DE2545818A1 - Alpha-hydroxy-beta-aminopropionylcephalosporinderivate - Google Patents
Alpha-hydroxy-beta-aminopropionylcephalosporinderivateInfo
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Description
Beschreibung
zur
Patentanmeldung
Patentanmeldung
"o( -Hydroxy-ß-aminopropionylcephalosporinderivate"
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
Beansprucht wird die Priorität vom 21. Oktober 1974 aufgrund der folgenden zwei US-Patentanmeldungen Nr. 516/297 und
Nr. 516,298
Die Erfindung betrifft of.-Hydroxy-ß-aminopropionylcephalosporinderivate
mit antimikrcbieller Wirksamkeit, sowie geeignete Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen sind erfindungsgemäß gekennzeichnet durch
die allgemeine Formel I
CH —CH—CO —NH CH CH'
NH2 OH
C N
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C-(
«"Ro
C-OR
Il
ο
(D
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl/ Tri(niedrigalkyl)silyl,
die Gruppe -CH-O-C-R4 mit der Bedeutung von Wasser-
Il
R3 0
stoff oder Niedrigalkyl für R3 und von Niedrigalkyl, Phenyl oder
Phenylniedrigalkyl für R4/ Alkalimetall/ Erdalkalimetall oder
(Niedrigalkyl)amin; R1 Niedrigalkyl/ Cycloniedrigalkyl, Phenyl oder Thienyl;
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyioxy, Thiadiazolyl-thio,
Oxadiazolyl-thio, Thiätriazolyl-thiO/ Tetrazolyl-thio, (Pyridin-N-
oxid)-thio oder deren Niedrigalkylderivate bedeuten.
Bevorzugte Vertreter dieser erfindungsgemäßen Verbindungen sind
solche/ bei denen die durch die Symbole repräsentierten Gruppen die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:
R ist Wasserstoff, Alkalimetall, Dipheny!methyl oder die
Gruppe -CH-O-CO-R4 mit der Bedeutung von Methyl oder t-Butyl für
R., insbesondere Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Natrium oder
Kalium;
R1 ist Phenyl;
R2 ist Hydroxy oder Acetoxy, (Niedrigalkyl)tetrazolyl-thio oder
(Niedrigalkyl)thiadiazolyl-thio, insbesondere solche der letztgenannten
zwei Verbindungen, bei denen die Niedrigalkylgruppe ein Methyl ist und
R3 ist Wasserstoff.
R3 ist Wasserstoff.
Die durch die Symbole repräsentierten Gruppen haben die vorstehend
angegebenen Bedeutungen für die gesamte Beschreibung. Bei den Niedrigalkylgrnppen handelt es sich um die gerad- oder
verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffgruppen der Serie von Methyl
bis Heptyl, wobei die Vertreter mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im allgemeinen bevorzugt sind und Methyl sowie Äthyl die bestgeeignetsten
Verbindungen ergeben.
Bei den Cycloniedrigalkylgruppen handelt es sich um alicyclische Gruppen mit C4 bis Cß, also Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl
sowie deren mono- und di-ungesättigten Analoga Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclchexenyl, Cyclopentadienyl und
Cyclohexadienyl, wobei die letztgenannte Gruppe die bevorzugte
Gruppe ist. 60981S/108?
Bei den Niedrigalkanoyloxygruppen handelt es sich um Acylradikale
der niedrigen Fettsäuren mit Alkylradikalen des zuvor beschriebenen Typs, also bei-spielsweise um Acetoxy, Propionoxy, Butyryloxy
usw., wobei die drei genannten Gruppen bevorzugt sind, insbesondere jedoch die Acetoxygruppe.
Bei den Phenylniedrigalkylgruppen handelt es sich um einen Phenylring, an welchen eine Niedrigalkylgruppe der zuvor beschriebenen
Art geknüpft ist, jedoch auch um solche Gruppen, welche zwei Pheny!gruppen enthalten, wie beispielsweise Diphenylmethyl,
welches einen bevorzugten Vertreter darstellt.
Bei den salzbildenden Ionen, welche durch R repräsentiert werden, handelt es sich um Metallionen, also beispielsweise um Alkalimetallionen
wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium oder auch um ein Aminsalzion, also beispielsweise
ein (Niedrigalkyl)amin wie Methylamin oder Triäthylamin oder um ein CycIoalkylamin wie Dicyclohexylamin usw.
Wenn R2 eine heterocyclische Thioverbindung ist, dann handelt
es sich bei dem heterocyclischen Molekülteil um Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Tetrazol, Pyridin-N-oxiä und deren
äiedrigalkylsubstituierte Analoga, und zwar folgende Gruppen:
N N N M N T-R5
CT
N N
worin R5 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; als bevorzugte
Gruppen seien genannt: 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5~yl,
Tetrazol und 1-Methyl-tetrazol-5-yl.
809818/108?
Die Herstellung der erfindungsgemäßen o( -Hydroxy-ß-aminopropionylcephalosporinderivate
erfolgt durch Umsetzung eines 7-Aminocephalosporansäureausgangsmaterials (insbesondere 7-Aminocephalosporansäure
(7-ACA) und 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (7-ADCA)) der allgemeinen Formel II
/8X
HN CH — CH
C N ,C-CH-R (II)
s. N^ 2
C-OR
Il
oder Derivate, davon, und zwar mit einer o( -Hydroxy-ß-aminopropionsäure
der allgemeinen Formel III
R-- CH CH-COOH (III)
1II
ΝΗΛ OH
oder einem Säurehalogenid bzw. einem Anhydrid dieser Säure. Die Aminogruppe sollte dabei geschützt sein.
Die Derivate der Cephalosporansäureausgangsmaterialien gemäß Formel II sind beispielsweise Triäthylaminderivate, Benzhydrylester
(welcher bevorzugt ist) und dergleichen. Die Säurehalogenide bei der Verbindung der allgemeinen Formel III sind vorzugsweise
Chloride.
Eine bevorzugte.Herstellungsverfahrensmethode durch Umsetzen
zwischen der 7-Aminocephalosporansäureyerbindung und dem
o( -Hydroxy-ß-aminopropionsäurematerial wird durchgeführt durch Auflösen oder Suspendieren der letztgenannten Materialien oder
deren Säurechloride, Säureanhydride oder Succinimidylester, in
einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Tetra-
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hydrofuran, Methylchlorid, Dioxan, Benzol,oder dergleichen, wobei
die Aminogruppe geschützt ist durch eine t-Butyloxycarbonylgruppe
oder eine Carbobenzoxygruppe oder dergleichen. Man verwendet für diese* Reaktion, welche bei einer herabgesetzten Temperatur zwischen
etwa O0C und -20°C durchgeführt wird, etwa äquimolare Mengen an der 7-ACA- oder an der 7-ADCA-Verbindung, und zwar
vorzugsweise dem Diphenylmethylester, in Gegenwart eines aktivierenden Stoffes wie Dicyclohexylcarbodiimid. Das Reaktionsprodukt
wird dann in üblicher Weise isoliert, also beispielsweise durch Einengen oder Abdampfen des Lösungsmittels. Der Diphenylmethylester
wird in die freie Säure umgewandelt durch Trifluoressigsäure und Anisol. Jegliche Salze können hergestellt
werden durch konventionelle Verfahrensbedingungen, also beispielsweise durch Einsetzen von Kaliumäthylhexanoat, Natriumbicarbonat
oder dergleichen.
Bei einer anderen bevorzugten Herstellungsmethode wird die Aminogruppe
der Säure gemäß Formel III geschützt durch eine t-Butyloxycarbonylgruppe
oder eine Carbobenzoxygruppe, während die Hydroxygruppe der Säure geschützt wird beispielsweise durch
Silylierung, beispielsweise durch Umsetzen mit N,O-Bistrimethylsilylacetamid,
und die Carboxygruppe wird aktiviert, beispielsweise durch die Ausbildung eines gemischten Anhydrides mit Isobuty!chlorformat.
Danach wird die Verknüpfung dieser Säurederivate mit der 7-ACA-Verbindung, und zwar vorzugsweise dem Diphenylmethylester,
dadurch hervorgerufen, daß man die 7-ACA-Verbindung
mit dem ausgewählten Säurederivat in einem Lösungsmittel der genannten Art bei einer Temperatur im Bereich von
etwa 00C bis 25°C während einer für die Vervollständigung der
Reaktion ausreichenden Zeitdauer, d.h. also etwa 20 bis 90 Minuten, zusammenbringt.
Weitere Einzelheiten der Verfahrensdurchführung ergeben sich aus den später noch genauer beschriebenen Beispielen.
Wenn R eine Acyloxymethylgruppe -CH-O-C-R. ist, dann kanndiese
.R3 0
Gruppe in die 7-Aminocephalosporansäurehälfte eingeführt werden,
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bevor die Reaktion mit der Säure.oder dem Säurederivat durchge
führt wird, durch Behandlung mit 1 oder 2 Mol an Halogenmethyl ester der Formel IV
hal-CHOCOR4
worin hai Halogen, und zwar vorzugsweise Chlor oder Brom, ist.
Man führtdie Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen
bei etwa Zimmertemperatur oder darunter durch.
Verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in verschiedenen optisch aktiven Formen. Die verschiedenen stereoisomeren
Formen und auch deren racemische Gemische gehören in den Rahmen der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit sowohl gegen gram-positive als
auch gegen gram-negative Organismen wie Staphylococcus aureus,
Salmonella schöttmue1Ie r i, Pseudomonas aeruginosa, Proteus
Vulgaris, Eseherichia coli und Streptococcus pyogenes. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können als bakterizide Mittel in einer prophylaktischen Weise Verwendung finden, z.B. in Reinigungs-
oder Desinfektionsmitteln, und sie können auch zur Bekämpfung von durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen
Infektionen verwendet werden;im allgemeinen ist ihre Verwendung ähnlich durchzuführen wie diejenige von Cephradin oder anderen
Cephalosporinen. So z.B. verwendet man eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon bei
verschiedenen Warmblüterarten in einer Menge von etwa 10 bis 150mg/kg/Tag, und zwar oral oder parenteral, als Einzeltagesdosis
oder in 2 bis 4 auf den Tag unterteilten Dosen, zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs, also beispielsweise 5,0 mg/
kg/Tag bei Mäusen.
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Bis etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch
verträglichen Salzes davon werden eingearbeitet in konventionelle orale Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln oder
Elixiere, oder auch in Injektionsformen in einem sterilen wässrigen
Trägerstoff, hergestellt nach den konventionellen Regeln der pharmazeutischen Praxis.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Weitere Abwandlungen
sind dxirch Variation der Ausgangsmaterialien möglich.
X-Erythro-ß-(((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)amino-o( -hydroxybenzolpropionsäure
/-Erythro-ß-amino-oi-hydroxybenzolpropionsäure (mit einem Wert
für (o( ) D= -58°, c=1 in Wasser; hergestellt nach der Methode
von Harada, Journal Organic Chemistry 3J_r Seiten 1407 bis 1410
(1966)) wird mit Hilfe der Verfahrensweise von Schwyzer et al., HeIv. Chim. Acta ji2, Seite 2622 (1959) mit Hilfe von t-Butyloxycarbonylazid
und Magnesiumoxid umgewandelt in das N-geschützte «^-Erythro-ß- (((1,1-dimethyläthoxy) carbonyl) amino) -o( -hydroxybenzolpropionsäureprodukt;Ausbeute
beträgt 98 % d.Th.; Schmelzpunkt 80 bis 82°C (unter Zersetzung); (o( ) 2 β 5= +22° (c=1 in Wasser +
äquivalente Menge an Natriumbicarbonat).
ά-Erythro-ß-(((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)amino)-o( -hydroxybenzolpropionsäure
<£-Erythro-ß-amino-o( -hydroxybenzolpropionsäure ((o( )2J?= +56°, c=1
in Wasser), hergestellt nach der Methode von Harada, J. Org. Chem,
31, Seiten 1407 bis 1410 (1966)) wird mit Hilfe der Methode von Schwyzer et al., HeIv. Chim. Acta £2, Seite 2622 (1959) umgewandelt
in das N-geschützte c6-Erythro-ß-(((1,1-dimethyläthoxy)-carbonyl)amino)-o(
-hydroxybenzolpropionsäureprodukt; Schmelzpunkt 94 bis 96°C (unter Zersetzung), Ausbeute 92 % d.Th.; (o{ ) 2^ -21°
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(c=1 in Wasser + eine äquivalente Menge an Natriumbicarbonafc) *
3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((/-erythro-3-( Π f1-dimethyläthoxy)-carbonyl)amino)-2-hydroxy-1-oxc-3-(phenylpropyl) amino)-8—oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.G)oct-2-en-2-carbonsguredlphenylmethylester
1,01 g (0,0036 Mol) (3^-Brythro-ß-(((1,1-dimethyläthoxy) carbonyl)-amino)-o(
-hydroxybenzo!propionsäure und 1,31 g (O,OO3 Mo!) an
S-Acetyloxy-V-amino-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
werden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt und eine Lösung
von 0,68 g (0,0033 Mol) an Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml
Tetrahydrofuran während einer Zeitdauer von 15 Minuten hinzugefügt. Dieses Gemisch wird während einer Stunde bei O0C gerührt
und während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt. Das Gemisch wird dann abfiltriert und das Piltrat eingeengt.
Das Filtrat wird mit Petroläther behandelt, und man erzielt auf diese Weise die oben angegebene Estersubstanz als
Rohprodukt.
3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((l-erythro-3-((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl) amino)-2-hydroxy-1-oxo-3-(phenylpropyl)amino)-S-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2,0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
1,01 g (0,0036 Mol) an Z-Erythro-ß-(((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)
amino)-o(-hydroxybenzo!propionsäure, sowie 0,82 g (0,004 Mol)
an Ν,Ο-bis-Trimethylsilylacetamid und 0,5 ml (0,0036 Mol) an
Triäthylamin in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran werden während 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht.
Man kühlt diese Mischung auf -1O°C ab und fügt während einer
Zeitdauer von 20 Minuten eine Lösung von 0,5 ml (0,0036 Mol) an IsobutyIchlorformat in 5 ml Tetrahydrofuran hinzu. Das Gemisch
wird während einer zusätzlichen Zeitdauer von 20 Minuten bei
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dieser'Temperatur nachgerührt und dann während einer Zeitdauer
von 30 Minuten eine Lösung von 1,31 g (0,003 Mol) an 3-Acetyloxy-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethy!ester
in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 60 Minuten bei O0C und
während weiterer 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen unter Vakuum wird der Rückstand in Essigester aufgenommen,
zunächst mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und eingeengt. Das Produkt, die oben
angegebene Substanz, wird mit einem Äther/Petroläther-Gemisch
ausgefällt;man erhält 2 g' des Produktes in amorpher Form.
<#-Erythro-ß-(((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)amino)-o( -hydrQxybenzolpropionsäure-N-succinimidy!ester
0,4g H-Erythro-ß-(((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)amino)-o( -hydrpxybenzolpropionsäure
und 0,17 g an N-Hydroxysuccinimid werden in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt
und mit 0,29 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird im Eisschrank über Nacht stehen gelassen, dann abfiltriert
und eingeengt. Der. Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, erneut filtriert und wiederum eingeengt. Der Rückstand
beträgt dann 0,4 g der oben angegebenen Substanz.
3-(((Acetyloxy)methyl)-7ß-(Cl-ervthro-3-((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl) amino)-2-hydroxy-1-oxo-3-(phenylpropyl)amino)-S-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethy!ester
0,4 g ^-Erythro-ß-(((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)amino)~o( -hydroxybenzolpropionsäure
in der Form des N-Succinimidylesters und 0,46 g 3-Acetyloxy-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
werden in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und bei Zimmertemperatur -über Nacht gerührt. Nach dem
Einengen erhält man einen festen Schaum, welcher mit Äther be-
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handelt wird und dann unter Saugen abfiltriert wird. Man fügt Wasser zum Rückstand hinzu um irgendwelche übriggebliebenen
Mengen an N-Hydroxysuccinimid zu beseitigen. Auf diese Weise erhält man 0,3 g der oben angegebenen Estersubstanz.
3- ((Acetyloxy)methyl) -7ß- C&-erythro-3-amino-2-hydroxy~1--oxo-3·-
phenylpropyl)amino)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
1 g des Produktes aus Beispiel 6 werden in 10 ml Anisol und 30 ml Trifluoressigsäure aufgelöst bei O0C. Nach 5 Minuten wird
die Trifluoressigsäure abgedampft unter Vakuum, dann wird Äther hinzugefügt. Man erhält auf diese Weise 8 g eines Rohproduktes,
nämlich der oben angegebenen Säure, welche mit 10 ml Essigester während etwa. 30 Minuten verrührt, dann unter Saugen abfiltriert
wird. Die Ausbeute beträgt 0,6 g und der Schmelzpunkt liegt
bei 148 bis 150°C (unter Zersetzung).
Man überführt die Säure in das Kaliumsalz durch Behandlung mit einer Butanollösung von Kaliumäthylhexancat und nachträglicher
Ausfällung des Produktes mit einem'organischen Lösungsmittel, in welchem das Salz unlöslich ist, beispielsweise Äther.
Die nachfolgend tabellarisch angeführten weiteren Endprodukte mit der Formel (c) erhält man durch die Verfahrensweisen von
•Beispiel 3 und 7 durch Einsetzen von Diphenylmethylester des Ausgangsmaterials unter Spalte (a) anstelle des 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylestermaterials
als Ausgangsmaterial und durch Einsetzen des in Spalte (b) genannten Ausgangsmaterials
mit dem in der Tabelle angegebenen Substituenten anstelle des geschützten ß-Amino-oi -hydroxybenzolpropionsäureausgangsmaterials.
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O CO OO
NH
CVR2
C-OR
(a)
R -CH CH-COOH
NH OH
(b)
NH OH
CH CH
(C)
N C-CH-R.,
C-OR
-CH.
-CH.
-OCOCH.
10
11
-CH2OC-CH(CH3)
"C3H7
"C6H5
-OH
-OCOCH.
| Beispiel | R | Rl |
| 12 | ρ -CH0OC-CH,, 2 6 5 |
-C6H5 |
| 13 | -C6H5 | |
| 14 | -CH(C H) 6 5 2 |
• Q- |
| 15 | -Si(CH ) . | \D- |
| CH O | ||
| 16 | -CH — OC-CH -v^^ | |
| 17 | si (CH3)3 | "C6H5 |
| 18 | C6H5 | "C6H5 |
R2
-OCOCH
O
I " /TTK
Γ, T~
OH
-OCOCH
19 H j . -OCOCH3 4>,
s OO
O CD «κ?
22
23
24
25
26
27
Π-
0-.0-
D-
-OCOCH,
-OCOCH,
-OCOCH,
-OCOCH3
-OCOCH.
-OCOCH.
C6H5
ο co oo
Beispiel 31
3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-T-thia-1 -azabicyclo (4.
2.
0)oct-2-en~2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 13,6 g (0,5 Mol) 7-Aminocephalosporansäure
(7-ACA) in 100 ml Wasser und 50 ml Aceton werden mit Hilfe von Natriumhydroxid unter Rühren auf einen pH-Wert von 8 gebracht.
Man setzt dann 9,8 g (0,57 Mol) an 2-Methyl-1,3,4—thiadiazol-5-thiol
hinzu und erhitzt das Gemisch während 4 Stunden auf eine Temperatur von 80°C. Nach Abkühlen auf 5°C wird das Gemisch mit
verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert und während 15 Minuten gerührt. Die dabei ausgefällte Festsubstanz
wird unter Saugen abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das oben genannte gewünschte Endprodukt wird durch Auflösen in
Natriumbicarbonatlösung und Umfällung mit 2N Salzsäure gereinigt; Ausbeute 12,7 g, Schmelzpunkt 2O6°C.
3-(((3-Methyl-1,2,4—thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-7-amino-8-oxo-5·
thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
Durch Einsetzen von 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol anstelle
des in der Verfahrensweise von Beispiel 31 verwendeten 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiols
erhält man 11,6 g der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von 186°C.
3-(((1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
Durch Einsetzen von 0,57 Mol an 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol anstelle
des in der Verfahrensweise von Beispiel 31 verwendeten 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiols erhält man die oben angegebene
Säure«
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Beispiel 34
7-Amino-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadia2Ol-2-yl)thio)methyl)-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethy!ester
18-g 7-Ämino-3-(( (5-raethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
werden in 350 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Man fügt tropfenweise
4/1 ml 70%ige Perchlorsäure hinzu. Nach 30 Minuten ergibt sich
eine leichte trübe Lösung. Diese Lösung wird filtriert und dem Filtrat wird tropfenweise unter Rühren 12 g Diphenyldiazomethan
in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach 3 Stunden wird das Reakt'ionsgemisch in 2 Liter absoluten Äther eingegossen. Die
Festsubstanz, eine hellbraune Ausscheidung, bei der es sich um das Perchlorsäuresalz des gewünschten Produktes handelt, wird
über Kieselgel in einem Exikator getrocknet. Um die freie Base zu erhalten, wird das Perchlorsäuresalz in Wasser aufgelöst und
mit der berechneten Äquivalentmenge an Kaliumbicarbonat behandelt. Die wässrige Lösung, die man auf diese Weise erhält, wird
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformbase wird mit aktivierter Kohle behandelt und über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Man erhält auf diese Weise 10 g des gewünschten Produktes als ein hellbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von
157 bis 159°C. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/Petroläther-Gemisch
umkristallisiert.
7-Amino-3-(((i-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-S-
1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-carbonsäurediphenylmethy!ester
Man erhält das vorstehend angegebene Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 168 bis 169°C (unter Zersetzung), wenn man die Verfahrensweise
von Beispiel 34 ausführt unter Einsatz von 7-Amino-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure.
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■ . Beispiel' 36
7-ß-( (cL-Erythro~3-amino-2-hydroxy-1-oxo-3-phenylpropyl) amino)-3-(((1-roethyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carbonsäurediphenylinethylester
1,01 g (0,036 Mol) von flUErythro-ß-((2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-amino)-o(-hydroxybenzolpropionsäure,
0,82 g (0,004 Mol) an N,O-Bis~ triiaethylsilylacetamid, 0,5 ml (0,0036 Mol) an Triäthylamin und
10 ml absoluten Tetrahydrofuran werden während 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre· am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird
dann auf eine Temperatur von -1O°C abgekühlt, eine Lösung von 0,05 ml (0,0036 Mol) an Isobutylchloroformat in 10 ml absolutem
Methylenchlorid werden tropfenweise während einer Zeitdauer von 20 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch?wird dann während einer zusätzlichen
Dauer von 20 Minuten bei der Temperatur von -1O°C gerührt, dann wird eine Lösung von 1,48 g an 7-Amino-3-(((1-methyliH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise während einer Zeitdauer von 30 Minuten hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird dann während 90 Minuten bei O0C und
während weiterer 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand in Essigester aufgelöst,
mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und nochmals eingeengt. Der Rückstand wird dann in einer kleinen Menge von Essigester aufgelöst und das Endprodukt,
die oben angegebene Substanz, durch Hinzugeben von Petroläther gefällt; Ausbeute 1,3 g.
7-ß- ((cp-Erythro-3-amino-2-hydroxy-1-oxo-3-phenylpropyl) amino) -3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
1,2 g des in Beispiel 36 erhaltenen Diphenylmethy!esters werden
mit einem Gemisch von 30 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol während 10 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gerührt.
Das überschüssige Trifluoressigsäurematerial wird im Vakuum abgedampft
und das Produkt wird mit Petroläther gefällt. Das Roh-
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produkt, die oben angegebene Säure, (0,7 g) wird mit 10 ml Essigester
verrührt. Man erhält auf diese Weise 0,5 g reines Produkt. Das Natriumsalz erhält man durch Gefriertrocknung mit verdünnter
Natriumbicarbonatlösung.
7-ß- ((£-Erythro-3-aTaino-2-hydroxy-1 -oxo-3-phenylpropyl) amino) -3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio) methyl)-S-oxo-S-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
Zur Gewinnung des Diphenyimethylesters der oben angegebenen Säure ersetzt man bei der Verfahrensweise des Beispiels 37 das Ausgangsmaterial
aus Beispiel 36 durch das ii-Erythroisomere und behandelt dann das Produkt weiter wie in Beispiel 37 angegeben,
um die freie Säure zu erhalten. Das Kaliumsalz erhält man daraus durch Behandlung der Säure mit Kaliumäthylhexanoat in Butanol.
Die weiter unten tabellarisch angegebenen Verfahrensprodukte erhält
man durch Umsetzen der N-geschützten Säure gemäß Formel III
R1 CH CH COOH
NH2 OH
mit N,O-Bistrimethylsily!acetamid und Isobutylchloroformat, sowie
anschließend mit dem Diphenylmethylester von einer der nachstehend angegebenen Substanzen (hergestellt wie in Beispiel 34
entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 36 und anschließende Durchführung der Verfahrensweise von Beispiel 37).
3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-yl)thio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
609818/1082
3-(((i-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-(((1,3,4-Oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-(((5-Äthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-((1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA 3-(((i-Äthyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-(((3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA "
3-(((1,2,4-Thiadiazol-3-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-(((5-Butyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-(((1,2,3,4-Thiatriazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA 3-(((5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-(((1,2,4-Thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA 3-(((4-Pyridinyl-N-oxid)thio)methy1-7-ACA
3- (((2-Pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-7-ACA
3-(((3-Pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-7-ACA
39 7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-pherylpropyl)amino)-3-(((1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
40 7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-(cyclohexyl)propyl)amino)-3-(((5-äthyl-1,3#4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
41 7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-(2-thienyl)propyl)amino)-3-(((1/2,3,4-thiatriazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
42 7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxopentyl)amino)-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
43 7ß- ( O-Amino^-hydroxy-i-oxo-S-phenylpropyl) amino) -3-
(((1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo
(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
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7ß-( (3-Amino-2-hydroxy-1-oxobutyl)amino)-3-(((1,2,4-thia-?
diazol-3-yl) thio)methyl) -8-OXO-5—thia-1 -azabicyclo (4.2.0)-oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-phenylpropyl)amino)-3-(((5-buty1-1,2,4-thiadiazol-3-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-iazabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-{(3-Amino-2-hydroxy-1-oxobutyl)amino)-3-(((1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.O)
oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-((1,4-cyclohexadien-1-yl)-propyl)amino)-3-((
d-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-phenylpropyl)amino)-3-(((5-methyl-1,3,4-oxodiazol-2-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxobutyl)amino)-3-((1-äthyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß- ( O-Amino^-hydroxy-i-oxo-S- (1-cyclopenten-1-yl)propyl)
amino)-3-(((i-äthyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-(1-cyclohexen-1-yl)propyl)-amino)-3-(((5-methyl-1,3,4-thaidiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-(3-thienyl)propyl)amino)-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
nebst Kaliumsalz
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-(2-thienyl)propyl)amino)-3-(((1,3,4-oxoadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo
(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure nebst Natriumsalz
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7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-cyclobutyl)amino)-3-(((5-äthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-8--oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß- (O-Amino^-hydroxy-i-oxo-S-phenylpropyl) amino-3-(((1,2.3,4-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo
(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-(2-thienyl)propyl)amino)-3-(((1,2,3,4-thiatriazol-S-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)
oct^-en^-carbonsäuretrimethylsilylester
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo~3-phenylpropyl)amino)-3-•(((1,3,4-oxodiazol-2-yl)thio)methyl)-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurephenylmethylester
7ß-((S-Amino^-hydroxy-i-oxo-S-phenylpropyl)amino)-3-(((2-pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo
(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-(1,4-cyclohexadien-1-yi)propyl)
amino)-3-(((2-pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1
-azabicyclo (4.2.0) oct^-en^-carbonsäurepivaloyloxymethylester
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxobutyl)amino)-3-(((4-pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
nebst Kaliumsalz
7ß-((3-Amino~2-hydroxy-1-oxo-3-phenylpropyl)amino)-3-(((1,2,3,4-thiatriazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thiä-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
nebst Natriumsalz
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-phenylpropyl)amino)-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
nebst Natriumsalz
7ß-((3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-3-phenylpropyl)amino)-3-(((3-methy1-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-iazabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure
609818/1082
Claims (13)
1. o( -Hydroxy-ß-aminopropionylcephalosporinderivate der allgemeinen
Formel I
R1 CH — CH — CO — NH CH CH
ll
NH2 OH
CH
C-OR
ii
(D
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)
silyl, die Gruppe -CH-O-C-R4 mit der Bedeutung von Wasser-
I Il *
R3 0 .
stoff oder Niedrigalkyl für R3 und von Niedrigalkyl, Phenyl oder
Phenylniedrigalkyl für R4, Alkalimetall, Erdalkalimetall oder
(Niedrigalkyl)amin;
R- Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl, Phenyl oder Thienyl;
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Thiadiazolyl-thio,
Oxadiazolyl-thio, Thiatriazolyl-thio, Tetrazolyl-thio, (Pyridin-N-oxid)-thio
oder deren Niedrigalkylderivate bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Alkalimetall, Diphenylmethyl oder die Gruppe -CH2-O-CO-R4 mit der Bedeutung von
Methyl oder t-Butyl für R4 ist, R- Phenyl ist und R2 Wasserstoff
oder Acetoxy ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Pivaloyloxy,
Diphenylmethyl, Natrium oder Kalium ist, R- Phenyl ist und R2
Wasserstoff oder Acetoxy ist.
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4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R- Phenyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ 1,4-Cyclohexadien
ist.
6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R Wasserstoff und R„
Acetoxy sind.
7. Kaliumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 6.
8. Verbindung nach Anspruch 4f worin R und R2 jeweils Wasserstoff
sind.
9. Verbindung nach Anspruch 1/ worin R Wasserstoff, Alkalimetall,
Trimethylsilyl, Diphenylmethyl oder die Gruppe -CH2-O-CO-R4 mit der Bedeutung von Methyl oder t-Butyl für R4 ist,
R1 Phenyl ist'und R„ (Niedrigalykl)tetrazolyl-thio oder
(Niedrigalkyl)thiadiazolyl-thio ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R-] Phenyl ist, R Wasserstoff,
Pivaloyloxymethyl, Natrium oder Kalium ist und R2 Methyltetrazolyl-thio
oder Methylthiadiazolyl-thio ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R- Phenyl ist, R Wasserstoff
ist und R2 (Niedrigalkyl)tetrazolyl-thio ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ Phenyl ist, R Wasserstoff
ist und R2 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der in Anspruch
1 angegebenen allgemeinen Formel I mit den in diesem Anspruch angegebenen Bedeutungen für die Symbole, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Cephalosporinausgangsmaterial der allgemeinen Formel II
609818/ 1 08?
H2N CH- CH
CH,
C-CH2-R2
ΐ COOR
umsetzt mit einer Säure der Formel III
CH-I
CH— COOH
NH2 OH
oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure.
(III)
609818/1082
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51629774A | 1974-10-21 | 1974-10-21 | |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2545818A1 true DE2545818A1 (de) | 1976-04-29 |
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ID=27058787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752545818 Withdrawn DE2545818A1 (de) | 1974-10-21 | 1975-10-13 | Alpha-hydroxy-beta-aminopropionylcephalosporinderivate |
Country Status (4)
| Country | Link |
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| FR (1) | FR2288522A1 (de) |
| GB (1) | GB1520663A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0414610A1 (de) * | 1989-08-23 | 1991-02-27 | Centre National De La Recherche Scientifique | Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Phenylisoserin-Derivaten |
| FR2651226A1 (fr) * | 1989-08-23 | 1991-03-01 | Centre Nat Rech Scient | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5304670A (en) * | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
-
1975
- 1975-10-06 GB GB4079475A patent/GB1520663A/en not_active Expired
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- 1975-10-21 FR FR7532167A patent/FR2288522A1/fr active Granted
- 1975-10-21 JP JP12726575A patent/JPS5165795A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| EP0414610A1 (de) * | 1989-08-23 | 1991-02-27 | Centre National De La Recherche Scientifique | Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Phenylisoserin-Derivaten |
| FR2651226A1 (fr) * | 1989-08-23 | 1991-03-01 | Centre Nat Rech Scient | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS5165795A (en) | 1976-06-07 |
| GB1520663A (en) | 1978-08-09 |
| FR2288522A1 (fr) | 1976-05-21 |
| FR2288522B1 (de) | 1980-05-09 |
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|---|---|---|---|
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