium; oder X und R zusammengenommen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom in einem Lactonring verknüpfende Verbindungsvalenz sind.
Innerhalb der verschiedenen Gruppen von Bedeutungen für die einzelnen Repräsentanten der Substitutionsgruppen sind folgende Vertreter bevorzugt: R ist Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion, insbesondere ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium; R, und R2 sind jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, Niedrigalkenyl, insbesondere Allyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Phenethyl, wobei anzumerken ist, daß die vor allem bevorzugte Bedeutung für R~ Wasserstoff ist, falls R nicht Wasserstoff ist; ebenfalls besonders hervorzuheben ist die angegebene Bedeutung für R1 und R? zusammengenommen, nämlich die Komplettierung eines Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Ringes; R- ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, Niedrigalkenyl, insbesondere Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Hydroxyphenyl,
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Aminophenyl, Chlorphenyl, Benzyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolidyl oder Pyridyl; für X ist die bevorzugte Bedeutung Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy*, Niedrigalkoxy, insbesondere Methoxy, Niedrigalkylthio, insbesondere Methylthio oder Pyridinium. . - ■"
Bei den als Bedeutung angegebenen verschiedenen Gruppen handelt es sich um die folgenden näher erläuterten Radikale, wobei zu sagen ist, daß diese Erläuterungen für die Definitionen in der gesamten Patentanmeldung Gültigkeit haben.
Bei den Niedrigalky!gruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen in der Kette, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen. Bei den Niedrigalkoxy- und- NiedrigalkyIthiogruppen handelt es sich um Radikale mit entsprechenden Bedeutungen. Die Niedrigalkenylgruppen haben eine Doppelbindung und sind also monoungesättigte Kohlenwasserstoffradikale von Gruppen der oben beschriebenen Art, wobei diejenigen Vertreter mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, insbesondere Allyl.
Bei den Cycloniedrigalkylgruppen handelt es sich um cycloaliphatische Gruppen mit vier bis sieben Kohlenstoffatomen im Ring, also beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die cyclischen Gruppen können auch Doppelbindungen enthalten, d.h. es kann sich um Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl handeln. Also beispielsweise um Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cylcohexenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexydienyl usw. Die Doppelbindung oder die Doppelbindungen können an verschiedenen Stellungen sich befinden. Ein bevorzugtes Radikal ist die 1,4-Cyclohexadienylgruppe.
Die vorstehend angegebenen Verbindungen können wie bereits erwähnt einfach substituiert sein, und zwar mit ein bis drei Gruppen wie Halogen, Hydroxy, Amino, Niedrigalky1 oder Niedrigalkoxy, vorzugsweise ist jedoch nur ein Substituent anwesend.
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Die Arylgruppen sind Phenyl und einfach substituiertes Phenyl, sie enthalten also ein bis drei Substituenten (vorzugsweise nur einen Substituenten) wie sie vorstehend bereits angegeben sind. Die Aralkylgruppen sind beispielsweise Phenylniedrigalkyl und solche ähnlich substituierten Gruppen am Phenylring, wie ■ sie bereits definiert sind.
Bei den Niedrigalkanoyloxy-, Aroyloxy- und Aralkanoyloxygruppen, welche durch X repräsentiert werden, handelt es sich um Acylgruppen von Säureestern. Die NiedrigalkanoyIradikale sind Acylradikale von niedrigen Fettsäuren mit Alkylradikalen des Typs, wie er bereits zuvor beschrieben ist. Die Niedrigalk anoyloxygruppen sind beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen. Die Aroyloxygruppen sind beispielsweise Benzoyloxy und die Aralkanoyloxygruppen bestehen aus Phenylniedrigalkanoyloxyradikalen des beschriebenen Typs. X repräsentiert auch das Radikal eines Amins, d.h. eines Niedrigalkylamins wie Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Phenylniedrigalky!amine wie Dibenzylamin, Phenylniedrigalkylpyridinium wie Ν,Ν'-Dibenzylpyridinium, Pyridinium, 1-Chinolinium, 1-Picolinium usw. X und R können auch zusammengenommen, wie bereits erwähnt, eine Bindungsvalenz darstellen, welche in einem Lactonring das Kohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbindet.
Die heterocyclischen Gruppen, welche durch R3 repräsentiert werden, sind 5- bis 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Radikale (ausgenommen Wasserstoff als Ringglied), welche im Ring Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff in Ergänzung zu dem Kohlenstoffatom (mehr als zwei Heteroatome sind vorzugsweise nicht vorhanden) enthalten, und Vertreter dieser Gruppe können auch einfach substituiert sein, wie es bereits in Hinsicht auf die Phenylgruppen besprochen ist. Die heterocyclischen Radikale sind also beispielsweise Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxyzolyl, Thiazolyl und dergleichen, sowohl als auch die einfach substituierten Vertreter dieser Gruppen, .insbesondere die halogen-, niedrigalkyl- (insbesondere methyl- oder äthyl-)substituierten Vertreter, oder auch die
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niedrigalkoxy- (insbesondere methoxy- und äthoxy-)substituierten Vertreter, die phenyl- und hydroxyniedrigalkyl- {insbesondere hydroxymethyl- und hydroxyäthyl-)substituierten Vertreter.
Bei den salzbildenden Ionen handelt es sich um Metallionen, und zwar um Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium und Magnesium, oder aber auch um ein Aminosalzion, von denen eine ganze Anzahl als für diesen Zweck besonders geeignet bekannt ist, so z.B. Aralkylamin, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, ferner auch Niedrigalkylamine wie Methylamin, Triäthylamin, Procain, ferner Niedrigalkylpiperidine wie N-Äthylpiperidin und dergleichen.
Die Herstellung der genannten Verbindungen gemäß Formel I erfolgt erfindungsgemäß durch Acyliierung einer Verbindung der Formel II
(ID J LN v ^-CH0X
COOR
worin X und R die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel III
R3
S — CH- COOR (I1I)
R1-C-CN
R2
worin R., R2 und R3 die vorstehend bereits definierten Bedeutungen besitzen und R_ in diesem Falle Wasserstoff ist.
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Bei den reaktiven Derivaten der Säuren der Formel III handelt es sich beispielsweise um Säurehalogenide, Säure anhydride, gemischte Anhydride der Säure mit Carbonsauremonoestern, Trimethylessigsäure oder Benzosäure, Säureazide, aktive Ester wie Cyanomethy!ester, p-Nitropheny!ester oder 2,4-Dinitrophenylester oder aktive Amide wie Acylimidazole.
Eine Säure nach Formel III kann auch mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Carbodiimides zur Umsetzung gebracht werden, so z.B. mit Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid, ferner mit einem Isoxazoliumsalz, so z.B. mit N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat oder 2-Äthoxy-l^-dihydrochinolin-l-carbonsäureester.
Die Säuren der Formel III und ihre Ester sind neue Verbindungen, welche aus den entsprechenden Derivaten von Halogenacetonitrilen herstellbar sind, wobei die Halogenacetonitrile die folgende allgemeine Formel IV besitzen
I λ (IV)
NC— C hai
R2
worin R und R2 die zuvor bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor, ist, und zwar durch Reaktion mit einem Thioessigsäureester der allgemeinen Formel V
R3
HS-CH-COOR5 iV)
worin R_ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und R^ in diesem Fall Niedrigalkyl ist, insbesondere Methyl oder Äthyl. Man führt die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels aus. Der bei dieser Umsetzung sich bildende Ester hat die bereits angegebene Formel III
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"■ 7 —
R3
S-CH COOR5
worin in diesem Falle jedoch R1. nicht Wasserstoff ist, sondern die oben angegebene Bedeutung besitzt. Diese Verbindung kann dann anschließend an diese Reaktion in die freie Säure durch eine übliche Verseifungsbehandlung überführt werden. Eine andere Herstellungsweise für die Säuren der Formel III, bei der also R5 Wasserstoff ist, besteht darin, diese Verbindung direkt herzustellen durch Umsetzen eines Halogenacetonitrils der Formel IV mit einer Thioessigsäure der Formel V, d.h., für diesen Fall ist auch in Formel V die Bedeutung für R5 Wasserstoff; man führt diese Reaktion in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkylamins wie Triäthylamin, durch.
Eine weitere Verfahrensweise für die Herstellung der Verbindung gemäß Formel III besteht darin, ein Thioacetonitril der Formel VII
I1
NC— C— SH I
R2
umzusetzen mit einer Halogenessigsäure der Formel VIII
R3
hal-CH-COOH (VIII)
worin hai Halogen, insbesondere Chlor ist; man führt auch diese Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels aus.
Noch ein anderer Weg zur Synthese des Esters' der Formel III, worin R5 Niedrigalkyl ist, besteht in der Umwandlung eines
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Esters .der Halogenme thy lmer cap toes sigsäure (vergleiche CA. -58, Seite 5630 (1963)) mit einem Cyanid entsprechend der folgenden Formel
R1 R3
Ίχ I cn
hal-C-S-CH-COOR V IH + hai
ι f
R2
Wenn es sich bei der Gruppe R um die Acyloxymethy!gruppe -CH9-O-C-R. handeln soll, ist diese Gruppe bereits in die
7-Aminocephalosporansäurehälfte vorweg einzubauen oder sie kann auch nach der Umsetzung mit dem Acylierungsmittel durch Behandlung mit ein oder zwei Mol Halogenmethylester der Formel IX
hal-CH2OCOR4 (IX)
einzuführen, wobei in dieser Formel hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet; man führt diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen durch, und zwar bei etwa Zimmertemperatur oder darunter.
Die Herstellungsverfahrensprodukte gemäß Erfindung bilden Salze, welche ebenfalls in den Rahmen der Erfindung gehören. Basen bilden Salze mit der Säurehälfte, wenn das Symbol R Wasserstoff ist.
Es ist ersichtlich, daß einige der erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen in verschiedenen Solvatationszuständen und auch in verschiedenen isomeren Formen oder optisch aktiven Formen vorkommen. Diese verschiedenen Vorkommensarten und deren Gemische gehören auch in den Rahmen der Erfindung.
Weitere Herstellungsdetails sind in den Beispielen angegeben.
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Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit gegen sowohl grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmueljeri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia colj. und Streptococcus pyogenes♦ Die Verbindungen können als antibakterielle Wirkstoffe in prophylaktischer Weise eingesetzt werden, beispielsweise bei der Reinigung oder auch der Oberflächendesinfektion mit entsprechenden Zusammensetzungen; die Wirkstoffe könnenJ " aber auch zur Bekämpfung von durch die oben angegebenen Organismen hervorgerufenen Infektionen eingesetzt werden, und zwar in ähnlicher Weise wie Cephalothin und die anderen Cephalosporine. So beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I oder auch ein physiologisch verträgliches Salz davon in verschiedenen Säugetierarten in einer Menge von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag in oraler oder parenteraler Darreichungsweise in einer täglichen Einzeldosis oder auch in zwei bis vier unterteilten Dosierungen zur Bekämpfung von Infektionen bakteriellen Ursprungs eingesetzt werden, beispielsweise bei Mäusen in einer Menge von 5,0 mg/kg/ Tag.
Eine Menge von etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon kann in eine orale Dosierungsform"eingearbeitet werden, also beispielsweise in Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder in einer injizierbaren Form in einem wässrigen sterilen Trägerstoff entsprechend den üblichen pharmazeutischen Gepflogenheiten.
Die Verbindungen können auch benutzt werden als Reinigungsoder Desinfektionsmittel, beispielsweise zur Reinigung von Molkereien oder Milchbehandlungsausrüstungen, und zwar in Konzentrationen von etwa 0,2 bis 1 Gewichts-% einer solchen Verbindung in Vermischung bzw. Suspendierung oder Lösung in einem konventionellen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoff zur Anwendung als Wasch- oder Sprühmittel.
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Die Verbindungen können auch als Nahrungsmittelzusätze bei der Tierfütterung verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung - und beschreiben bevorzugte Vertreter der Wirkstoffe.
Beispiel 1 2-((Cyanomethyl)thio)essigsäuremethylester
31,8 g (0,3 Mol) Thioessigsäuremethylester werden zu einer Menge von 150 ml (0,3 Mol) von 2N-Natriummethylatlösung hinzugegeben. 22,6 g (0,3 Mol) Chloracetonitril, gelöst in 30 ml Methanol werden tropfenweise unter Kühlung und Rühren weiterhin zugegeben. Es wird dann über Nacht gerührt und während 3O Minuten abschließend am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. 100 ml Wasser werden dem Rückstand zugefügt und die wässrige Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte werden mit aktivierter Kohle entfärbt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird dann abdestilliert und der Rückstand unter Vakuum destilliert. Man erhält 30,5 g des oben angegebenen Esters mit einem Siedepunkt bei 10 mm Quecksilberdruck von 132 bis 134 C.
Beispiel 2 2~((Cyanomethyl)thio)essigsäurekaliumsalz
14,5 g (0,1 Mol) 2-((Cyanomethyl)thio)essigsäureäthy!ester werden in Äthanol aufgelöst und einer Lösung von 6,7 g (0,12 Mol) Kaliumhydroxid in 40 ml Äthanol hinzugefügt» und zwar tropfenweise unter Kühlen. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann 1 Stunde auf 0° abgekühlt. Das dabei entstehende feste Ausscheidungsprodukt wird unter Absaugen filtriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet. 15,4 g 2-((Cyanomethyl)thio)essigsäure in Form des Kaliumsalzes mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 2O5°C (unter Zersetzung) werden so erhalten. Die freie Säure wird durch
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Auflösen des Kaliumsalzes in Wasser und Behandlung mit einem Äquivalent von wässriger Schwefelsäure gewonnen. Die Ätherlösung wird getrocknet und gedampft, um die freie Säure zu erhalten.
Beispiel 3 . 2((Cyanomethyl)thio)acetylchlorid
30 g 2-((Cyanomethyl)thio)essigsäure in Form des Kaliumsalzes wird in Benzol suspendiert, 5 TropfenPyridin werden hinzugefügt und das Gemisch wird auf 10°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur fügt man langsam tropfenweise unter Rühren eine Menge von 76,7 g Oxalylchlorid in 150 ml Benzol hinzu. Nach der Beendigung der heftigen Entwicklung von Gas wird das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird abfiltriert und das Filtrat bei Zimmertemperatur eingeengt. Der Rückstand wird unter Vakuum abdestilliert, wobei man 19,8 g der oben angegebenen Substanz bei einem Siedepunkt von 110 bis 115 C bei 0,1 mm Hg-Druck erhält.
Beispiel 4
7-(2-((Cyanomethyl)thio)acetamido)-3~desacetoxycephalosporansäure
2,14 g (0,01 Mol) von 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure werden in 50 IRl Wasser bei Zimmertemperatur suspendiert. 1,4 ml Triäthanolaminsalz werden hinzugefügt und bis zur Erzielung einer klaren Lösung gerührt. Danach werden 50 ml Aceton zugefügt und die Lösung auf 0 bis 5°C abgekühlt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 1,65 g (0,01 Mol) von 2-((Cyanomethyl)thio)acetylchlorid in 15 ml Aceton hergestellt und eine Lösung von 1,4 ml Triäthylamin in 15 ml Aceton tropfenweise unter Rühren mit sorgfältiger Einhaltung des pH-Wertes im Bereich von 7,5 bis 8 hinzugefügt. Das Gemisch wird während weiterer 30 Minuten bei 5°C gerührt. Dann werden 50 ml Essigester hinzugefügt, auf 0°C abgekühlt und mit 2N Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert.
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Das Gemisch wird abfiltriert, die sich bildenden Schichten · werden getrennt und die organische Phase dreimalig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen von Lösungsmittel in einem Drehverdampfer befreit. 1,9 g 7-(2-((Cyanomethyl))thio)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure werden auf diese Weise erhalten. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgelöst, filtriert und mit einer Lösung von 2N Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol versetzt. Diese Lösung wird in 300 ml Äther eingegossen. Die Ausscheidung wird abfiltriert unter i Saugen und mit Äther gewaschen.
Die Ausbeute beträgt 1,8 g des Kaliumsalzes der oben angegebenen Säure mit einem Schmelzpunkt von 175°C (u.Zers.). Die amorphe Masse wird mit etwas Methanol kristallinisch und hat den Schmelzpunkt von 197 bis 200°C (u.Zers.).
Beispiel 5 7- (2- ((Cyanomethyl)thio)acetamido)-cephalosporansäure
Durch Austausch der 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure in dem Verfahren gemäß Beispiel 4 durch 7-Aminocephalosporansäure erhält man 7-(2-((Cyanomethyl)thio)-acetamido)cephalosporansäure und das kristallinische Kaliumsalz derselben mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°C (u.Zers.).
Beispiel 6
Um das Triethylamin von 7-(2-((Cyanomethyl)thio)acetamido)-cephalosporansäureprodukt zu erhalten, gibt man eine Äqivalentmenge an Triäthylamin zu einer äthanolischen Lösung von 7-(2-((Cyanomethyl)thio)acetamido)cephalosporansäure und engt die Reaktionslösung bei vermindertem Druck bis zur Abscheidung des Produktes ein.
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Beispiele 7 bis 45
Die nachfolgenden zusätzlichen Produkte werden gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 4 unter Austausch des 2-((Cyanomethyl) thio)acetylchlorides durch geeignet substituierte Derivate und durch Austausch des 7-ADCA mittels geeignet substituierten Derivaten erhalten:
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TABELLE
■£·» O CD CQ O CO
R.
CH-CO— NH- CH CH
R1-C-CN R^
CH,
C-OR
Il ο
Beispiel
R,
R.
NH,
CH.
10
11
2H5 (CH3) C2H5 C2H5 CH3
C2H5 H C3H7
?
CH2OC-CH		 H H C H
OH
pyridinium CO cn co cn cn
OCOCH
Beispiel
R.
-CH2OC-C6H5
CH2-CH=CH2- H
4-ClC6H4-
OCOCH.
13
OCH3 H
14
C2H5
CH.
CH.
OCOCH
CO 00 O CO
15
16
17
• lactone (+X)
C2H5
Cl H
3,4-(Br)2C6H3-
2, 4- (Cl)2C6H3-
OCOCH-
lactone(+P)
OCOCH.
18
OCOCH.
K0 ^ CH.
19
C2H5
ι ;■
OCOCH.
Ca) OJ
CTJ CD
cn cn
Beispiel R
20
Na
OCOCH.
21
CH.
OCOCH.
σ to oo ο co
22
23
24
C6H5CH2-
-CH2OC-CH (CH3) 2 - CH2 OH
C2H5
Il
-CH2O-C-CH (CH3)
CH3 H
C2H5'
00CH0C^H
-00C-CcH_
25
26
Na
C2H5
as
an
Beispiel r
R,
27
O Il
-CH2O-C-CH(CH3)
-OCOCH.
28
-Si (CH3)
C2H5-
29
-N(C2H5)
CH3
C6H5 .
30
31
32
Na
- OCOCH.
-SCH.
-OCH.
33
-CH2OCC6H5
34
CH.
CH.
CH2=CH-CH2-
35
CH3CH=CH-CH2-
-OCOCH.
Beispiel
36
CH2=CH-CH2-CH2-
OCOCH.
C2H5
CH2=CH-CH2-
OCOCH.
39
40
41
CH.
C2H5
CH3-N ^
pyridinium
42
OCOCH.
43
CO CO
σ) cn cn cn
Beispiel
44
OCOCH.
45
CH.
Beispiel 46
Man kann einen sterilen Puder für Heilzwecke zwecks intramuskulärer Darreichung mit folgenden Bestandteilen für die Schaffung von 1000 Fläschchen mit jeweils 250 mg an Aktivsubstanz herstellen:
7-(2-((Cyanomethyl)thio)acetamido)-cephalosporansäure, steril 250 g
Lecithinpulver, steril 50 g
Natriumcarboxymethylzellulose, steril 20 g
Die sterilen Pulver werden aseptisch vermischt und in sterile Fläschchen eingefüllt und versiegelt. Durch Hinzufügen von jeweils 1 ml Wasser in die Fläschchen können injizierbare Suspensionen für intramuskuläre Injektion hergestellt werden.
Beispiel 47 DL-2-((Cyanomethvl)thio)-2-phenylessigsäure
16,8 g (0,1 Mol) DL-2-Phenylthioessigsäure und 22,7 g (0,225 Mol) Triäthylamin werden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und eine Lösung von 7,54 g (0,1 Mol) Chloracetonitril tropfenweise bei dieser Temperatur hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 0 bis 5°C während 3 Stunden gerührt und dann über Nacht auf Zimmertemperatur gehalten. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten £therextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert und ergibt 20,6 g der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112 C. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 114°C.
Beispiel 48 7-(DL-2-((Cyanomethyl)thio)-2-pheny!acetamido)cephalosporansäure
1,1 g (0,0054 Mol) D,L-of- (Cyanomethylmercapto)phenylessigsäure werden in 12,5 ml Dioxan aufgelöst. Eine Lösung von 0,9 8 g
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2,4-Dinitrophenol in 12,5 ml Dioxan werden hinzugefügt, das- Gemisch wird in Eiswasser abgekühlt und 1,08 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Dieses Gemisch wird während 30 Minuten unter Kühlen gerührt und dann noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur nachgerührt, das dabei entstehende Ausscheidungsprodukt (Dicyclohexylharnstoff, 1,1 g) wird unter Saugen abfiltriert. Das Filtrat wird bei Zimmertemperatur unter Vakuum eingeengt. Man fügt zu dem öligen Rückstand unter Kühlen eine Lösung, welche aus 1,36 g (0,05 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 1,06 g Triäthylamiri "in 12,5 ml Methylenchlorid hergestellt ist. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Man entfernt eine leichte Trübung durch Filtration und fügt die Lösung langsam zu 200 ml einer kalten, heftig gerührten Äthermenge. Nach dem Abfiltrieren unter Saugen wird der Rückstand in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen und in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben wieder ausgefällt. Die dabei entstehende Menge beträgt 1,7 g des Triäthylaminsalzes von 7-(DL-2-((Cyanomethyl)thio)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure. Ein Muster dieses Produktes zeigt nur eine Spur an Dinitrophenol bei einer DünnschichtChromatographie.
Um die freie Säure herzustellen, werden 1,6--g der Triäthylaminverbindung in 40 ml Wasser aufgelöst, mit Essigester überschichtet und mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert unter Kühlen und Rühren. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht mehrmalig mit Essigester extrahiert und die kombinierten Extrakte dreimalig mit Wasser gewaschen, über Aktivkohle entfärbt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Der viskose Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung in 200 ml einer heftig gerührten Petroläthermenge eingegossen. Man erhält eine Ausfällung von 0,9 g 7-(DL-2-((Cyanomethyl) thio)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure. Das Kaliumsalz wird durch Auflösen von 0,8 g der Säure in 10 ml Methanol und durch Hinzufügen von 1,25 ml einer 2N-Lösung von Äthylhexanoat in n-Butanol hergestellt. Eine schwache Trübung wird abfiltriert und die Lösung langsam in 200 ml einer heftig gerührten A"thermenge eingegossen. Man erhält auf diese Weise 0,75 g des Kaliumsalzes mit einem Schmelzpunkt unterhalb 60°C (u.Zers.).
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Claims (15)

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München Patentansprüche
1. Neue antibakterielle Cyanomethylthioacetylcephalosporine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
R O
3 1S ^.S
(D
fff f Mtl Ptl ftf
C N
R1-C-CN O^ \
I ?
R2 I
COOR
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri (niedrigalkyl)silyl, die Gruppe -CH0-O-C-R. mit der Bedeutung von Niedrig-
alkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl für R., oder eines der folgenden salzbildenden Ionen, nämlich Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Niedrigalkylarnin, Phsnyl-niedrigalkylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Procain oder Niedrigalkylpiperidin; R und R2 jeweils für sich Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl. Phenyl, Phenylniedrigalkyl, die halogen-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxysubstituierten Vertreter der letztgenannten Gruppen ausgenommen Wasserstoff; oder
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R und Rp zusairmen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Cycloniedrigalkylgruppe;
R_ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadienyl, Phenyl, halogen-, hydroxy-, amino-, niedrigalkyl- oder niedrigalkoxy-substitu- :- iertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder eine der folgenden heterocyclischen Ringradikale: Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder die halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy-, phenyl- oder hydroxy~substituierten Vertreter dieser heterocyclischen Radikale; X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Benzoyloxy, Phenylniedrigalkanoyloxy, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylpyridinium, Pyridinium, Chinolinium oder Picolinium; oder X und R zusamnaen-genommen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom in einem Lactonring verknüpfende Verbindungs" valenz sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, V7Orin R Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion, R und R2 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Chlorphenyl, Benzyl, Phenethyl sind oder R und R„ zusammengenommen eine Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe komplettieren, R_ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Chlorphenyl, Benzyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolidyl oder Pyridyl und X Wasserstoff/ Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkoxy, TSiiedrigalkythio oder Pyridinium ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R , R„ und R3 jeweils Wasserstoff sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R Wasserstoff oder alkalimetall und X Wasserstoff, Acetoxy, Methoxy oder Methylthio ist.
5. Verbindung, nach Anspruch 1, worin R, R., R2/ R3 und X jeweils Wasserstoff sind.
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6. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 5.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R1, R2 und R- jeweils Wasserstoff sind und X Acetoxy ist.
8. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 7.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind und R„ Phenyl sowie X Acetoxy ist. " "
10. Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III
S-CH-COOR1. (III)
R,-C-CN
R2
worin R., R2 und R, eine der in Anspruch 1 dafür angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R ,. R_, R3 und R5 jeweils Wasserstoff sind.
12. Verbindung nach Anspruch IO, worin R1, R2 und R- jeweils Wasserstoff sind und R5 Niedrigalkyl ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin die Niedrigalkylgruppen Methyl sind.
14. Verbindung nach Anspruch 10, worin R , R2 und R1. jeweils Wasserstoff sind und R- Phenyl ist.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 10, worin Rr Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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(H)
umsetzt, worin R und X jeweils eine der dafür in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932397A (en) * 1972-08-04 1976-01-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyanomethylthioacetylcephalosporins
US3944546A (en) * 1972-08-04 1976-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyanomethylthioacetylcephalosporins
US3932396A (en) * 1972-08-04 1976-01-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyanomethylthioacetylcephalosporins
US3963709A (en) * 1973-08-17 1976-06-15 Smithkline Corporation Cyanomethyl sulfinyl- and sulfonyl-acetamido cephalosporins
US3963711A (en) * 1973-08-17 1976-06-15 Smithkline Corporation Cyanomethyl sulfinyl- and sulfonyl-acetamido cephalosporins
US3985746A (en) * 1975-03-25 1976-10-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates
GB8715925D0 (en) * 1987-07-07 1987-08-12 Shell Int Research Thiapentanamide derivatives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483197A (en) 1965-01-18 1969-12-09 Ciba Geigy Corp 7-amino-cephalosporanic acid derivatives
US3516997A (en) 1967-04-15 1970-06-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted cephalosporin compounds and preparation thereof
US3530123A (en) 1966-11-02 1970-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-thiolated-7-sydnone-acylamino-cephalosporanic acid derivatives
NL7005519A (de) 1969-04-18 1970-10-20 Lilly Co Eli

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR902398A (fr) * 1942-12-22 1945-08-29 Carlo Wedekind & Co Installation d'évaporation perfectionnée à thermo-compression
FR1321704A (fr) * 1962-04-03 1963-03-22 Lilly Co Eli Procédé pour préparer des dérivés 7-(mercapto-acylamido s-substitués) des céphalosporines c et nouveaux composés ainsi préparés

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483197A (en) 1965-01-18 1969-12-09 Ciba Geigy Corp 7-amino-cephalosporanic acid derivatives
US3530123A (en) 1966-11-02 1970-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-thiolated-7-sydnone-acylamino-cephalosporanic acid derivatives
US3516997A (en) 1967-04-15 1970-06-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted cephalosporin compounds and preparation thereof
NL7005519A (de) 1969-04-18 1970-10-20 Lilly Co Eli

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1969, S.236-239
C.H. Nigthingale et al. in: Beta-Lactam, Antibiotics, 1981, S.259, 267, 268, 281, 282
Cephalosporins and Penicillins ( Herausg. E.H. Flynn, 1972, S.548, 549, 560, 561
Chemistry and Biology of ?-Lactam Antibiotics, (Herausg. Morin, German), Bd. 1, 1982, S.376, a.a.O. Bd. 3, 1982, S.387-391

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CH587239A5 (de) 1977-04-29
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