DE2325065A1

DE2325065A1 - Neue dithiocarbonylaminoacetylcephalosporine

Info

Publication number: DE2325065A1
Application number: DE2325065A
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Breuer; Uwe Dietmar Dr Treuner
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1972-06-09
Filing date: 1973-05-17
Publication date: 1974-01-10
Also published as: FR2187304A1; FR2187304B1; CA1007222A; US3855211A; JPS4948693A; GB1430293A

Description

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen: Sq-44/H>-83-P (M-26I 195-H)

Datum : 17. Mai 1973

Beschreibung

zur Patentanmeldung^

"Neue Dithiocarbonylaminoacety!cephalosporine"

Die Erfindung betrifft neue Dithiocarbonylaminoacety!cephalosporine, die zur Herstellung dieser Verbindungen geeigneten Herstellungsverfahren und antibakteriell wirkende Mittel daraus.

Die neuen Verbindungen sind erfindungsgemäß gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl_f eine Gruppe -CH₀-O-C-R.

mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder Aralkyl für R., oder ein salzbildendes Ion? R₁ Wasserstoff,, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl^ Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadiejxyl _g Aralkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder gewisse monocyclische Heterocyclen, nämlich Thienyl^ Furyl,, Oxazolyli, Isoxazolyl und Thiazolyl sowie halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy- oder pheny!-substituierte Abkömmlinge dieser Gruppe, und

R« Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder Aralkyl?.-R^ Wasserstoff ρ Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder Aralkyl und

X '

X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalfeanoyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxy, der Rest einer stickstoffhaltigen Base, quaternäres Ammoniumradikal oder

X und R zusammen die das Kohlenstoff- und das Sauerstoffatom in einem Lactonring verknüpfenden Bindung sind.

Innerhalb jeder Gruppe der Substituenten sind einige Vertreter bevorzugt,.und zwar:

R'ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkalimetall oder die Gruppe -CH₀-O-C-R. mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, vorzugsweise

Methyl oder t-Butyl für R,, insbesondere Wasserstoff, Methyl, Pivaloyloxy, Natrium oder Kalium; R ist Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl, insbesondere Phenyl? R₃ ist Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthylί R₃XSt Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Äthyl und . X ist vorzugsweise Wasserstoff oder Acetoxy.

Die verschiedenen durch die Symbole repräsentierten Gruppen haben die nachstehend genauer erläuterte Bedeutung und diese Defini- tioneri gelten für die gesamte Beschreibung.

Bei den Niedrigalky!gruppen handelt es sich gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu acht Kohlenstoffatomen in der Kette, beispielsweise Methyl, Äthyl, Prcpyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen.

Bei den Arylgruppen handelt es sich um monocyclische carbocyclische Arylgruppen einschließlich der einfach substituierten Vertreter. Zur Erläuterung sei angegeben, daß der Phenylring und der einfach substituierte Phenylring mit einem oder drei Substituenten (vorzugsweise nur einem) wie Halogene (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalky!gruppen wie sie zuvor definiert sind, Niedrigalkoxygruppen (d.h. Niedrigalkylgruppen der vorstehend beschriebenen Art, gebunden an ein Sauerstoffatom), Hydroxy, Carboxy, und dergleichen« Im Falle der zwei letztgenannten Substituenten ist das Vorhandensein von nur einem Substituenten bevorzugt, und zwar ganZv besonders in der Parastellüng des Phenyls. Als Beispiele seien angegeben:

30988.2A136 7

Phenyl; ο-, m- und p-Ctilorphenyl; ο-, in- und p-Bromphenylj 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dibrompheny1; ο-, m- und p-Tolyl; p-Methoxypheny1; 3,4,5-Trimethoxypheny1; p-Hydroxyphenyl; p-carboxyphenyl und dergleichen.

Bei den Aralkylgruppen handelt es sich um monocyclische carbocyclische Arylgruppen, an denen sich eine Niedrigalkylgruppe befindet, und zwar eine solche der vorstehend beschriebenen Art. Als Beispiele seien angeführt: Benzyl; ο-, m- oder p-Chlorbenzyl; Qr, m- oder p-Brombenzyl; o-, m- oder p-Methylbenzy 1, Phenethyl; p-Chlorphenethyl; 3,5-Diäthylbenzy1; 3,4,5-Trichlorbenzyl und dergleichen.

Bei dem durch X repräsentierten Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy und Aralkanoyloxy handelt es sich um Acy!gruppen von Säureestern. Die Niedrigalkanoylradikale sind Acylradikale von niedrigen Fettsäuren, welche Alkylreste des zuvor beschriebenen Typs enthalten. Die Niedrigalkanoyloxygruppen sind beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen. Die Aroyloxygruppen leiten sich von monocyclisehen carbocyclischen Arylgruppen der erläuterten Art ab. Ähnlich bestehen die Aralkanoyloxygruppen aus monocyclischem carbocyclischen! Aryl und Alkanoyoxyradikalen der beschriebenen Art. X repräsentiert auch den Rest eines Amins, also beispielsweise

ein Alkylamin wie Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthyleines ·

amin;/Aralkylamins wie Dibenzylamin, N,W'-Dibenzy!pyridinium, Pyridinium, 1-Quinolinium, 1-Picolinium und dergleichen. X und R können zusammen aber auch wie bereits erwähnt eine Bindung darstellen, welche das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom in einem Lactonring verknüpft.

Die Cycloniedrigalkylgruppen stellen Alicyclen mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen dar> beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt. Die Cycloniedrigalkenylgruppen sind monoungesättigte cyclische Gruppen mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclobuten, Cyclopenten und Cyclohexen. Die Cycloniedrigalkadieny!gruppen sind ähnlich gebaute cyclische Gruppen,

309882/138?

welche zwei Doppelbindungen aufweisen, insbesondereCyclohexadienyl und ganz besonders bevorzugt 1,4-Cyclohexadienyl.

Bei den durch R repräsentierten heterocyclischen Gruppen handelt es sich um 5- bis 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Ringsysteme (ohne Wasserstoff im Ringsystem), beispielsweise Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Thiazolyl, ebensowohl wie solche Heterocyclen mit den Substituenten Halogen, Niedrigalkyl (insbesondere Methyl oder Äthyl), Niedrigalkoxy (vorzugsweise Methoxy und Äthoxy) oder Phenyl.

Die salzbildenden Ionen,- welche durch R und durch R„ repräsentiert werden, können Metallionen sein, beispielsweise Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium, oder es kann sich auch um ein Aminsalzion handeln, von denen eine Anzahl sich für diesen Zweck als sehr gut brauchbar bewährt hat, so beispielsweise Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Methylamin, Triäthylamin, Procain, N-Äthylpiperidin, und der-gleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umsetzen einer 7-Aminocephalosporansäureverbindung der allgemeinen Formel II (wozu insbesondere 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA), 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) und auch die anderen Derivate dieser Verbindungen gehören): ■

H₂N-CH CH

l.t

C* If

C-OR

Il

mit einer Dithiocarbonylaminoessigsäure der Formel III

309882/136?

R^-CH-COOH

.Von dem Äusgangsmateriäl der allgemeinen Formel II kann auch ein aktiviertes Derivat ben-utzt werden. Die in den Gleichungen angegebenen Symbole sind bereits vorstehend definiert.

Bei den soeben angeführten aktivierten Derivaten handelt es sich beispielsweise um das Reaktionsprodukt mit einem arihydridbildenden Reagent, wie beispielsweise Äthylchlorformati Benzoylchlorid, Pivaloylchlorid und dergleichen? aber auch mit Bis-Imidazolcarbonyl, Dicyclohexylcarbodiimid, p-Nitrophenol oder dergleichen.

Die Reaktion zwischen der T-Aminocephalosporansäureverbindung und der Dithiocarbonylthioessigsäure kann beispielsweise dadurch hervorgerufen werden, daß man die letztgenannte Substanz in einem inerten organischen Losungsmittel wie Chloroform* Methylenchlorid, Dioxan, Benzol oder dergleichen auflöst oder suspendiert und dann bei etwa Zimmertemperatur oder darunter einer äquivalente Menge an einem anhydridbildenden Reagent hinzusetzt, also beispielsweise Äthylchlorformat, Benzoylchlorid oder dergleichen, oder auch andere Aktivierungsverbindungen wie Dicyclohexylcarbodiimid, wobei eine salzbildende organische Base hinzugefügt wird, also beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder dergleichen; auf diese Reaktion folgt nach einer gewissen Zwischenzeit die Hinzufügung der V-Aminocphalosporansäureverbindung. Das Produkt dieser Reaktion wird dann durch übliche Verfahrensweisen isoliert, beispielsweise durch Abdampfen oder Einengen des Lösungsmittels.

Wenn R die Acyloxymethylgruppe -CH_n-O-C-R. darstellt, kann diese

Gruppe in die 7-Aminocephalosporansäurehälfte vor der Reaktion eingeführt werden, und zwar mittels der Dithiocarbonylthioessigsäure oder einem aktivierten Derivat durch Behandlung mit einem oder zwei Mol eines Halogenmethylesters der Formel IV

hal-CH₂OCOR₄ (IV)

*"·"" $03882/1367

worin hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom darstellt; man führt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen bei Umgebungstemperatur oder darunter durch.

Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung wird durch das folgende Fließschema angedeutet:

R₂-S-C-hal

inertes Lösungsmittel wie CH₂Cl2,

Te tr ahydrofuran Essigester und dergleichen

. f f³ T

R₂-S-C-H - GHoCO-NH

KN-CH-CO-HK T ~

. J—¹

CH₂X

COOR

ίπ-ι

J-¹

vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Triäthylamin Temperatur: -20⁰C bis

Z immertemperatür

CH₈X

COOR

.S-C-S-CH₁ -

COOH

inertes Lösungsmittel wie CH2Cl2#
Tetrahydrofuran, Essigester

S R-, :

Ii I l

R₂-S-C-H - CH-CO-;

NH

Ro R₁

HR - CH-Cp-NH

CK₂K

COOR

vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin

•τ—O

COOR *

309882/1367

R-R₁
j 3,1

HN-CH-CO-KH

CH₂X

COOR

inertes Lösungsmittel wie CH₂Cl₂, CHCI3, Tetrahydrofuran, Essigester, Dimethylformamid

f fa h

©S-C-N - CH-CO-KH

C S<

in der Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triäthylamin

Temperatur: -20⁰C bis Zimmertemperatur

CH, X

COOR

die gleichen Lösungsmittel wie oben

SRR H I·³ I ^λ I - S-C - Cfi-CÖ-KH + R₂-hal in Gegenwart einer Base

CH_SX 4-Base. . H-hal

COOR

Das folgende Reaktionsschema beschreibt, wie die Ausgangsmaterialien der vorstehend angegebenen Methoden gemäß den in der Literatur dafür beschriebenen Vorschriften hergestellt werden können:

3 0 9882/1367

S R

Il I

1. ' R₂-S-C-N-CH-COOH ^R3 ^Rl

HN- CH-COOH

+ Base

-C-N-CH-COOH

hai ⁱⁿ Gegenwart einer Base

S R R

|l I 3 ι 1 -R₂-S-C-N- CH-COOH

Chem. Soc. 1948, S- 1058)

Il

2. R₀-S-C-hai

R₂-S-H +

CSCl.

I!

R₂-S-C-Cl

Säurebindungamittel

.Hoüben-WeyljBcl... 9, S>> 808)

3. R₂-S-C-S-CH₂-COOH

R₂SNa +

I!

R₂-S-C-SNa

+ Cl-CH₀-COOH 2

Il

R S-C-S-CH₂-COOH

( V9L. Houben-Weyl,, Bd... 9, I. 814)

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Weitere Verfahrenseinzelheiten werden sich aus den später angegebenen Beispielen ergeben.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen .optisch aktiven Formen vorkommen. Die verschiedenen stereoisomeren Formen und auch die racemischen Gemische gehören in den Rahmen der Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit gegen sDwohl grampositive wie auch gramnegative Organismen wie beispielsweise Staphylococcus■aureus, Salmonella schottmuelleri ,· Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Diese Mittel können benutzt werden als antibakterielle Wirkstoffe in prophylaktischen Mitteln, also beispielsweise in Reinigungs- und Desinfektionszusammensetzungen, oder aber auch zur Bekämpfung von Infektionen, welche auf Organismen der oben angegebenen Art zurückgehen; im .allgemeinen können die Wirkstoffe in ähnlicher Weise ben-iutzt wer-. den, wie Cephalothin und andere Cephalosporine. So kann beispielsweise eine. Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in verschiedenen Arten von Säugern in einer Menge von etwa' 1 bis 200 mg/kg/Tag oral oder parenteral gegeben werden, als Einzeldosis oder aber auch als zwei bis vier, unterteilte Dosierungen, um Infektionen bakteriellen Ursprungs zu bekämpfen? bei Mäusen gibt man beispielsweise 5,0 mg/kg/Tag.

Bis zu etwa 600 mg der Verbindung der Formel I oder eines physiologischen verträglichen Salzes davon kann in einer oralen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder Elixiere eingearbeitet werden oder auch zu einer injizierbaren Darreichungsform ' in einem sterilen wässrigen Trägerstoff entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis.

Die Mittel können auch bei der Reinigung und bei der Desinfektion insbesondere zur Reinigung von Molkereien und Milchverarbeitungsausrüstungen verwendet werden, und zwar in Konzentrationen von etwa 0,1 bis 1 Gewichts-% solcher Verbindungen, welche in konventionellen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoffen suspendiert oder

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aufgelöst werden zur Anwendung als Waschmittel oder Sprühmittel. Sie sind auch als Zusätze zu'Tierfuttermitteln nützlich.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Weitere Abwandlungen können in der gleichen Weise durch Benutzung der geeigneten Ausgangsmaterialien durchgeführt werden.

Beispiel 1 ⁱ

6,94 g (O_fOO2 Mol) D-7- (of-Aminophenylacetamido) -3-desacetoxycephalosporansäure werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension werden 7 ml (etwa O,O5 Mol) Triäthylamin hinzugefügt, worauf man nach etwa 10 Minuten eine klare Lösung erhält. Danach gibt man 1,6 g (0,021 Mol) Kohlenstoffdisulfid hinzu und rührt die Lösung während drei Stunden bei Zimmertemperatur. Danach setzt man 4,36 g (0,04 Mol) Äthylbromid hinzu und rührt dieses Gemisch während zusätzlichen zwei Stunden bei Zimmertemperatur.

Die Lösung wird dann bis zur Trockne eingeengt in einem Rotierverdampfer bei Zimmertemperatur, der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgelöst und filtriert und das Piltrat wird mit 2 N Chlorwasserstoff säure bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der Niederschlag wird unter Absaugen filtriert, mit Wasser gewaschen und in 200 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird unter Kühlen mit Eis- durch Hinzufügung von Triäthylamin in eine Lösung gebracht und das Produkt durch Hinzufügung von 2N Salzsäure wieder ausgefällt. Die Ausbeute des Produktes, nämlich 2-(D-2-(((Äthylthio)thiocarbonyl) amino)-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure beläuft sich auf 2,8 g mit einem Schmelzpunkt von etwa 130 C (unter Zersetzung).

Durch Auflösen von 1,8 g dieses Produktes in 20 ml Methanol, Filtrieren der leicht getrübten Lösung, behandeln mit 2 ml einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat und Ausfällung mit einer großen Menge von Äther wird das Kaliumsalz hergestellt. Das Kaliumsalz von 7-(-D-2-(((äthylhio)thiocarbonyl) amino)-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure wird in einer Ausbeute von 1,5 g mit einem Schmelzpunkt von 200⁰C (unter Zersetzung) gewonnen.

3098 82/1367

Beispiel 2

2;21 g (0,005 MoI) 7-(2-Aminoacetamido)cephalosporansäuretrifluoracetat werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiertι diese Suspension wird auf 0 bis 5°C abgekühlt, dann mit 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylarain versetzt und 0,53 g (0,007 Mol) Kohlenstoffdisulfid hinzugefügt. Die Lösung wird bei 0 bis 5 C während einer Zeitdauer von 3 Stunden gerührt. Nach etwa 1 1/2 Stunden entsteht eine klare Lösung. Nach den drei Stunden Rühren werden 1,1 g (0,007 Mol) Äthyliodid hinzugefügt und das Gemisch wird während weiterer drei Stunden bei 0 bis 5 C gerührt. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur in einem Drehverdampfer eingeengt, der Rückstand in etwa 30 ml Wasser aufgenommen und mit 2 χ 10 ml Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit frischem Essigester ausgeschütte-lt, auf 0 bis 5 C abgekühlt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht wird mehrere Male mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet, mit aktivierter Kohle behandlet und filtriert? das Filtrat wird bis auf 20 ml eingeengt. Das Produkt, nämlich 7-(2-(((Äthylthio)thiocarbonyl)amino)acetamido)cephalosporansäure w.rrd durch Hinzufügung von Petroläther aus der Lösung ausgefällt? Ausbeute 0,5 g, Schmelzpunkt etwa 103°C (unter Zersetzung)=

Beispiel 3

Das gemischte Anhydrid wird aus 1,93 g (((Äthylthio)thiocarbonyl)-methylamino)essigsäure, 1,4 ml Triäthylamin und 1,34 ml Isobutylchlorformat in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -30 C gebildet. Eine Lösung von 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,4 ml Triäthylamin in 4O ml 50%igem Tetrahydrofuran,■ gebildet bei- 0⁰C, wird der Mischung hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wird während 40 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt und 40 Minuten bei Zimmertemperatur noch weitergerührt. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur in einem Drehverdampfer eingeengt und der Rückstand mit

mit

80 ml Wasser behandelt. Die wässrige Lösung wird/Essigester extrahiert. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert, auf ο bis 5°C abgekühlt und mit 2N Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Schichten werden getrennt

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und die wässrige Phase'mehrere Male mit Essigester extrahiert. Die vereinigen Essigesterextrakte werden dreimalig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit aktivierter Kohle entfärbt und bis auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Durch Hinzufügen von Petroläther erhält man eine Ausscheidung von 7- (2-(((Äthylthio)thiocarbonyl)methylamino)acetamido)cephalosporansäure; Ausbeute 1,6 g, Schmelzpunkt unter 132 C (unter Zersetzung). Die Verbindung kristallisiert mit 1 Mol Essigester.

1,2 g der auf diese Weise gewonnenen Säure werden in 20 ml Methanol aufgelöst und mit 1,5 ml 2N Kaliumäthylhexanoatlösung behandelt. Es beginnen sich langsam feine Kristalle auszuscheiden. Das Gemisch wird während einer Stunde bei.Zimmertemperatur gerührt und dann während einer weiteren Stunde in einem Kühlschrank stehengelassen. Das Gemisch wird dann unter Absaugen filtriert, die abfiltrierten Kristalle werden mit etwas kaltem Methanol gewaschen. Auf diese Weise erhält man 0,8 g des Kaliumsalzes von 7- (2-(((Äthylthio)thiocarbonyl)methylamino)acetamido)-cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 144 C (unter Zersetzung) . Ein zusätzlicher Anteil des Produktes wird erhalten durch Ausfällen aus der Mutterlauge durch Hinzufügen von Äther.

Beipiele 4 bis 29

Die folgenden weiteren Produkte besitzen die in der nachfolgenden Tabelle angegebene Formel (b) und werden erhalten durch die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 unter Ersatz des D-7-(o^Aminophenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure durch das Ausgangsmaterial (a) , wobei anstelle des Äthylbromids das I^-Bromid mit den in der Tabelle angegebenen Substituenten verwendet wird:

309882/136?

HN- CH- CO-NH

(a)

C-OR

R₁-CH-CO-NH-R₃-N-C-S-R₂

(b)

•CH-

CH
N

CH,

,C-CH₂X

C '

C-OR Il 0

00 CO KJ

Beispiel

5 6

K

-CH₂OC-CH (CH₃)

Il -CH₂OC-C₆H

CH.

C₃H₇

C₆H₅CH₂

4-ClC₆H₄

R,

CH₃	H	H
^C2^H5	H	OH
^C2^H5	H	■ pyridinium
C₆H₅CH₂	CH₃	OCOCH₃
^CH3	C₂H₅ -·	OCOCH₃

3,4-(CH₃O)₂C₆H₃

10

Ix

Na

4-CH₃C₆H₄

^C2^H5

OCOCH,

OCOCH.

Beispiel

12 13 14

15

lactone (+X)

Na·

(Br)	I	2^C6^H3^CH2	L	Ω Ω Ω NJ NJ NJ κ tu ' ta Ul UI UI	^C2^H5 H ' H	lactone OCOCH₃ OCOCH₃	(+R)
ι	!	CH₃	L	^C2^H5	C₆H₅	OCOCH₃
. ^C6^H5^CH2	H	ococh₂c₍
5^H5

17

18 19 20

CH₂O-C-(CH₃)

Na

^C6^H5

^C6^H5	^C6^H5	H
^C6^H5	°6^H5 •l	0OC-C₆H₅
^C2^H5	^C2^H5 '	■ H
^C2^H5	H	H

N) Ca?

Beispiel r

R-,

21

22

CH₂O-C-C

Ca!¹' \\

co	23	N
O
co
00
OO	.., 24 .	N

—Ϊ	25	- κ
<*>
	26	H
	. 27	K
	28	K
	29	H

"6^H5

^C6^H5

^C6	^H5
CH	₂=CH
S	y

O-

^R2	^R3	X
^C2^M5	H	OCOCH
^C2^H5	H	H
^C2^H5	H	OCH₃
^C2^H5	H	OCOCH
^C2^H5	H	H

SCH₃

OCOCH.

■■fsj C=D

ti»

Beispiel 30

2,2 g (0,005 Mol) D-7- (cf-Aminophenylacetamido) cephalospor ans äuredihydrat werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert. Dieses Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und es werden 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin hinzugefügt. Nach einigen Minuten erhält man eine klare Lösung. Danach werden 0,76 g (0,01 Mol) Kohlenstoffdisulfid hinzugefügt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0 C abgekühlt und es werden 2,84 g (0,02 Mol) Methyliodid.hinzugefügt. Dieses Gemisch wird während zwei Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum in einem Drehverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser aufgenommen, die Lösung wird auf einen pH-WErt von 6,5 mit Triäthylamin eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, auf O bis 5 C abgekühlt, mit 2N Salzsäure angesäuert, das ausgefällte Produkt unter Saugen abfiltriert, in Wasser suspendiert, wieder mit Triäthylamin in Lösung gebracht und nochmals mit 2N Salzsäure ausgefällt. Ausbeute: 2,0 g 7-(D-2-(((Methylthio)thiocarbonyl)amino)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure, Schmelzpunkt 14O°C (unter Zersetzung).

Das Kaliumsalz dieses Produktes wird hergestellt durch Auflösen von 1,5 g der Säure in 10 ml Methanol, Behandlung der Lösung mit aktivierter Kohle, Filtration und Umsetzen mit 2,2 ml einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol. Eine kleine Menge von Abscheidung wird unter Saugen abfiltriert. Das Kaliumsalz scheidet sich aus dem Filtrat bei Hinzufügen von Äther aus; Ausbeute 1,1 g; Schmelzpunkt etwa 200⁰C (unter Zersetzung).

3098 8 2/136 7

Claims

D R. E Y S E

? A T E NT AN W A L T Telegramme: PATENTEYSENBACH, PULLACH-ISARTAl

Telefon München (G8Π); 7930391 Dr. Hans Eysenbach, D-8023 Pullach, Baumstraße 6 Zeichen - ref.; Sq-44/H-83-P (261 195)

Datum : 17» Mai 1973

Patentansprüche

zur
Patentanmeldung

"Neue Dithioc.arbonylaminoacety !cephalosporine" Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH

Priorität beansprucht; 19'» Juni 1972 aus USA-Patentanmeldung

Nr, 261 195

Patentansprüche

Ι» Neue Dithiocarbonylaminoacety!cephalosporine mit der allgemeinen Formel I

CH -CH

R--N-C-S-R» I_-._N C-C^,-3 ir 2 ^- «» ^- 2

I .er . \_c^

■ - -c-

i ■

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, eine Gruppe -CH₀-O-C-R,

mit der Bedeutung von Niedrigalkyl,, monocyclisches carbocyclisches

Aryl oder Aralkyl für R,, oder ein salzbildendes Ion? R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Cycloniedrigalkyl, Cycloniedrigalkenyl, Cycloniedrigalkadienyl, Aralkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl oder gewisse monocyclische Heterocyclen, nämlich Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Thiazolyl sowie halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy- oder phenyl-substituierte Abkömmlinge dieser Gruppe, und
09882/1317

R„ Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclusches Aryl oder Ar alkyl; R_ Wasserstoff, Niedrigalkyl, monocyclisches carbocyclisches Aryl

oder Aralkyl und .

X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoylöxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, Niedrigalkylthio, Hiedrigalkoxy, der Rest einer stickstoffhaltigen

Base, quaternäres Ammoniumradikal oder

X und R zusammen die das Kohlenstoff- und das Sauerstoffatom in

einem Lactonring verknüpfenden Bindung sind*
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₃ jeweils Wasserstoff sind und R₂ Niedrigalkyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Niedrigalkyl eine Xthy!gruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff ist.
6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X Acetoxy ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Alkalimetall, R Phenyl, R₂ Äthyl und R₃ Wasserstoff ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine V-Aminocephalosporansäureverbindung mit einer Verbindung der Formel III

R -CH-COOH

¹I (III)

R₃-N-C-S-R₂

3 0 9 8 8 27 1 S 6

umsetzt, worin R , R„ und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

9« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Aminocephalosporansäureverbindung mit Kohlenstoffdisulfid
und einer Verbindung R^-hal umsetzt, worin R₂ die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzt und hai ein Halogen ist.

309882/138 7