DE2501034A1

DE2501034A1 - Neue cephalosporinderivate

Info

Publication number: DE2501034A1
Application number: DE19752501034
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Breuer; Uwe D Dr Treuner
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1974-01-18
Filing date: 1975-01-13
Publication date: 1975-07-24
Also published as: GB1484616A; FR2258184A1; FR2258184B1; JPS50106994A

Description

DR. EYSE N BAC H

PA)ENT Λ Ν VY A L T

Telegraph: PATliNiTYJENüAQI, ,'¹ULLAC;! HiARTAL

Telefon München (OBΠ): 7930391 Dr. I-icr.s Eysonbnrh, D-8053 Pullcicli, Baumstraße 6 Zeichen - ref.: Sq-fi 5/K-IO5-P (M-4 34 472-H)

Datum : 13. Januar 19 75

Beschreibung 2501034

zur
P atentanmeldung

"Neue Cepl' uloeporinderi ν ate"

Anise lde::in? Chemische Fabrik von Hey den GmbH, München

Als Priorität wird beansprucht der 18- -Januar 19 74 aus USA— Patentanmeldung 434 472 und aus USA-Patentaniweldung 434 475

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate mit einem breiten Spektrum an antibokterieller Aktivität sowie die zur Herstellung der Verbindungen geeigneten Verfahren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel I

' a-ch2-s-ch2-co-nh

:h₂-x

(I) COOR

worin A Tetrazol oder Niedrigalkyltetrazol, R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Tri (niedx-igalkyl)silyl, Tri (niedrigalkyl).amin, (Cycloniedrigalkyl) ami.η, Alkalimetall oder Erdalkalimetall und

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X Wasserstoff, Alkanoyloxy, Thiadiazolylthio oder (tliedrigalkyl)-thiadiazolylthio bedeuten.

Der durch A repräsentierte Tetrazolring kann also entweder unsubstituiert sein oder eine Niedrigalkylgruppe tragen, und zwar entweder an dem Kohlenstoffatom oder an einem der Stickstoffatome und entsprechend kann er verknüpft sein mit der Methylengruppe in der oben angegebenen Formel I über das Kohlenstoffatom oder eine der Stickstoffatome des Ringsystems.

Diese Ringsysteme haben also die folgenden Konfigurationen

N C- H ir

N .N-

Die Niedrigalky!gruppen, welche in diesen allgemeinen Formeln durch R₁ repräsentiert sind und auch diejenigen, die in der oben angegebenen Formel I durch R repräsentiert v/erden, und schließlich diejenigen Niedrigalkylgruppen, welche einen Teil der Tri-(niedrigalkyl)silylgruppen bilden, sind gerad-oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, einschließlich beispielsweise Methyl, Äthyl·, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, .t-Butyl usw. Niedrigalky1-gruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Insbesondere bevorzugt sind die Methyl- und A'thylgruppe.

Die durch R repräsentierten salzbildenden Ionen sind beispielsweise Alkalimetallionen und Erdalkalimetallionen, jedoch ebensowohl auch organische Amine wie Tri-(niedrigalkyl)amine, also etwa Triäthylamin. Als salzbildende Ionen sind Natrium und Kalium bevorzugt.

Bei den Niedrigalkanoyloxygruppen, welche durch X repräsentiert werden, handelt es sich um Acylradikale der niedrigen Fettsäuren. Vertreter sind Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy und dergleichen, wobei die zwei erstgenannten Vertreter und insbesondere Acetoxy bevorzugt sind. S0983Ö/0948

X repräsentiert ferner einen Thiadiazolring, der unsubstituiert sein kann oder eine Niedrigalky!gruppe trägt.und der an die Methylengruppe über -S- geknüpft ist. Diese Sübstituenten sind beispielsweise 1,2,4-Thi adiazoly1-thio, 1,3,4-Thiadiazoly-thio, 5-Niedrigalkyl-l,2,4—thiadiazolyl-thio und 5-Niedrigalkyl-l ,3,4-thi adi azoly1-th io *

Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen der Tetrazolring unsubstituiert ist oder wenigstens nur eine Methylgruppe trägt, insbesondere in Verknüpfung mit dem Kohlenstoffatom, während R Wasserstoff, Natrium oder Kalium ist und X Wasserstoff, Acetoxy oder 5-Methyl-l ,3,4—thiadiazolyl--thio ist.

Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise hergestellt durch Acylieren einer 7-Aminocephalosporansäureverbindung mit der allgemeinen Formel II

H₂N

CH₂-X

(H)

COOR

worin R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen_t und zwar mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III

A-CH₀-S-CH₉-COOH

(III)

worin A einen Tetrazolring bedeutet, wie er oben bereits definiert ist.

Bei den reaktiven Derivaten der Säuren der Formel III handelt es sich beispielsweise um Säurehalogenide, insbesondere um Säurechlorid, ferner um Säureanhydride, um gemischte Anhydride der Säure III mit beispielsweise CarboxyIsäuremonoestern, ,

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Trimethy!essigsäure oder Berizolsäure, Säureazide, Azideester und ebenso auch Cyanomethylester, Nitrophenylester, p-Nitrophenylester oder 2,4-Dinitrophenylester oder aktive Amode wie Acylimidazole.

Die Verbindungen der Formel II können auch acyliert werden einer Säure der Formel III in Gegenwart eines Carbodiimides wie Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid oder einem Isoxazoliumsalz wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat oder 2-Äthoxy-l, 2-dihydrochinolinium-l-carboxylsäureäthylester.

Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden -aus Verbindungen der Formel IV

hal-CH₂-CO-NlI-

CH₂-X COOR

worin R und X die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie vorstehend bereits definiert sind und worin halo ein Halogen bedeutet, insbesondere Chlor oder Brom, und zwar durch Umsetzen mit einem Mercaptan der Formel V ■

A-CH₂SH (V)

und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin und dergleichen.

Als eine zusätzliche Alternative können die erfindungsgemäßen Substanzen, bei denen X Thiadiazolyl-thio sind, hergestellt werden durch Umsetzen des zugehörigen Thiadiazolyl-thiomercaptans mit einem Produkt der Formel I, worin X Acetoxy ist_f also entsprechend Formel VI

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A-CH₂-S-CH₂-CO-NH

CH₂OCOCH₃

COOR

Die Säuren der Formel III werden hergestellt durch übliche Verfahrensweisen, wie beispielsweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII

A-CH₂-Ji al (VII)

mit einer Verbindung der Formel VIII

HS-CH₂-COOH (VIII)

und zwar in Gegenwart einer Base, worauf dann angesäuert wird, oder in Reaktion der Verbindung der Formel VII mit einem Ester eini&r Verbindung der Formel VIII, d.h. also einer Verbindung der Formel IX

HS-CH₂-COO-Alkyl (IX)

und zwar in Gegenwart einer Base, zur Erzielung eines Esters der Formel X

A-CH₀S-CH₀-COO-AIkVl (X)^-

worauf verseift und dann angesäuert wird.

Noch eine weitere Methode besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel A-H in der Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel XI

hal-CH₂-S-CH₂-COO-Alkyl (XI)

sowie Verseifen und dann Ansäuern.

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— D ""

Weitere Verfahrenseinzelheiten ergeben sich aus den Beispielen.

Die erfindungsgeraäßen Verbindungen sind nützlich als antimikrobielle Mittel. Sie haben ein breites Spektrum an antibakterieller Aktivität sowohl gegen grampositive wie gegen gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Eseherichia coIi und Streptococcus pyogenes. Sie können benutzt werden als antibakterielle Mittel in prophylaktischer Anwendungsweise, also beispielsweise zur Reinigung oder auch als Oberflächendesinfektionsmittel. Andererseits können sie auch zur Bekämpfung von solchen Infek~ 'tionen benutzt werden, die auf Mikroorganismen der oben angegebenen Art zurückgehen und ganz allgemein kann gesagt werden, daß sie in einer ähnlichen Weise benutzt v/erden können wie die bereits bekannten anderen Cephalosporine oder Cephalothin. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I oder·ein physiologisch verträgliches Salz desselben benutzt werden in verschiedenen Tierarten in einer Menge von etwa 2 bis 50 mg/kg/Tag, und zwar oral oder parenteral, in Einzeldosis oder in zwei bis vier auf den Tag verteilte Dosierungen, zur Behandluncj von Infektionen bakteriellen Ursprungs; bei Mäusen ist beispielsweise die bevorzugte Dosierung 5,0 mg/kg/Tag.

Bis zu etwa 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon können eingearbeitet werden in eine orale Dosierungsform'wie Tabletten, Kapseln oder Elexieren oder auch in eine Injektionsform in einem sterilen wässrigen Vehikel gemäß der konventionellen pharmazeutischen Praxis.

Die Verbindungen können auch verwendet werden zur Reinigung und Desinfektion z.B. bei der Reinigung von Molkereien oder von Futtermittelausrüstungen, und zwar in einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gewichts-Prozent dieser Verbindungen, vermischt, d.h. also suspendiert oder gelöst, in konventionellen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoffen zur Anwendung als Waschoder Sprühmittel.

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Sie können auch nützlich sein als Tierfutterzusatzstoffe.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Zusätzliche Substanzen können hergestellt werden in gleicher Weise wie beschrieben, jedoch durch Austausch der Ausgangsmaterialien.

Beispiel 1

a) 22,7 g {0,32 Mol) Tetrazol und 5 8,8 ml (0,42 Mol) Triäthylamin werden aufgelöst in 150 ml Aceton und 64,9 g (0,42 Mol) Chlormethylthioessigsäuremethylester in Aceton werden hinzugefügt. Diese Mischung wird über Nach gerührt und dann während 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen scheidet sich Trxäthylaminhydrochlorid aus und wird unter Absaugen abfiltriert. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in 200 ml Dioxan aufgenommen und auf etwa 10°C abgekühlt. Eine kleine zusätzliche Menge an Triäthylaminhydrochlorid wird dann noch abfiltriert und das Filtrat wird wiederum eingeengt. Der Rückstand besteht aus 90 g eine Rohgemisches von (((1-Tetrazolyl)-1-methyI)-thio)essigsäuremethylester und (((2-Tetrazolyl)methyl)thio)essigsäuremethylester. Die isomeren Ester werden durch Auflösen des Gemisches in Methylenchlorid und Chromatrographieren über 500 g einer Silicagelsäule auseinandergetrennt. Drei Fraktionen werden erhalten: (1) 17,7 g einer Flüssigkeit (((1-Tetrazolyl)me"thyl)-thio)essigsäuremethylester, (2) 16,0 g von (((2-Tetrazolyl)methyl)-thio)essigsäuremethy!ester mit Schmelzpunkt 49 bis 51 C und i3) 7,3 g eines Gemisches der zwei oben genannten Substanzen. Die Fraktion 2 wird umkristallisiert aus Isopropanol und man erhält 14 g des reinen Esters mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 56°C.

b) 16 g des flüssigen (((1-Tetrazolyl)methyl)thio)essigsäuremethy lesters (Fraktion 1 in Verfahrensschritt a) werden aufgelöst in 50 ml Methanol und 51 ml einer 2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Methan1, welche nachträglich hinzugefügt wird. Man erhält ein Kristallisat von (((1-Tetrazolyl)methyl)thio)essigsäurekaliumsalz mit einer Ausbeute von 16,5 g und einem Schmelzpunkt von 185 bis 188°C (unter Zersetzung).

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— ο —

c) 10 g des Kaliumsalzes aus Verfahrensschritt b werden aufgelöst in 20 ml Wasser und es werden 47 ml einer 1N-Salzsäure hinzugefügt. Die Lösung v/ird gefriergetrocknet. Durch Extraktion mit Methylenchlorid und Einengen erhält man. 7,0 g der (((1-Tetrazolyl)methyl)thio)essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 9 8 bis 101⁰C.

d) 2,1 g (0,012 Mol) der so erhaltenen Säure wird erhitzt auf 50°C mit 100 ml Thionylchlorid, und zwar während 90 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann während 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die klare helle Lösung wird bis zur Trockne eingeengt, mit 10 ml absolutem Dioxan aufgenommen und wiederum- eingeengt. Die ölige zurückbleibende Säurechloridmenge wird benutzt für · die nächste Stufe ohne zusätzliche Reinigung.

e) 3,44 g (0,01 Mol) der 7-Amino-3- (((5-methyl-l,3 ,4-thiadiazol-2-yl) thio) methyl) -S-oxo-S-thia-l-azabicyclo ( 4,2 ,0) oct-2-en-2-carboxy!säure wird in Lösung gebracht in einem Gemisch von 30 ml Aceton und 30 ml Wasser durch Hinzufügen von 1,5 ml Triethylamin. Der pH-Wert dieser Lösung beträgt 9. Die Lösung wird auf 0 bis 5 C abgekühlt. Dann wird gleichzeitig unter Rühren eine Lörjunq von Säurechlorid, welche im Verfahrensschritt d gewonnen worden ist, in 10 ml Aceton und eine Lösung von 2 ml des Triäthylamins in 10 ml Aceton tropfenweise hinzugefügt, so daß der pH-Wert der Lösung bei 7,5 bleibt oder nur geringfügig darüber ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird dann während zusätzlicher 30 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, über 400 ml Essigester ausextrahiert und angesäuert mit 2N-Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5. Die organische Lösungsmittelschicht wird von der ausgeschiedenen Verunreinigung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt bis auf etwa 30 ml. Nach dem Stehen über Nacht im Eisschrank kristallisiert 2,5 g eines Rohrproduktes aus, nämlich 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio) methyl)-8-oxo-7ß-( ((( CLH-tetrazol-5-yl) methyl) thio) acetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxy!säure.

Dieses Produkt wird gereinigt durch Bildung des Dicyclohexylaminsalzes, indem man 2,5 g des rohen sauren Produktes, das zuvor

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erhalten worden ist, in eine Lös\mg in 25 ml Methanol bringt durch Hinzufügen von 0,9 ml Triäthylamin. 100 ml an Ethanol' werden hinzugefügt und dann wird eingeengt auf ein Volumen von 50 ml. Zu dieser Lösung werden hinzugefügt 1,2 g Bicyclohexylamin, aufgelöst in 10 ml Äthanol. Dieses Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und dabei abgekühlt mit Eiswasser. Die ausgeschiedenen Kristalle an Dicyclohexylaminsalz von 3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio) methyl)-8-oxo-7ß-(((((lH-tetrazol-5-yl)methyl) thio) acetyl) amino)-5-thia-l-azabicyclo (4,2 ,0)oct-2-en-carboxylsäure wird dann isoliert; Ausbeute 2 g mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 17O°C (unter Zersetzung).

Zur Herstellung der reinen freien Säure pulverisiert man das Dicyclohexylaminsalz sehr fein, suspendiert das Pulver in 100 ml Wasser, schüttelt die Suspension mit 500 ml Essigester aus und säuert das Gemisch unter heftigem Schütteln mit 2N Chlorwasser™ stoffsäure an. Die Essigesterschicht wird mit dreimal 50 ml Wasser gewaschen, mit aktivierter Kohle entfärbt, über Magnesiumsulfat getrocknet und £is auf 30 ml eingeengt. Die reine Säure kristallisiert dann aus; Ausbeute 1,0 g, Schmelzpunkt 69 bis 71 C (unter Zersetzung).

Man erhält das Natriumsalz durch Suspendieren von 0,8 g der reinen Säure in 15 ml Wasser, Hinzufügung einer Lösung von 0,126 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und Rühren. 10 ml Methanol werden dann hinzugefügt und das Gemisch wird während einer Stunde gerührt. . Das Gemisch wird dann abfiltriert, der Methanolgehalt wird abdestilli-ert bei Zimmertemperatur und die zurückbleibende wässrige Lösung wird gefriergetrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,7 g an dem Natriumsalz mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 9 3°C (unter Zersetzung). .

Durch Ersatz des in Verfahrensschritt e benutzten Ausgangsmateriales durch 7-Amino-3-(((1,2,4-thiadiazol-3-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure erhält man die 3-(((1,2,4-Thiadiazol-3-yl)thio)methyl)-8-oxo-7ß-(((((IH)-tetrazol-5-yl)methyl) thio) acetyl) amino-5-thia-l-azabicyclo(4,2 ,0)-oct-2-en-2-carboxylsäure sowie deren Natriumsalz und deren Dicyclohexylaminsalz.

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Beispiel 2

Durch die nachfolgend geschilderte Abänderung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1/ nämlich Austausch des Ausgangsmaterials in Verfahrensschritt b durch (( (2-Tetrazolyl) methyl) thio) assigsäuremethylester (Fraktion 2 von Beispiel 1, Teil a) und Fortfahren in den Verfahrensschritten wie in den Teilen c, d und e_f erhält man 3-(((5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-7ß-( ((((2-tetrazolyl) methyl) thio) acetyl) amino) ~5—thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure und deren Dicyclohexylaminsalz und deren Natriumsalz.

Beispiel 3 -

a) Eine Lösung von .129,9 g (0,84 Mol) an Chlormethylthioessigsäuremethylester in 350 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur einer Lösung von 58,9 g an 5-Methyltetrazol und 9 8 ml Triäthylamin in 350 ml Aceton hinzugefügt. 1 g an Natriumiodid wird hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird während 3 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wir'd in 600. ml Methylenchlorid aufgenommen, zweimalig mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Drehverdampfer bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert. Man erhält zwei Fraktionen: (1) 27,3 g an (((5-Methyl-2-tetrazolyl) methyl) thio) essigsäuremethylester mit einem Siedepunkt bei 0,01 mm Hg von 101 bis 103⁰C; (2) 25,3 g an (((5-Methyl-ltetrazolyl) methyl) thio) essigsäuremethylester mit einem Siedepunkt bei 0,01 mm Hg von 165 bis 167°C.

b) 10 ml Äthanol werden zu 20,2 g (0,1 Mol) an (((5-Methyl-ltetrazolyl)methyl) thio) essigsäuremethylester (Fraktion 2 aus Verfahrensschritt a) hinzugefügt und außerdem wird eine 2N-LÖsung von Kaliumhydroxid in Äthanol tropfenweise unter Rühren und Kühlen, mit Eiswasser eingegeben. Man erhält ein Kristallisat des Kaliumsalzes von (((5-Methyl-l-tetrazolyl)methyl)thio)essigsäure in öiner Ausbeute von 19,2 g mit einem Schmelzpunkt von 150⁰C (unter Zersetzung). Dieses Salz wird aus Äthanol umkristallisiert:

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Schmelzpunkt 15O°C (unter Zersetzung).

c) 8,7 g des nach vorstehender Vorschrift erhaltenen Kaliurnsalzes werden in 50 ml Benzol suspendiert und es werden 5 Tropfen Pyridin hinzugefügt. Danach wird eine Lösung von 9,8 g an Oxalylchlorid in 15 ml Benzol langsam tropfenvzeise unter Führen eingegeben, wobei die Temperatur bei etwa 10°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während vier weiterer Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann im Vakuum eingeengt. Dear Rückstandwird in-Äther aufgenoirsnen, abfiltriert und der Äther wird in einem Drehverdampfer abgedampft. Die zurückbleibenden 4,9 g an (((5-Methy 1-1-tetrazolyl) methyl) thio) essigsäurechlorid v/erden für den nächsten Verfahrensschritt ohne weitere Reinigung verwendet.

d) 3,1 g an 7-Amino-3-(((5-methyl-l,3,4—thiadiazol-2-yl)thio)-methyl) -δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo (4,2 ,0.) oct-2-en-2-carboxylsäure werden in 40 ml Wasser durch Hinzufügen von 1,5 ml Triäthanolamin zur Lösung gebracht. 40 ml Aceton werden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird auf etwa 5°C abgekühlt und mit 2,45 g des rohen Säurechlorides aus Verfahrensschritt c versetzt, und zwar tropfenweise unter Rühren. Der pH-Wert wird im Bereich von 7,0 bis 7,5 gehalten durch gleichzeitige Hinzufügung von Triäthylamin. Die Lösung wird während 30 Minuten gerührt, dann werden 100 ml Essigester hinzugefügt, das Gemisch wird filtriert, auf O⁰C abgekühlt und mit 2N-Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die Schichten werden "getrennt und die organische Phase wird dreimalig mit Wasser gewaschen, über aktivierter Kohle entfärbt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Man erhält als Ausfällung 0,8 g eines Produktes, nämlich 7-(((2-(5-Methy1-lH-tetrazol-l-yl)methyl)thio)acetamido)-3-(((5-methyll,3,4-thiadiazol-2-yl) thio)methyl)-8~oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure. Nach Hinzufügen von Äther zum Filtrat erhält man eine zusätzliche Menge von 0,6 g des angegebenen Endproduktes. Die Substanz zersetzt sich bei 90°C.

Beispiel 4

a) 'Man fügt zu einer Menge von 20,2 g (0,1 Mol) an (((5-Methvl-2-tetrazolyl) methyl) thdpLessiasäuremethylester (Fraktion 1 aus

Beispiel 3a) 10 ml Äthanol und 60 ml einer 2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol, und zwar tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser. Man erhält 21,1 g eines kristallisierten Produktes , nämlich (((5-Methyl-2-tetrazolyl)methyl)thio)essigsäure als Kaliumsalz; Schmelzpunkt 155°C (unter Zersetzung).

b) 11,3 g (0,05 Mol) des Kaliumsalzes, das in Verfahrensschritt a erhalten worden ist, wird in 75 ml Benzol und 5 Tropfen an Pyridin suspendiert. Eine Lösung von 12_f7 g (0,1 Mol) an Oxalylchlorid in 25 ml Benzol wird langsam tropfenweise unter Rühren hinzugefügt und die Temperatur wird dabei auf etwa 10°C gehalten« Die Reaktionsmischung wird während 4 weiterer Stunden gerührt und bei Zimmertemperatur danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, es wird filtriert und der Äther wird in einem Drehverdampfer wieder abgedampft. Der Rückstand (12 g) ist rohes (((5-Methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)thio)acetylchlorid? dieses Rohprodukt wird im nächsten Verfahrensschritt ohne weitere Reinigung verwendet.

c) Entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 3b, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Säurechlorides durch das im vorstehend beschriebenen Verfahrensschritt b erhaltene Säurechlorid, erhält man die 7-(2-(5-Methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)-thio) acetamido) -3- (((5-methy 1-1,3,4, thiadiazol-2-yl) thio) methyl) δ-οχο-5-thia-l-azabicyclo(4,2,0)oct-2~en-2-carboxylsäure.

d) Durch Einsetzen von (((5-Äthyl-2-tetrazolyl)methyl)thio)essigsäure anstelle des in Verfahrensschritt a dieses Beispieles verwendeten (((5-Me thy 1-2-te tr azo IyI) methyl) thio) essigsäureausgangsmateriales und durch Fortsetzung gemäß den weiteren angegebenen Verfahrensschritten b und c erhält man die 7-(2-(5-Äthyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl) thio) acetamido)-3-(((5-methyl-l , 3,4—thiadiazol-2-yl) thio) me thy l-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4,2,0) oct-2-en-2-carboxylsäure.

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Beispiel 5

a) 12,3 g Mercaptoessigsäuremethylester werden gelöst in 115 ml absolutem Alkohol und 5 8 ml 2N Natriummethylatlösunq; diese Lösung wird unter Kühlung angesetzt. Danach wird in einzelnen Portionen hinzugefügt 15,3 g 1-Methy1-5-chlormethyltetrazol

(J. Org. Chem. 2Λ, 197-203 (1955)). Die Reaktionsmischung wird während zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das dabei ausgefällte Natriumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert; man erhält 19 g an (((1-Methy 1-5-tetrazolyl) methyl) thio) essigsäuremethylester mit einem Siedepunkt bei 0,01 mm Hg von 179 bis 183°C.

b) 14 g des Endproduktes aus Verfahrensschritt a werden in 150 ml Isopropanol aufgelöst und es werden in einer Gesarotzugabe 40 ml einer 2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Isopropanol eingegossen. Danach wird das Gemisch während einer Stunde gerührt und das kristallinisch ausgeschiedene Kaliumsalz von (((1-Methy1-5-tetrazolyl) methyl) thio) essigsäure isoliert..

c) 4,52 g des so erhaltenen Kaliumsalzes werden fein gepulvert und in 100 ml MethylenChlorid suspendiert. Eine Lösung von 5 g Oxazylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wird hinzugefügt, und zwar tropfenweise bei O⁰C unter Rühren. Die Reaktionsmischung wird während zwei weiterer Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Benzol aufgenommen,- filtriert und wiederum eingeengt. Man erhält als öligen Rückstand {((1-Methy 1-6-tetrazolyl) methyl) thio) acetylchlorid, welches für den nächsten Verfahrensschritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.

d) Das Produkt aus Verfahrens schritt c wird anstelle des in der Verfahrensweise von Beispiel 3d verwendeten Ausgangsmaterials eingesetzt; dabei erzielt man als Endprodukt 7-(((2-(1-Methy1-5- · tetrazolyl)methyl) thio) acetamido) -3- (((5rmethyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxy!säure.

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e) Durch Ausführung des obigen Austausches und auch einem weiteren Austausch der im Teil b verwendeten Säure durch. 7-Amino-3~ (((5-methyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-thio)methy1-8-0X0-5-thia-1-azabicyclo(4_/2_/0)oct-2-en-2-carboxylsäure erhält man die 7(((2-(l-Methyl-5-tetrazolyl) methyl)-thio)acetamido)-3-(((5-methyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl) thio) methyl-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo (4 ,2 ,O) oct-2-en-2-carboxylsäure. Das Triäthylaminsalz wird erhalten durch Umsetzen mit einer Äquivalentmenge an Triäthylamin in Dimethylformamid.

Beispiel 6 .

a) Eine Lösung von 129,9 g (0,84 Mol) an Chlormethylthioessigsäuremethylester in 350 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren eingegeben in eine Lösung von 58,9 g an 5— Me thy !tetrazo 1 und 9 8 ml an Triäthylamin in 350 ml Aceton. 1 g Natriumjodid wird hinzugefügt und das Re akt ions gemisch wird während 3 1/2 Stunden am Rück-•fluß gekocht. Die ausgefällte Menge an Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in 600 ml Methylen Chlorid aufgenommen, zweimalig mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiurasulfat getrocknet und -in einem Drehverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter Hochvakuum abdestilliert.· Man erhält zwei Fraktionen: (1) 27,3 g an (((5-Methyl-2-tetrazolyl) methyl) thio) essigsäuremethylester mit einem Siedepunkt bei 0,01 mm Hg von 101 bis 103°C; (2) 25,3g (((5-Methy1-1-tetrazolyl)methyl)thio)essigsäuremethylester mit einem Siedepunkt bei 0,01 mm Hg von 165 bis 167°C.

b) Zu einer Menge von 20,2 g (0,1 Mol) an (((5-Methy1-2-tetrazolyl)methyl)thio)essigsäuremethylester, nämlich der Fraktion 1 aus Verfahrensschritt a_r werden hinzugegeben 10 ml Äthanol und 60 ml einer 2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol, und zwar tropfenweise unter Kühlung mittels Eiswasser und unter Rührung. Das Salz kristallisiert aus und man erhält 21,1 g an (((5-Methyl-2-tetrazolyl) methyl) thio) -essigsäure in Form des Kaliumsalzes; Schmelzpunkt 155°C (unter Zersetzung).

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c) 11,3 g (O,O5 MoI) an Kaliumsalz, wie es in Verfahrens sch ritt b erhalten worden ist, werden in Benzol suspendiert und mit 5 Tropfen Pyridin versetzt. Danach wird eine Lösung von 12,7 g (0,1 Mol) an Oxalylchlorid in 25 ml Benzol langsam tropfenweise hinzugefügt unter Rühren, so daß die Temperatur bei etwa 1O°C aufrecht erhalten bleibt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während einer zusätzlichen Dauer von vier Stunden gerührt, dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, filtriert.und der Äther wird in einem Drehverdampfer unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand, 12 g, an rohem (((5-Methyl-2H-tetrazol~2-yl)methyl)thio)acetylchlorid wird-weiter benutzt ohne zusätzliche Reinigung.

d) 5,44 g. (0,02 Mol) an 7-Aminocephalosporansäure werden in Wasser durch Hinzufügen von 3 ml Triethanolamin in Lösung gebracht. Es v/erden 40 ml Aceton hinzugefügt, dann wird auf etwa 5°C abgekühlt und es werden 6 g des in Verfahrensschritt c erhaltenen Säurechlorides aufgelöst in etwa 10 ml Aceton tropfenweise unter Rühren hinzugesetzt. Der pH-Viert wird im Bereich von 7,0 bis 7,5 durch gleichzeitige Hinzufügung von Triethylamin aufrecht erhalten. Das Gemisch wird v/ährend 30 Minuten gerührt, dann werden 100 ml Essigester hinzugesetzt und es wird filtriert, auf 0⁰C abgekühlt und mit 2N Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Bei diesem Punkt erhält man 4,6 g an 3-(Hydroxymethyl)-7-(2-(((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)thio)acetamido)-8-0x0-5—thi a-1-azabicyclo(4,2,0) oct-2-en-2-carboxy!säure-3-acetat mit ,einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C in Form von Kristallen. Durch Waschen der organischen Phase des Filtrats mit Wasser (dreimalig) , ferner Entfärbung mit aktivierter Kohle, Trocknung über Magnesiumsulfat und Einengen bis auf etwa 40 ml erhält man eine zusätzliche Menge von 2,6 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169°C.

Ig der so erhaltenen freien Säure wird suspendiert in 10 ml Methanol und 1,8 ml einer 2N-Kaliumäthylhexanoatlösung. Die Säure löst sich auf und das unmittelbar gebildete Kaliumsalz des 3-(Hydroxymethyl)-7-(2-(((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methvl) thio)acetamido)-8-oxo-5-thia-l~azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure-3-acetat kristallisiert aus. Das Gemisch wird ■

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während einer Stunde im Kühlschrank stehengelassen und dann unter Absaugen filtriert und mit Methanol gewaschen; Ausbeute 0,9 g.

e) Durch Einsatz von 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure anstelle der in Verfahrensschritt d eingesetzten 7-Aminocephalosporansäure erhält man als Kaliumsalz 3~Methyl-7-(2-(((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl) thio) acetamido) -e-oxo-S-thia-l-azabicyclo-(4,2,0) oct~2-en-2-carboxylsäure.

Beispiel 7

a) Man gibt 10 ml Äthanol zu einer Menge von 20,2 g (0,1 Mol) an (((5-Methyl-l-tetrazolyl)methyl)thio)essigsäuremethylester, nämlich Fraktion 2 aus Beispiel la, und setzt weiterhin tropfenweise unter Kühlung mit Eiswasser und unter Rühren eine Menge von 60 ml an 2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol hinzu. Das Salz kristallisiert aus und man erhält 19,2 g an (((5-Methyl-l-tetrazolyl) methyl) thio)·essigsäure in Form des Kaliumsalzes mit einem Schmelzpunkt von 150°C (unter Zersetzung) . .Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert und der Schmelzpunkt steigt auf 156°C (unter Zersetzung). .

b) 8,7 g Kaliumsalz, wie es in Teil c oben erhalten worden ist, werden behandelt mit Oxalylchlorid gemäß der Verfahrensweise in Beispiel Ic? man erhält 4,9 g an (((5-Methyl-l-tetrazolyl)methyl)-thio)acetylchlorid, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

c) 2,45 g der in Teil b erhaltenen Säurechloridmenge werden behandelt mit 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel Id. Wenn man das Produkt aufarbeitet, scheiden sich keine Kristalle bei der Ansäuerung aus. Die organische Phase wird gewaschen., entfärbt und bis zur Trockne eingeengt, dann wird der Rückstand mit Äther behandelt. Man erhält 1,3 g an 3^-(Hydroxymethyl)-7-(2-( (((5-methyl-lH-tetrazol-lyl)methyl) thio) acetamido-8-0x0-5—thia-l-azabicyclo(4,2 ,O)oct-2-en-2-carboxylsäure-3-acetat in amorpher Form; das Produkt wird in -100 ml Essigester aufgelöst, filtriert, bis auf 10 ml eingeengt

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und unter Rühren in 100 ml Äther ausgefällt: Ausbeute 0,6 g, Schmelzpunkt 60 C (unter Zersetzung).

d) Durch Einsetzen von 7-Amino-3-desacetoxychephalosporansäure anstelle der in Teil c oben eingesetzten 7-Amino-cephalosporansäure erhält man 3-Methyl-7--(2-( ((5-methyl-lH-tetrazol-l-yl)-methyl) thio) acetamido-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4 ,2 ,0) oct-2-en-2-carboxyIsäure. Das Triäthylaminsalz erhält man durch Behandlung der Säure mit Triäthylamin.

Beispiel 8

a) 2,1 g (0,012 Mol) an (((1-Tetrazolyl)methyl)thioessigsäure (aus Beispiel Ic) werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgelöst. Es werden 4,38 g (0,01 Mol) an 7-Aminocephalosporansäure-benzhydrylester hinzugefügt, die Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und die Lösung von 2,27 g (0,011 Mol) an Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wird tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt.Das Gemisch wird dann während zwei Stunden bei 0,5 C stehengelassen und danach während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefällte Menge an Dicyclohexylharnstoff wird unter Absaugen filtriert, das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und wiederum filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und wiederum eingeengt. Man erhält 5,8g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 50 C (unter Zersetzung) . Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Säule aus 100 g Silicagel gereinigt, wobei die Elution mit einem Gemisch aus Toluol-essigester (1:3) erfolgt. Man erhält 2,2 g-, . eines reinen 3-((Acetyloxy)methyl)-8-oxo-7-((((lH-tetrazol-1-yl-methyl) thio) acetyl) amino)-5-thi a-1-azabicyclo-(4,2 ,0)oct-2-en-2-carboxyIsäurebenzhydrylester; Schmelzpunkt 63 bis 66 C (unter Zersetzung).

b) 2,0 g des Benzhydrylesters, wie er in Teil a erhalten worden ist werden hinzugefügt bei 0°C zu einem Gemisch an 50 ml Trifluoressigsäure und 17,5 ml Anisol und man rührt während

10 Minuten weiter. Dann wird die Trifluoressigsäure bei Zimmer-

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temperatur unter Wasserstrahlvakuum abdestiliiert und das Anisol wird unter Hochvakuum weiterhin abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther behandelt und unter Absaugen filtriert. Man erhält 1,3 g eines rohen 3-((Acetyloxy)methyl)-8-0x0-7-((((lH-tetrazol-1-ylmethyl)thio)acetyl)amino)-5-thia-l-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure. Kurz nach dem Auflösen des Rohmaterials in 10 ml Methanol kristallisieren 0,82 g des Produktes aus; Schmelzpunkt 9 4 bis 97°C (unter Zersetzung).

Das Natriumsalz wird durch Suspendieren von 0,77 g dieser Säure in 10 ml Wasser und Hinzufügen von 0,143 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser hergestellt und die fast klare Lösung wird eingestellt auf einen pH-Xtfert von 6,5 unter Benutzung eineriger Tropfen von Natriumbicarbonatlösung. Die Lösung wird abfiltriert "und gefriergetrocknet, worauf man 0,7 g des Natriumsalzes mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135°C (unter Zersetzung) erhält. ■

c) Durch Einsetzen von Trimethylsilylester des 7-Aminocephalo~ sporansäureausgangsmaterials für das Benzhydrylesterausgangsmaterial in Teil a und b erhält man den Trimethylsilylester und freie Säure des gleichen Produktes wie vorstehend beschrieben.

d) Durch Einsetzen des Benzhydrylesters von 7-Amino3-desacetoxycephalosporansäure für den Benzhydrylester der 7-Aminocephalosporansäure in Teil a, wie oben erwähnt, erhält man 3—Methyl-8-oxo-7-((((lH-tetrazol-1-ylmethyl) thio) acetyl) amino-5—thiä-2-azabicyclo(4,.2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure und deren Derivate.

Beispiel 9

Durch Einsetzen der gleichen Menge an. (((2-Tetrazolyl)methyl)thio)-essigsäuremethylester (das Produkt der Fraktion 2 in Beispiel la) für das (■( (1-Tetrazolyl)methyl) thio) essigsäuremethylester in der Verfahrensweise des Beispiels Ib und Fortsetzen der Prozedur durch' die Verfahrensschritte c und a und b von Beispiel 8 erhält man 3- ((Acetyloxy) methyl) -β-οχο-7- ((((2-tetrazolylmethyl) thio) acetyl)-amino)-5—thia-l-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure und deren Natriumsalz. '

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Durch Ausführung der oben angegebenen Austauschung und auch durch Austauschung des Esters der 7-Aminocephalosporansäure in Tell d durch den Ester von 7-Amino~3-desacetoxycephalosporansäure erhält man 3-Methyl-8-oxo-7-((((2-tetrazolylmethyl)thio)acetyl)amino)-5-thia~l-azabicyclo(4_f2,0)oct-2-en~2-carboxylsäure und deren Natriumsalz.

Beispiel 10

a) 12,3 g Mercaptoessigsäuremethylester werden in 115 ml absolutem Methanol aufgelöst und unter Kühlen mit 5 8 ml einer 2N-Lösung von Natriummethylat versetzt. 15,3 g an l-Methyl-5-chiormethyltetrazol (J. Org. Chem. 21, 197-203 (1955)) werden in Portionen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird während zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgeschiedene Menge an Natriumchlorid wird abfiltriert, das .Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert; man erhält 19 g an (((l-Methyl-5-tetrazolyl)methyl)thio)essigsäuremethylester mit einem Siedepunkt bei 0,01 mm HG von 179 bis 183°C.

b) 14 g des Produktes aus Teil a werden 150 ml Isopropanol aufgelöst und 40 ml einer 2N-Lösung von Kaliumhydroxid in Isopropanol werden hinzugefügt, und zwar auf einmal. Diese Mischung wird während einer Stunde gerührt und man erhält 15 g kristallisierte (((l-Methyl-5-tetrazolyl)methyl)thio)essigsäure in Form ihres Kaliumsalzes.

c) 4,52 g des Kaliumsalzes aus Teil b werden fein gepulvert und in 100 ml MethylenChlorid suspendiert. Eine Lösung von 5g Oxalylchlorid in IO ml Methylenchlorid wird ■ tropfenweise zu dieser Suspension bei 0 C unter Rühren hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird während zwei Stunden gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft* der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, filtriert und wiederum konzentriert. Man erhält als ein öl das ((l-Methyl-5-tetrazolyl)methyl) thio) acetylchlorid, welches in dem nächsten Verfahrensschritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

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d) 1,7 g des oben erzielten Säurechlorides werden in 10 ml wasserfreiem Aceton aufgelöst und diese Lösung wird tropfenweise hinzugefügt bei 0 bis 5 C zu einer Lösung von 1,9 g an 7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung von 35 ml Aceton und 35 ml Wasser (hergestellt durch Hinzufügen einer Äquivalentmenge an gesättigter Natriumbicarbonatlösung). Gleichzeitig wird tropfenweise eine Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt, um den pH-Wert bei 7,5 aufrecht zu erhalten. Diese Mischung wird während 30 Minuten gerührt, über einer Menge von 100 ml Essigester ausextrahiert und angesäuert mit 2N Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5. Die wässrige Phase wird nochmals extrahiert mit Essigester und die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2 g eines zähen Rückstandes, nämlich 3-(Hydroxymethyl)-7-((( (1-methy 1-5-tetrazolyl) methyl) thio) acetyl) amino)-δ-οχο-5-thia-lazabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure~3-acetat.

Dieses Produkt wird gereinigt durch Herstellen des Kaliumsalzes mit Hilfe der Umsetzung mit Kaliumäthylhexanoat (Ausbeute 1,3 g). Durch Auflösen des Salzes in Wasser, Ansäuern, Aufnehmen der freien Säure in Essigester, Einengen und Ausfällen des Rückstandes aus Methylenchlorid/Petroläther, erhält man reines 3-(Hydroxymethyl)-7-( ((((l-methyl-5-tetrazolyl) methyl) thio) acetyl) amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4 ,2 ,0) oct-2-en-2-carboxylsäure-3-acetat; die Zersetzung beginnt bei 82°C.

Das Triäthylaminsalz erhält man durch Umsetzen der freien Säure mit einer Äquivalentmenge an Triäthylamin in Dimethylformamid.

e) Durch Einsatz von 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure anstelle der in Teil d benutzten 7-Aminocephalosporansäure erhält man 3-Methyl-7-( ((((l-methyl-5-tetrazolyl)methyl) thia) acetyl)-amino)-e-oxo-S-thiy-l-azabycyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure.

f) Durch Einsetzen von l-Äthyl-5-chlormethyltetrazol anstelle des in Verfahrensschritt a oben verwendeten l-Methyl-5-chlormethyltetrazols erhält man 3-(hydroxymethyl)-7-(((((l-äthvl-5-tetrazolyl) methyl) thio) acetyl) amino)-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo-(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsäure-3-acetat.

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Beispiel 11

Durch Einsetzen von 5-Chlormethyltetrazol anstelle des in Verfahrensschritt a des Beispiels IO eingesetzten l-iyiethyl-5-chlormethyltetrazols und durch Ausführen der weiteren Verfahrensschritte b bis e erhält man 3-(Hydroxymethyl)~7-((((5-tetrazolylmethyl) thio) acetyl) amino)—8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo(4.2 .0)oct-2-en-2-carboxylsäure-3-acetat und 3-Methyl-7-((((5-tetrazoly!methyl)-thio)acetyl)amino)-e-oxo-S-thia-l-azabicycloC4.2.O)oct-2-en-2-carboxylsäure.

Beispiel 12

Durch Einsetzen von· 2-Methyl-5-chlormethyltetrazol anstelle des in Verfahrensschritt a des Beispiels 10 verwendeten l-Methyl-5-chlormethyltetrazols erhält man 3-(Hydroxyme'thyl)-7-( ((((2-methyl-5-tetrazolyl) methyl) thio) acetyl) amino) -δ-οχο-5-thia-l-azabicyciö--(4.2.0.)oct-2-en-2-carboxyisäure-3-acetat und 3-Methyl-7-(((((2-methyl-5-tetrazolyl)methyl)thio)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0.)oct-2-en-2-carboxylsäure.

Weitere erfindungsgemäße Produkte erhält man durch Abwandlung der Substituenten A, X und R in der Weise, daß man bei den Ausgangsmaterialien entsprechend substituierte Verbindungen wählt.

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Claims

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen: Sq-65/H~105-P (M-434 472-H Datum : 13. Januar.1975 Patentansprüche

1. Neue Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I A-CH₂-S-CH₂-CO-NH-

I I

CH₂-X COOR

worin A Tetrazol oder Niedrigalkyltetrazol, R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, Tri(niedrigalkyl)amin, (Cycloniedrigalkyl) amin, Alkalimetall oder Erdalkalimetall und

X Wasserstoff, Alkanoyloxy, Thiadiazolylthio oder (Niedrigalkyl)-thiadiazolylthio bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A Tetrazol oder Methyltetrazol ist, R Wasserstoff, Natrium oder Kalium ist und X 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolylthio ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff und X 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolylthio sind.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin A 5-Tetrazolyl ist.

5. Natriumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 4.

6. 'Dicyclohexylaminalz der Verbindung nach Anspruch 4.

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- AS -

IS

7. Verbindung nach Anspruch 3, worin A 2-Tetrazolyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 3, worin A 5-Methyl-l-tetrazolyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 3, worin A 5-Methyl-2-tetrazolyl ist. ·

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin A Tetrazol oder Methyltetrazol ist, R Wasserstoff oder Alkalimetall ist und X Wasserstoff oder Acetoxy ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff und X Acetoxy ist.

12. Verbindung nach Anspruch ..11/ worin A 5-Methyl-2-tetrazolyl ist.

13. Verbindung nach Anspruch 11, worin A 5-Methyl-l-tetrazolyl ist.

14. Verbindung nach Anspruch 11, worin A 1-Tetrazolyl ist.

15. Verbindung nach Anspruch 11, worin A l-Methyl-5-tetrazolyl ist.

16. Verbindung nach Anspruch 11, worin A l-Methyl-2-tetrazolyl ist.

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