DE3345093A1 - 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem-derivate, verfahren zu deren herstellung und antibakterielle arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem-derivate, verfahren zu deren herstellung und antibakterielle arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem-derivate,
Verfahren zu deren Herstellung und antibakterielle Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem-derivate
der allgemeinen Formel
5 H00C-CH,0
R, CH-CONHiJE"
COOH
BAD ORsas
worin bedeuten:
R1 Hydroxy-, C, ,-Alkanoyloxy oder C- ,-Alkoxycarbonyloxy,
5
5
R2 Wasserstoff oder Methoxy,
R- C, .-Alkanoyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes
stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio oder substituiertes oder unsubstituiertes
Pyridinium, mit dem Proviso, dass wenn R-, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet,
R^ ein intramolekulares Salz mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkerns bildet,
und
A eine Gruppe der folgenden Formeln -V ^V
worin R. und R jeweils Wasserstoff oder C^_.-Alkyl
bedeuten,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der
neuen Verbindungen sowie antibakterielle Arzneimittel, welche diese enthalten.
In der obigen Formel (I) bedeutet eine C^-Alkanoyloxygruppe,
wie sie für R1 und R3 steht, beispielsweise
Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, etc..
Als C.^-Alkylgruppen, die für R4 und R_ stehen können,
kommen beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl und dergleichen
in Frage. Beispiele für C, 4-Alkoxycarbonyloxycarbonyloxygruppen
, die für R1 stehen können, sind Ethoxycarbonyloxy- und Methoxycarbonyloxygruppen.
Der Ausdruck "substituiertes oder unsubstituiertes stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio", der für R3
in Formel (I) steht, bedeutet ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Thio, enthaltend
ein oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatom oder -atome im heterocyclischen Ring. Die Gruppe kann eine
mono- oder polycyclische Thiogruppe sein und sie kann gewünschtenfalls ein oder mehrere Schwefel- und/oder
Sauerstoffatome im heterocyclischen Nucleus zusätzlich zu dem Stickstoffatom oder -atomen enthalten.
Stickstoffhaltige heterocyclische Kerne von heterocyclischem Thio schliessen beispielsweise ein: Pyrro-IyI,
Pyridyl und N-Oxide davon, Imidazolyl, Parazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrazol[4,5,-b]pyridazinyl,
1H-1,2,4-Triazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl,
2H-1,2,3-Triazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazinyl,
1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Thiazolyl. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,
1,2,5-Oxadiazolyl, Morpholino, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl,
etc.. Diese heterocyclischen Kerne und die Pyridiniumgruppe können jeweils einen oder mehrere
Substituenten tragen, ausgewählt aus C-.-Alkylgruppen,
wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder t-Butyl; Carboxyalkylgruppen, wie
Carboxymethyl, Carboxyethyl; Sulfoalkylgruppen, wie
Sulfomethyl, Sulfoethyl; Aminogruppen; N,N-Dialkylaminoalkylgruppen,
wie Ν,Ν-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminoethyl,
Ν,Ν-Dimethylaminoethyl; Carbamoylgruppen; N-Alkylcarbamoylgruppen, wie N-Ethylcarbamoyl,
N-Methylcarbamoylj Alkoxycarbonylgruppen, wie
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl; Carboxylgruppen; Sulfogruppen, Cyanogruppen; N-Hydroxycarbamoylgruppen;
N-Hydroxycarbamoylalkylgruppen, wie N-Hydroxycarbamoylmethyl,
N-Hydroxycarbamoylethyl; Carbamoylalkylgruppen,
wie Carbamoylethyl, Carbamoylmethyl; N,N-Dialkylcarbamoylgruppen,
wie Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethyl-5
carbamoyl; N-Hydroxy-N-alkylcarbamoylgruppen, wie
N-Hydroxy-N-methylcarbamoyl, N-Hydroxy-N-ethylcarbamoyl;
Hydroxylgruppen; Hydroxyalkylgruppen, wie Hydroxymethyl,
Hydroxyethyl; und Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl.
Spezifische Gruppen, die für R3 stehen können, sind
beispielsweise Acetoxy, (i-Methyl-5-tetrazolyl)thio,
(i-Carboxymethyl-5-tetrazolyl)thio,.[5-Methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thio,
[1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl]thio, [5-Carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl]-thio,
[5-Carboxymethyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)]thio,
Pyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(2-Sulfoethyl)-pyridinium,
3-Carboxymethylpyridinium, 3-Carboxypyridinium, 4-Carboxypyridinium, 4-Cyanopyridinium, 4-Sulfopyridinium,
3-Carbamoylpyridinium, 4-N-Hydroxycarbamoylpyridinium,
4-N-Hydroxy-N-methylcarbamoy!pyridinium und
4-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)pyridinium.
Die folgenden Gruppen können beispielsweise als spezifische Gruppen für A in der Formel (I) stehen:
5
und
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, wie sie üblicherweise
für Cephalosporinderivate in Frage kommen. Diese schliessen beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Ammonium-, Triethylamin-, Dicyclohexylamin- und Procainsalze ein.
Benzopyran oder Chinolin enthaltende 7-Phenylacetamido-3-cephem-derivate
sind bereits bekannt und werden in den JP-OSen 136 292/1980, 5487/1981, 73 087/1981,
122 384/1981, 45 185/1982, 165 389/1982, 48 438/1981 beschrieben. Diese Verbindungen haben eine starke
antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-negativen Bakterien und insbesondere gegenüber Pseud. aeruginosa,
Kleb, pneumoniae, Ser. marcescens und dergleichen und
sie sind sehr wirksam gegen eine Reihe von Infektionskrankheiten. Alle diese Verbindungen werden jedoch
hauptsächlich in die Galle bei der Verabreichung an Tiere abgegeben und die Ausscheidungsrate in den Urin
beträgt bei subkutaner Verabreichung bei Mäusen noch nicht einmal 1 %. Diese Verbindungen sind sehr wirksam
und zwar auch bei derartig niedrigen Ausscheidungsraten in den Urin gegenüber Infektionen der Harnwege,
aufgrund ihrer sehr starken antibakteriellen Aktivität. Es besteht jedoch ein ständiger Bedarf für
7-Phenylacetamido-3-cephem-derivate mit einer höheren
Ausscheidungsrate in den Urin. 5
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen aufzuzeigen, die eine ausgezeichnete therapeutische
Wirkung gegenüber Infektionskrankheiten aufweisen. Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass man eine
Carboxymethoxygruppe in p-Stellung der Phenylgruppe der vorerwähnten bekannten T-Phenylacetamido-S-cephem-derivate,
bei denen die p-Stellung entweder unsubstituiert oder mittels einer Hydroxygruppe substituiert
ist, einführt. Aufgrund der Einführung der Carboxymethoxygruppe zeigt jede der erfindungsgemässen
Verbindungen eine erhebliche Verbesserung bei der Ausscheidungsrate in den Urin. Darüber hinaus
weisen diese Verbindungen antibakterielle Aktivitäten auf, die genauso stark wie die der vorerwähnten
bekannten Verbindungen sind und sie zeigen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegenüber Gramnegativen Bakterien und insbesondere Pseud. aeruginosa,
Kleb. pneumoniae, Ser. marcescens und dergleichen.
Obwohl die vorerwähnten bekannten Verbindungen im allgemeinen eine geringe Wasserlöslichkeit haben und
die Löslichkeit der am meisten wasserlöslichen Verbindungen der bekannten Verbindungen nur wenig über
10 % liegt, wurde die Wasserlöslichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen gleichfalls verbessert.
Dies ist insbesondere bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen vorteilhaft.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach den
folgenden Verfahren hergestellt werden:
5 Herstellungsverfahren 1
Die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon erhält man, indem man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC-CH2O-Z^VcH-CONH-*
NHj λ— isrs^ "HH2-R1 (ii)
COOH
worin R« und R- die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, mit dem Proviso, dassn, wenn R3 substituiertes
oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, R3 ein intramolekulares Salz mit der Carboxygruppe in
der 4-Stellung des Cephemkernes bildet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
(III)
worin R1 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt.
Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie beispielsweise Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid,
Ν,Ν'-Diethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N·-(2-morpholinoethyl)carbodiimid,
Ethylphosphit, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid vorgenommen,
wenn die Verbindung der Formel (III) so wie sie ist verwendet wird. Verwendet man ein reaktives Derivat
der Verbindung der Formel (III), wobei ein solches Derivat erhalten wird, indem man die Carboxylgruppe
modifiziert, so kann dieses reaktive Derivat ein Säurehalogenid sein, z.B. ein Säurechlorid oder Säurebromid,
oder ein symmetrisches Säureanhydrid oder ein Mischsäureanhydrid mit einem Chlorkohlensäureester, Trimethylessigsäure,
Diphenylessigsäure oder dergleichen; oder ein Aktivester mit 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol,
p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol;
oder ein aktives Säureamid, wie N-Acylsaccharin oder N-Acylphthalimid.
Die obige Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen
Mittels oder eines Silylierungsmittels bei einer Temperatur von -50 bis +500C und vorzugsweise bei -20 bis
+300C durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid,
Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Acetonitril oder Mischlösungsmittel davon.
Geeignete basische Mittel sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid;
Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat
oder Kaliumhydrogencarbonat; und Amine, wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin und N-Methylmorpholin.
Geeignete Silylierungsmittel sind beispielsweise N,ΟΙΟ
Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Hexamethyldisilazan und N-Trimethylsilylacetamid.
Herstellungsverfahren 2
15
15
Eine Verbindung der allgemeinen Formel
, O^NT CH* R» (1-2)
OOH
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin A, R~ und R-. die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
mit dem Proviso, dass, wenn R_ substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, R3 ein intramolekulares
Salz mit der Carboxygruppe in der 4-Stellung des Cephemkerns bildet, erhält man indem man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
ξι
-CH-CONH^
2—K3
COOH
(1-1)
worin A, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen
haben und R· C, .-Alkanoyloxy oder C-.-Alkanoylcarbonyloxy
bedeuten, oder ein Salz davon in Gegenwart einer Base hydrolysiert.
Die Hydrolyse wird durchgeführt, wie man sie üblicherweise
bei einer Esterhydrolyse durchführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat,
oder Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
Herstellungsverfahren
Eine Verbindung der allgemeinen Formel
(1-4)
COOH
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R1, R2 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben
und R"3 unsubstituiertes stickstoffhaltiges heterocyclisches
Thio oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, mit dem Proviso, dass, wenn
R" substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium
bedeutet, R"., ein intramolekulares Salz mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkerns bildet, erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
bedeutet, R"., ein intramolekulares Salz mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkerns bildet, erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-CONH
CH1-Ri
(1-3)
COOH
worin R
1,
und A die vorher angegebenen Bedeutungen
haben und R1 ^ C, .-Alkanoyloxy bedeutet, oder einem
Salz davon, mit einem substituierten oder unsubstituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder
Salz davon, mit einem substituierten oder unsubstituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder
einem substituierten oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1-4), bei welcher R"3 substituiertes oder
unsubstituiertes stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio bedeutet, kann man diese Umsetzung in an sich bekannter
Weise durchführen, z.B. so wie dies in den JP-OSen 5487/1981, 122 384/1981, 130 689/1978 beschrieben
wird. Hierbei wendet man beispielsweise ein Lösungsmittel, wie Wasser, oder einen Puffer an und
arbeitet in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid oder dergleichen in einem Temperaturbereich
von 50 bis 700C.
Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (1-4) ,
in welcher R"-. substituiertes oder unsubstituiertes
Pyridinium bedeutet, ist es wünschenswert, die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalisalzes durchzuführen.
Geeignete Alkalisalze sind beispielsweise Natriumjodid,
Kaliumjodid, Natriumbromid, Kaliumbromid, Kaliumthiocyanat, Natriumthiocyanat, Kaliumnitrat, Natriumnitrat
und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel sind wässrige Lösungsmittel, wie Wasser oder Puffer oder
hydrophile Lösungsmittel, wie Formamid, Tetrahydrofuran, Methanol, Dimethylformamid, Acetonitril oder
Dioxan oder Mischungen davon. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von 30 bis 900C durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel
HOOC-CH2O-V^VcH-CONH
to
(1-5)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R1, R2 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben
und R111O substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium
bedeutet, erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
HOOC-CH1O
R* -QH-CONH ?
NI
-s - co -
COOH
(IV)
worin R1, R2 und A die vorher angegebenen Bedeutungen
haben,oder ein Salz davon, mit einem substituierten
oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.
oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.
Die obige Umsetzung kann nach dem Verfahren gemäss
US-PS 4 015 000 durchgeführt werden. Beispielsweise führt man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie
Dioxan/ Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, in Gegenwart
von Quecksilberperchlorat oder dergleichen bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 900C durch.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze einer Verbindung der Formel (I) erhält man, indem man eine isolierte
Verbindung der Formel (I) in üblicher Weise salzbildenden Umsetzungen unterwirft. Bei den vorerwähnten
Herstellungsverfahren 1 bis 4 kann jede der erhaltenen Verbindungen nach Beendigung der Umsetzung direkt
in die nachfolgende Salzbildungsreaktion ohne Zwischenisolierung eingesetzt werden, worauf man dann
die Verbindung der Formel (I) als pharmazeutisch annehmbares Salz isoliert.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , die als Ausgangsverbindungen
verwendet werden, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
OH2-R3
COOH
(V)
-Veretherung (X-CH2COOZ)
NH
(VI)
1 Methoxylierung
in 7a-Stellung
2 Veretherung
(X-CH2COOZ)
3 Entfernung der Schutzgruppe
COOH
Entfernung der Schutzgruppe
Methoxylierung in 7a-Stellung
2 Entfernung der Schutzgruppe
(ID
COOH
Darin haben R- und R- die vorher angegebenen Bedeutungen, X bedeutet ein Halogenatom und Y steht für eine
Schutzgruppe oder eine Aminogruppe. Z ist eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe; mit dem Proviso, dass
wenn R-. substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium
bedeutet, R- ein intramolekulares Salz mit der Carboxy-
gruppe in der 4-Stellung des Cepehmkerns bildet.
Die Verbindung der Formel (II) kann man auch nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
ZOOC-
COOH
NH
NH
COOH
(VII)
(VIII)
(VI)
Entfernung der Schutzgruppe
Methoxylierung in 7a-Stellung
Entfernung der Schutzgruppe
(II)
COOH
Darin haben R0, Ro/ X/ Y und Z die vorher angegebenen
Bedeutungen mit dem Proviso, dass, wenn R3 substituiertes
oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, R_
ein intramolekulares Salz mit der Carboxygruppe in der 4-Stellung des Cephemkerns bildet.
ein intramolekulares Salz mit der Carboxygruppe in der 4-Stellung des Cephemkerns bildet.
Die Verbindung der Formel (II), in welcher R_ substituiertes
oder unsubstituiertes, stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio oder substituiertes oder unsubstituiertes
Pyridinium bedeutet, kann man auch wie
folgt herstellen:
folgt herstellen:
(1) Eine Verbindung der Formel (VI), in welcher R3 C .-Alkanoyloxy bedeutet, erhält man, wie in den
Schemata gezeigt;
(2) die C1-.-Alkanoyloxygruppe wird in substituiertes
oder unsubstituiertes stickstoffhaltiges
heterocyclisches Thio oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium in gleicher Weise wie beim
Herstellungsverfahren 3 gezeigt, überführt; und
heterocyclisches Thio oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium in gleicher Weise wie beim
Herstellungsverfahren 3 gezeigt, überführt; und
(3) die Verbindung der Formel (II) erhält man
wie in den Schemata gezeigt wird.
wie in den Schemata gezeigt wird.
Als erfindungsgemässe Verbindungen werden nachfolgend
einige aufgezählt, wobei auch deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere die Natriumsalze, eingeschlossen
sind.
7ß — I D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl )-2-(6, 7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-I-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7α-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ö-[d-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
78-ID-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[ D-2- (4-Carboxymeth.oxyphenyl)-2- (6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-«3r:carboxamido)acetamido]
7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
78-[ D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido}acetamido]-7α-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
78 -[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
78 -( D-2- (4-.Carboxymethoxyphenyl) -2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomehtyl-3-■
cephem-4-carbonsäure
78 -[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolylJthiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
7b-(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7α-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß -(D-2-(4-C arboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7α-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
76 -(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7β-ίD-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-{6,7-dihydroxy-1-ethyl-l,
il-dihydro~4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamidoJ-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl}-2-(6,7-dihydroxyl-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamido)-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxbquinolin-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6/7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7o-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7ά-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7β -[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7, 8-dihydroxy-2-methy1-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7β -[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7ame
thoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7amethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
70-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
70-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
1-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 B-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-i2H-l-benzopyran-3-carboxamido)
acetamido J-7 α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 8- [D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-{6,7-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 fl- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamido
]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 0- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1-ethyl-l
,il-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 0- [D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
]-7 a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbo nsäure
7ß-[D-2-(4 -Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsäure
7 0-[D-2-{4- Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7e-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6# 7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7°-
methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 0-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
J-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 a-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-
^oxo^H-l-benzopyran^-carboxamido) acetamido ]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 e-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 β- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamido
]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7B- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxyl-ethyl-l,1-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxaraido)-acetamido
]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
:
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
]-7a-methoxy-3-[1-(2-N,N-dimethylarainoethyl)-5-tetrazolyl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß- [D-2- (4-CarboxymetVioxyphenyl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-methyl-4-oxp-4H-l-benzopyran-3-carboχamido1-
acetamido ]-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl] thiomethyl-S-cephem-'i-carbo.nsäure
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7a-raethoxy-3'-[l-(2-N,
N-dimethylaminoethyl )-5-tetΓazolyl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 B-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
1-
3- [l-(2-N,N-dimethylami'noethyl )-5-tetrazolyl^l thiomethyl—
3-cephem-4-carbonsäure
7S-[p-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-methyl-2-(l,3#4-thiadiazolyl)Jthiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsäure
7B-[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
]-3-[5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thio-'
me thy 1-3-cephem-4-carbonsäure
7 B-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
]-7o-'* methoxy-3-[5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)Jthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 8- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
]-3-[5-methy1-2-(1,3,4-thiadiazolyl)
]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 β-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido")-acetamido
)-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[5-carboxymethyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)]■
thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
7 6-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7amethoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-CarboxymethOxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-[5-carboxyemthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-r4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-[l-(2-sulfoethyi)-5-tetrazolyll
thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß-(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-.acetamido]-3-(1-carboxymethy1-5-tetrazolylJthiomethyl
-3-cephem-4 -carbonsäure
BAD
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-4-oxo-4H-l*-benzopyr
an-3-carboxamido)acetamido]-7 methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl·
3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido)-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-oxo-2H-l-benzopyran—3-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxyraethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6, 7-diacetoxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-{4- Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-1-ethy1-1.^-dihydro"4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamidoJ-7a-methoxy-3-(l-
^^boxymethyl-^-^etrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxyl-e.thyl-l,i|-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamidoJ-3-(1-carboxymethy1-5-tetrazolyl)thiomethyl
-3-cephem-4 -carbonsäure
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-1-methyl-l,
JJ-dihydro-^-oxoquinolin-S-carboxamidoJ-acetamidoj^a-methoxy-S-d-carboxymethyl-S-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methy1-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbons au re
7 B-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
]-7 α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
]-7o-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-.carboxamido)acetamido
]-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß- [D-2- (4-Carboxymeth.oxyphenyl)-2- (7, 8-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7α-methoxy-3-acetoxyemthy1-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(S1 7-diacetoxy-1-ethyl-l.
iJ-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamido
J-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-1-ethyl-l,^-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyljthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl}-2-(6,7-diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-{l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-{6, 7-diacetoxy-1-ethyl-l
^-dihydro-^-oxoquinolin-S-carboxamido)-acetamidoj-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7e-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-1-ethyl-l,
il-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamido) acetamido]-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbo/isäure
7 β -[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-l^benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)J-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7/3 - fü-2- (k- Carboxyme thoxyphe ny 1) -2- (β, T-bis(ethoxycarbonyloxy)-2-methyl-l4.-oxo-li.H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido)-3-acetoxymθthyl-3~cθPhem-l^.-caΓbonsäure
7ß_ fD-2-(ij.-Carboxyme thoxyphenyl) -2- (6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)-2-methyl-l4.-oxo-l+H
l-benzopyran-3-carboxamidq) acetamido) 3~
(l-carboxyraethyl-^-tetrazolylJthiomethyl
3-c ephem-I|.-carbonsäure
7ß-(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy
2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-{4-carbamoylpyridinium)methyl-3-
· cephem-4-carboxylat
7ß'-[ D-2- (4-Carboxymethoxyphenyl) -2- (6, 7-dihydroxy
4-oxo-4H-l-benzopyran~3-carboxamido)acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7, 8-dihydroxy
2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-{4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß -[ D~2- (4-^^ 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-[4-(2-sulfoethyl)pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4
H-l-benzopyran^-carboxamidoJacet amido J-3-[4-(2-sulfoethyl
)pyridinium]methyl-3-cephern-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido)-3-(4-(2-sulfoethyl)pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-'
3-[4-(2-sulfoethyl)pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-libenzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(3-carboxymethylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
70-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
)-3-(3-carboxymethylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 ß- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
]-3-(3-carboxymethylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylate;
7 ß- [D-2- (4-Carboxymethoxyphenyl )--2- (7, 8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
)-3-(3-carboxymethylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methy1-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-pyridinium-methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido)-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxypheny1)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat
BAD
- *1- -.:-;: "j V . X "- 3345093
7ß-[D-2-(4-Carboxymetjioxypheni:ll:-2-(7-rO-:dahydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-"3-carboxamido)acetamdo]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat
7e-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2~methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet
ami dqj-3-(i]-NI-hydroxycarbamoylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4
-oxo^H-l-benzopyran^-carboxamido) acetamido] -3-(14
-N-hydroxycarbamoylpyridinium) methyl -3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(
4-N-hydroxycarbamoylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(IJ-N—hydroxycarbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
" ·
78-{D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]
-3- (4-cy£fnopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-·
3-(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
3-(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]—3-(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6/7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido}-
' acetamido]-3-[i|-(2 -N.,N-dimeth-y-laminoethyl )pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-C^.-(2-N,N-dimethylaminoethyl)pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(1, 8-dihydroxy-2~methyl-4~oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
]-3-[4-(2-N,N-dimethylaminoethyDpyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat
7θ -[ D-2- (4-Carboxymethoxyphenyl1)--2- (7, ö-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-[H-(2-N,N-dimethylaminoethyl)pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat
76-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-sulfopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(4-sulfopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7fl-[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-{3-carboxypyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7s-(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4
-oxo^H-l-benzopyran^-carboxamido) acetamido ] -3-(3-carboxypyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylaf
76-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)methy1-3-cephem-4-carboxylat
76-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl\-2-(7,8-dihydroxyl-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
76-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline~3-carboxamido}-acetamido]-3-[
4-(2-sulfoethylJpyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat
76-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-{6,7-dihydroxyl-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)-acetamido]-3-(3-carboxymethylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat
,
7e-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7omethoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
BAD ORIGINAL
78 -[ D-2- (4-Carboxymethoxyph6ny:I:) -2-. (7-,.8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-rbenzopy"rän-3-carboxamido)-acetamido]-7α-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß -[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo^H-l-benzopyran^-carboxamido)
acetamido]-7amethoxy-3-(4-carbaraoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
70 -[ D-2- (4-Carboxymethoxyphenyl) -2- (6, 7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-[
4-(2-sulfoethyl)pyridinium]-roethyl-3-cephem-4-carboxylat
7s -(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7omethoxy-3-[4-(2-sulfoethyl)pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxV-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]
-7a-met,hoxy-3-[ 4- (2-sulfoethyl)pyridinium] methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[ D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-{7,8-dihydroxy-4
-oxo^H-l-benzopyran-S-carboxamido) acetamido ]-7a-methoxy-3-(
4-(2-sulfoethyl)pyridiniumjmethyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[ D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(3-carboxymethylpyridinium)
methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-(D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7amethoxy-3-(3-carboxymethylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß -[ D-2- (4-Carboxymethoxyphenyl.) -2- (7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]
-7a -methoxy-3- (3-carboxymethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylat
76-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihyroxy-4
-oxo^H-l-benzopyran^-carboxamido) acetamido] -7a methoxy-3-(3-(carboxymethylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß -[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6/7-dihydroxy-2-methy1-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-S-pyridiniummethyl-S-cephem-4-carboxylat
7ö-[ D-2- {4-Carboxyme"-thoxypheTiylO -2~ (G,-7r~dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyräTt-3i-carböx"ämi
do) acetamido]-7α-methoxy-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7, 8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat
7 β-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7amethoxy-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat
7 s-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
] -7a-methoxy-3-( ^N-hydroxycarbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 B-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido)-7α-methoxy-S-^-N-hydroxycarbamoylpyridiniunOmethyl-B-cephem-4-carboxylat
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acet
amido]-7a-methoxy-3-C 4-N-hy droxycarbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 ß-[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo^H-l-benzopyran-3-carboxamido)
acetamido j-7amethoxy-S-Ci-N-hydroxycarbamoylpyridiniumimethyl-3-cephem-4-carboxylat
7 B-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido
]-7a-methoxy-3-(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7β-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7, 8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-
·
acetamido]-7a-methoxy-3~(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
acetamido]-7a-methoxy-3~(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 B-[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo^H-l-benzopyran-S-carboxamido)
acetamido J-7°- methoxy-3-(4-cyanopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 ß- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido
]-7a-methoxy-3-[1<-(2-N,N-dirnethylaminoethyl )-pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxyiat
' ·
78 -[D-2-(4-Carboxymethoxypfienxl)-2-(6.r 7-dihydroxy-4
-oxo^H-l-benzopyidn-O-carboxamido) acetamido ] -7amethoxy-3-[4-(2--N,N-dimethylaminoethyl)pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat
7ß-[Ό-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(
4-(2-N1N-dimethylaminoethyl )·
pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat
78 -[D-2-(4-Carboxymethoxypheny1)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-^-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7amethoxy-3-[4-(2-N,N-dimethylaminoethyl)pyridinium]-methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxypheny1)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(4-sulfopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78 -[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7emethoxy-3-(4-sulfpp'yridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4fl-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(3-carboxypyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
78-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7amethoxy-3-(3-carboxypyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 8-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxyl-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carbox&mido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium}-methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 8-[D-2-{4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)acetamido)-7a-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7 6-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxyl-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)-acetamido]-7o-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)-methyl-3*-cephem-4-carboxy
lat
7 B-[d-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxyl-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)-acetamido
]-7a-methoxy-3-Q4-(2-sulf oethyDpyridinium
methyl-3-cephem-4-carboxylat "
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxyl-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)-acet.
amido ] -^a-methoxy-S- {3-carboxymethylpyridinium)
methyl-3-cepheIn-4-carboxylat
7/9-[D-2-(i4.-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6l7-dihydroxy-E-methyl-lj.-oxo-ii.H-l-benzopyran-ßcarboxamido)acetamidoJ-3-(ii--carboxypyridimium)-methyl-3-cePhem-l4.-carboxylat
7^-[D-2-(l|.-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-l4.-oxo-i).H-l-benzop7ran-3-carboxamido)acetamido]
-3-(3-carbamoylpyridinura)-mθthyl-3-cephθm-i^.-caΓboxylat
7/« - [b-2- (it-Carboxyme thoxyphe nyl) -2- (6,7-dihydroxy-2-methyl-l4.-oxo-ij.H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamidoJ-3-(l|-N-hydroxy-N-methyI-carbamoylpyridinumJmethyl-^-cephem-li.-carboxylat
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine starke
antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-negativen Bakterien, wie Pseud. aerugnosa, Kleb, pneumoniae und
Ser. marcescens, auf. Die akute Toxizität [LDcn (Maus,
oral)] der nachfolgenden Verbindungen betrug jeweils 4 g/kg oder mehr.
Natrium-7ß-{D-2-(4-carboxymethoxypheriyl)-2-(6,7-dihydroxy-^-methyl^-oxo^H-l-benzopyran-S-.
carboxamido} acetamido ] ^a-methoxy-S- {l-carboxy- ·
methyl-S-tetrazolyUthiomethyl^-cephem-^-carboxylat
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl-2-(6,7.-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3~
carboxamido)acetamido]-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3~(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
'
7 ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-1-ethyl-l
ij-dihydro-4-oXoquinolin-3-carboxaraido)-acetamidoj-S-d-methyl-S-tetrazolylJthiomethyl-O-cephem-4-carbonsäure
Natrium- 7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)-
methyl-3-cephem-4-carboxylat
Dinatrium-7ß-[D-2-{4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-^H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-[4-(2-sulfoethyl)-pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxylat·
Dinatximif- 7e-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2- ·
(6, 7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-ben2*6j*Jrran-3~
carboxamido)acetamido J-3-(3-carboxymethylpyridinium)
methyl-3-cephem-4-carboxylat '
Natrium-70-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)acetamido]-3-(4-carbamonylpyridinium}methyl-3-cephem-4-carboxylat
Natrium-7fl-[D-2-(4-carboxymehtoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-l-ben2opyran-3-carboxamido)acetamidoJ^tf-methoxy-S-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat
■ .
Natrium-7ß-[d-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy^-methyl^-oxo^H-l-benzopyran-S-carboxamido)acetamidoJ-7o-methoxy-3-{4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
7; - [D-2- (Ij.-Carboxymethoxyphenyl) -2- (6,7-dihydroxy-2-methyl-i+-oxo-i(.H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamidoj-3-(l^-carbamoylpyridinum)-methyl-3-cephem-l4--carboxylat·
und
7/?-[D-2-(l|.-Carboxyraethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-l<.-oxo-t4.H-l-benzopyran-3-carboxamido)acetamido-3-([i.-carboxypyridinum)-ine
thyl-3-cephem-Ii.-carboxylat-dinatriumsalz.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind geeignete antibakterielle Mittel. Bei der Anwendung der erfindungsgemässen
Verbindungen als antibakterielle Arzneimittel beträgt die Dosierung im allgemeinen 2
bis 300 mg/kg/Tag und vorzugsweise 10 bis 100 mg/kg/ Tag. Man kann die erfindungsgemässen antibakteriellen
Mittel oral in Form von Pulvern, Granulaten, Kapseln oder Tabletten oder parenteral in Form von injizierbaren
Zubereitungen oder als Suppositorien verabreichen. Diese Zubereitungen können in üblicher
Weise hergestellt werden und zwar unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemässen
Verbindung, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese einzuschränken.
7ß- [0-2-_(4-
OXO-4H-1 ibenzogYran-3-carboxamido)_-acetamido]_-3-
§cetoxYmethYl-3-cephem-4-carbonsäure
(a) p-Methoxybenzylbromoacetat:
24 g Bromoacetylbromid werden in 200 ml Dichlormethan gelöst und anschliessend werden tropfenweise 200 ml
einer Dichlormethanlösung von 16,4 g p-Methoxybenzylalkohol
und 9,41 g Pyridin unter Rühren bei 00C zugegeben,
Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Nach dem Waschen der flüssigen Reaktionsmischung mit Wasser
trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird durch
Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Hexan:Benzol
2:3), wobei man 27,15 g des gewünschten Produktes erhält.
(b) 7ß-[D-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)acetamido]-3-acetoxy-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Eine Mischung aus 10,45 ml Triethylamin und 70 ml Wasser
wird unter Eiskühlung kontinuierlich gerührt. Dazu werden 21,1 g 7ß-[D-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
gegeben und gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 15,2 g p-Methoxybenzyl-S-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)thiocarbonat
unter Eiskühlung im Laufe von 15 Minuten tropfenweise
75 ml Dimethylformamidlösung zugegeben.
Diese Mischung wird bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt und dann 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur
weitergerührt. Zu der flüssigen Reaktionsmischung werden 300 ml Wasser gegeben und anschliessend
wird die wässrige Lösung mit Ethylacetat gewaschen. Zu der wä+srigen Schicht gibt man 200 ml Ethylacetat
und anschliessend unter Rühren bei 00C 60 ml 1N Salzsäure.
Die Ethylacetatschicht und die wässrige Schicht werden getrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal
mit Ethylacetat (insgesamt 200 ml) extrahiert und die
erhaltene Ethylacetatlösung wird mit der obigen Ethylacetatschicht
vereint. Nach dem Trocknen der so erhaltenen Ethylacetatlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in einem 2:1-Mischlösungsmittel aus Ethylether
und Hexan suspendiert und gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, wobei man 25,86 g des gewünschten
Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1780, 17ßO, 1665, 1610. NMR spectrum(i, DMSO-dg):
2.01(3H, s), 3.34(1H, d, J=18Hz), 3.54(1H, d, J«=18Hz)
.
3.73(3H, s), 4.63{1H, d, J=12Hz), 4.85-5.K4H, m),
. 5.26(1H, d, J=8Hz), 5.68(1H, dd, J»8Hz, 5Hz)1
6.65(2H, d, J=8Hz), 6.88(2H, d, J«8Hz),
7.20(2H, d, J=8Hz), 7.27(2H, d, J=8Hz),
7.73(lHr d, J=8Hz), 9.06(1H, d, J=8Hz).
(c) 7ß- [D-2- [4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]
-S-acetoxymethyl-S-ce-hem^-carbon-
säure:
Zu einer Suspension von 55 %-igem Natriumhydrid (44 mg, 1 mMol) in einem 1:1-Gemisch aus Dimethylformamid und
Tetrahydrofuran (4 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und unter Kühlung in einem Trockeneis-Aceton-Bad
eine Lösung der gemäss (b) erhaltenen Verbindung
(293 mg) in einem 1:1-Gemisch aus Dimethylformamid
und Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren der Mischung unter Kühlung auf die gleiche
Temperatur wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 130 mg p-Methoxybenzylbromoacetat in Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten unter Kühlen bei der gleichen Temperatur und dann weitere 2 Stunden bei Raumtempera-
(293 mg) in einem 1:1-Gemisch aus Dimethylformamid
und Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren der Mischung unter Kühlung auf die gleiche
Temperatur wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 130 mg p-Methoxybenzylbromoacetat in Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten unter Kühlen bei der gleichen Temperatur und dann weitere 2 Stunden bei Raumtempera-
tür gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde in
Ethylacetat (100 ml) gegossen und nacheinander mit
0,2N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach dem
Trocknen der so gewaschenen flüssigen Reaktionsmischung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Dünnschicht-Kieselgelchromatografie gereinigt, wobei man 149 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Ethylacetat (100 ml) gegossen und nacheinander mit
0,2N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach dem
Trocknen der so gewaschenen flüssigen Reaktionsmischung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Dünnschicht-Kieselgelchromatografie gereinigt, wobei man 149 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
■ 1755, 1720, 1650, 1610.
NMR spectrum(ö, DMSO-dg-DjO):
NMR spectrum(ö, DMSO-dg-DjO):
2.01(3H, s), 3.28(1H, d, J=17Hz), 3.52(1H, d, J=17Hz), 25
3.73(6H, s), 4.65(1H, d, J=13Hz), 4.8-5.03(4H, m),
5.10(2H, s), 5.28(1H, s), 5.64(1H, d, J=4.5Hz), 6.7-7.0(6H, m), 7.1-7.45(6H, m).
(d) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-
(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
125 mg der gemäss (c) erhaltenen Verbindung wurden unter Rühren bei 00C zu 1,5 ml einer 2,5:1 flüssigen
Mischung aus Trifluoressigsäureanhydrid und Anisol gegeben. Nach dem Rühren der erhaltenen Mischung bei
00C während 2 Stunden und 30 Minuten wurde eine 2:1 Mischung aus Ethylether und Hexan (15 ml) zugegeben.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylether gewaschen, wobei man 90 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
_1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol).
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol).
1765, 1720, 1660-1710, 1605. NMR spectrum(i, DMSO-dg-D20):
2.00(3H, s), 3.3O(1H, d, J=18Hz), 3.54(1H, d, J=18Hz),
4.64(1H, d, 0N12HZ), 4.69(2H, s), 4.8-5.K3H, m),
5.5K1H, d, J=5Hz), 6.96(2H, d, J=8Hz),
7.40(2H, d, J=8Hz).
(e) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-
dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
59 mg der gemäss (d) erhaltenen Verbindung wurden in Tetrahydrofuran suspendiert und dazu wurden 111 μΐ
Ν,Ο-Bis(Trimethylsilyl)acetamid gegeben. Die erhaltene
Mischung wurde auf O C gekühlt und dann wurden 26 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
zugegeben. Anschliessend wurde die Mischung 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 60 ml Ethylacetat zum Reaktionsgemisch
wurde die Mischung nacheinander mit 0,2N Salzsäure, Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen
Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Mischung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und dazu
wurden tropfenweise unter Rühren 30 ml Ethylether zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Ethylether gewaschen, wobei man 50 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm~ , Nujol):
1750-1780, 1710-1740/1655, 1605.
NMR spectrumU, DMSO-dg): .
2.0K3H, s), 4.65(1H, d, J=12Hz), 4.66(2H, s),
4.98(1H, d, J=12Hz), 5.03(lH, d, J=5Hz), 5.65-5.85(2H, m), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 6.97(1H, s),
7.36(2H, d, J«=8.5Hz), 7.4K1H, s), 8.83(1H, s),
9.40(lH, d, J=8Hz), 10.30(1H, d, J=8Hz).
277 μΐ einer 1M Lösung von Natriumacetat in Methanol
wurden zu einer Mischung aus 90 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxy-phenyl)-2-(6,
7-dihydroxy-4-oxo-4H--1-benzopyran~ 3-carboxamido)acetoamido]-S-acetoxymethyl-S-cephem-^-
carbonsäure und 5 ml Methanol gegeben und anschliessend wurden 10 ml Methanol zugegeben. Der unlösliche
Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zunächst mit Ethanol
und dann mit Ethylether gewaschen, wobei man 84 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujöl):
1740-1770, 1660, 1600.
2.00(3H, s)/ 3.17(1H, d, J=17Hz), 3.42(1H, d, J=17Hz),
4.3K2H, S-), 4.75(1H, d, J=12Hz), 4.82(1H, d, J=SHz),
5.02(1H, d, J=12Hz), 5.58(1H, dd, J=8Hz, 5Hz),
5.8O(1H, d, J=8Hz), 6.77(1H, s), 6.84(2H# d, J=8Hz),
7.27(1H, s), 7.34(2Ht d, J=8Hz), 8.76(1H, s).
Löslichkeit in destilliertem Wasser bei 25°C): 30
20 % oder mehr
OXO-4H-1 ~benzogYran-3-carboxamido)_acetoamido] -3-
säure
(a) 7ß-[D-2-[4-p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamido]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-
3-cephem-4-carbonsäure:
Eine Mischung aus 1,528 g 7ß-[D-2-[4-p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbo-
nylamino)acetamido]-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure,
1,16 g i-Methyl-5-mercaptotetrazol und 60 ml
Acetonitril wurde' 9 Stunden unter Rückfluss erwärmt und das Lösungsmittel wurde dann.abgedampft. Der Rückstand
wurde in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und anschliessend
wurde die Lösung tropfenweise unter Rühren zu 150 ml Ethylether gegeben. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(Ethylacetat:Methanol:Ameisensäure = 990:10:1) chromatografiert, unter Erhalt von 755 mg des gewünschten
Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol): 1780, 1720, 1660, 1605
3.47(1H, d, J=18Hz), 3.68(1H, d, J=18Hz), 3.71(3H, s),
3.72{3Hf s), 3.90(3H, s), 4.17(1H, d, J=13Hz),
4.33(1H, d, J=13Hz), 4.77(2H, s), 4.93(2H, s),
4.96(1H, d, J=5Hz), 5.08(2H, s), 5.32(1H, d, J=8Hz),
5.65(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.7-7.0(6H, m),
7.05-7.4(6H, m).
(b) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-S-cephem-^-
carbonsäure:
15
15
mg der gemäss (a) erhaltenen Verbindung wurden unter Rühren bei 0 C zu einer 2,5:1 Flüssigmischung
aus Trifluoressigsäure und Anisol (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten
gerührt und dann wurden 30 ml einer flüssigen Mischung aus Ethylether und Hexan (3:1) zugegeben. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Ethylether gewaschen, wobei man 230 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm" , Nujöl): 1750-1780, 1660-1710, 1605
NMR spectrum(i, DMSO-dß):
3.44(JLH, d, J=IBHz), 3.64(1H, d, J=18Hz),
3.90(3H, s), 4.24(2H, brs.), 4.67(2H, s),
4.95(1H, s), 4.98(1H, d, J=5Hz), 5.7K1H, m),
6.94{2H, d, J=9Hz), 7.39(2H, d, J=9Hz).
(c) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
5
130 mg der gemäss (b) erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert und anschliessend
wurden 198 μΐ Ν,O-Bis(Trimethylsilyl)acetamid
zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt.
Zu der Mischung wurden unter Rühren 53 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzpyran-3-carbonylchlorid
gegeben und die Mischung wurde weitere 2 Stunden bei 00C gerührt.
Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 100 ml Ethylacetat gegeben und dann wurde nacheinander mit 0,2Ν
Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Zu der so behandelten Reaktionsmischung wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zum Trocknen
gegeben und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und
die Lösung wurde unter Rühren zu 50 ml Ethylether gegeben.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 114 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol): 1760, 1655, 1605.
NMR-Spektrum (ό, DMSO-d,):
3.52(1H, d, J=18Hz), 3.72(1H, d, J=18Hz),
3.93(3H, s), 4.2K1H, d, J=13Hz), 4.37(1H, d, J=tl3Hz),
4.67(2H, s), 5.02(1H, d, J=5Hz), 5. 65-5.85(2H, m),
6.90(2H, d, J=8Hz), 6.99(1H, s), 7.37(2H, d, J=8Hz),
7.43(1H, s), 8.86(1H1 s), 8.45(1H, d, J=8Hz),
10.32(1H, d, J=8Hz).
4-carboxy_lat
90 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-OXO-4H-1-benzopyranpS-carboxamido)acetamido]-3-(1-
methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in 3 ml Methanol suspendiert und dazu wurden unter Rühren 256 μΐ einer 1M Lösung von Natriumacetat
in Methanol gegeben. Weitere 12 ml Methanol wurden zu-. gegeben und nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen
wurde das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde zunächst mit Ethanol und dann mit Ethylether
gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 88 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1740-1780, 1655, 1605.
NMR spectrum{<5, DMSO-dg-D2O):
NMR spectrum{<5, DMSO-dg-D2O):
3.27(1H, d, J=18Hz), 3.5O(1H, d, J=18Hz), 3.88(3H, s),
4.14(1H, d,.J=13Hz), 4.2M3H, s), 4.32(1H, d, J=13Hz),
4.83(1H, d, J=5Hz), 5.64(1H, d, J=5Hz), 5.69(1H, s),
6.80(2H, d, J=8Hz), 6.87{1H, s), 7.30(2H, d, J=8Hz),
7.35(1H, s), 8.77(1H, s). 30
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25 C):
20 % oder mehr.
säure
(a) 7ß- [D-2-[4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy) ■
phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]-3-[5-methy1-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]·
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Eine Mischung aus 1,528 g 7ß-[D-2-[4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-
amino) acetamido] -S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure,
1,32 g 2-Mercapto-5-methyl-1, 3,4-thiadiazol und 60 ml
Acetonitril wurde 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde unter erwärmen in 15 ml Aceton gelöst und dann bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen
Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran
gelöst und dazu wurde unter Rühren eine 10 %-ige flüssige Mischung aus Tetrahydrofuran
und Ethylether gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert.
Er wurde dann säulenchromatografisch über einer Kieselgelsäule (100 g) gereinigt. Die das gewünschte
Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde
in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst und dazu wurde unter Rühren eine 5 %-ige flüssige Mischung aus
Tetrahydrofuran und Ethylether gegeben. Der gebildete
Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man 482 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
5
5
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujöl):
1780, 1740, 1720, 1680, 1650, 1610. NMR spectrum(a, DMSO-Dg):
2.66(3H, s), 3.44{1H, d, J=18Hz), 3.68(1H, d, J=
3.72(3H, s), 3.73(3H, s), 4.17(1H1 d, J«13Hz),
4.47(1H, d, J=13Hz)·, 4.77(2H, s), 4.95(2H, s),
4.98(1H, d, J=5Hz), 5.09(2H, s), 5.33(1H, d, J=8Hz),
15
5.66(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.75-7.00(6H, m),
7.15-7.45(6H, m), 7.84(1H, d, J=8Hz), 9.12(1H, d, J«8Hz)
(b) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxy)phenyl]acetamido-3-
[5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)Jthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
350 mg der gemäss (a) erhaltenen Verbindung wurden unter Rühren bei 0 C zu einer flüssigen 2,5:1 Mischung
aus Trifluoressigsäure und Anisol gegeben und die Mischung wurde dann bei der gleichen Temperatur weitere
4 Stunden gerührt. Dann wurde eine flüssige 3:1 Mischung aus Ethylether und Hexan (30 ml) zugegeben. Der gebildete
Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylether gewaschen
und dann getrocknet, wobei man 159 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
:--"-:33A5093
IR-Absorptionsspektrum (cm" , Nujol)*
1760-1780, 1660-1690, 1605. NMR spectrum{«, DMSO-dg):
2.67{3H, s), 3.43(1H,' d, J=18Hz), 3.68(1H, d, J=18Hz),
4.19(1H, d, J-13HZ), 4.47{1H, d, J»13Hz), 4.69(2H, s),
4.96(1H, br.s), 5.02(lH, d, J=5Hz), 5.74(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.96(2H, d, J=8.5Hz),
7.4K2H, d, J=8.5Hz), 9.46(1H, d, J=8Hz).
(c) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-
dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-[5-methyl-2-(1,3,4-thia-
diazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
133 mg der gemäss (b) erhaltenen Verbindung wurden in
5 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 198 μΐ
N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid auf einem Eisbad gekühlt.
Unter Rühren wurden zu der so gekühlten Mischung 53 mg 6 ^-Dihydroxy^-oxo^H-i-benzopyran-S-carbonylchlorid
gegeben und die Mischung wurde weitere 2 Stunden bei 0 C gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung
wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und dann nacheinander mit 20 ml 0,2N Salzsäure, 4 mal 20 ml Wasser
und 20 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach der Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat
zum Trocknen der Lösung wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Tetrahydrofuran
gelöst und unter Rühren zu Ethylether gegeben. Der
Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, unter Erhalt von 111 mg des gewünschten
Produktes.
_1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1760, 1720, 1655, 1605. NMR spectrum{<5, DMSO-dg):
2.67(3H, s), 3.46UH/ d, J=18Hz), 3.70(1H, d, J=18Hz),
10
4.18(1H, d, J=13Hz), 4.5O(1H, d, J=13Hz), 4.65{2H, s),
5.02(1H, d, J=5Hz), 5.6-5.85(2H, m), · .
6.89(2H, d, J=8.5Hz), 6.98(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.5Hz)
7.42(1H, s), 8.94{1H, s), 9.43{1H, d, J«8Hz),
1O.32(1H, d, J=8Hz).
90 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-[5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-ce-hem-4-carbonsäure
wurden in einer Mischung aus 5 ml Methanol und 250 μΐ einer 1M Lösung von Natriumacetat in Methanol
gerührt und der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und zum Rückstand wurde
Ethanol gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei
man 580 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1760, 1660, 1605.
NMR spectrum(*, DMSO-dg):
NMR spectrum(*, DMSO-dg):
2.66(3H, s), 3.48(1H, d, J=IBHz), 3.52(1H, d, J=18Hz),
4.18{1H, d, J=13Hz), 4.32(2H, br.s),
4.52(1H, d, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=5Hz),
5.56(1H, da, J=8Hz, 5Hz), 5.86(1H, d, J=8Hz),
6.72(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(1H, s), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 8.73(1H, s), ·
9.32(1H, d, J=8Hz), 10.50(lH, d, J=8Hz).
20
Beispiel 7
Z^llSl^-^
Z^llSl^-^
(a) 7ß-[D-2-(4-t-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-
(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)acetamido]-3·
d-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
45 ml einer Dimethylformamid-Lösung von 11,65 g
D-2-(4-t-ButoxycarbonyImethoxyphenyl)+2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)essigsäure
wurde bei -40 bis -45°C gerührt und dann wurden 2,57 ml Ethylchloroformiat
und 2,97 ml N-Methylmorpholin nacheinander zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen
Temperatur weitere 30 Minuten unter Erhalt einer trüben Lösung gerührt.
10,05 g 7ß-Amino-3-(1-carboxymethyl-5-:tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden zu 80 ml einer Dimethylformamid-Lösung von 20,20 g N-Trimethylsilylacetamid
und 0,622 g Methansulfonsäure gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde auf -400C gekühlt und dazu wurde dann unter Rühren die vorerwähnte trübe Lösung
gegeben. Die erhaltene Lösung wurde T Stunde bei -45 bis -20 C gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Methanol zu dem
flüssigen Reaktionsgemisch wurden 0,5N Salzsäure (300 ml) und 200 ml Ethylacetat nach vorhergehender Eiskühlung
zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige
Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat extrahiert. Beide Ethylacetatschichten wurden miteinander vereint
und nach zweimaligem Waschen mit Eiswasser (insgesamt 200 ml) über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der dabei gebildete Rückstand wurde
durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Zum Rückstand wurde Chloroform gegeben und die Säule wurde nacheinander
mit einem 975:25:2 Mischlösungsmittel aus Chloroform,
Methanol und Ameisensäure, einem 970:30:2 Mischlösungsmittel der gleichen Lösungsmittel und einem 960:40:2
Mischlösungsmittel der gleichen Lösungsmittel eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen
wurden vereint und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran
gelöst und dann filtriert. Zum Filtrat wurde tropfenweise eine 1:2 Mischung aus Ethylether und Petrolether
(300 ml) gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Petrolether gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 6,02 g des gewünschten Produktes als gelblich-weisses
Pulver erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1700, 1600.
NMR spectrum^, DMSO-dg):
NMR spectrum^, DMSO-dg):
1.4O(9H, s), 3.72(3H, s), 4.16(1H, d, J=13Hz.),
4.38UH, d, J=13Hz), 4.60(2H, s), 4.93(2H, s),
4.94(1H, d, J=5Hz), 5.22(2H, s), 5.30(lH, d, J=8Hz),
5.64(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.80(2H, d, J=8Hz),
6.87(2H, d, J=8Hz), 7.26(2H, d, J=8Hz),
7.32C2H, d, J*=8Hz), 7.88(1H, d, J=8Hz),
9.1K1H« d, J=8Hz).
BAD ORIGINAL
(b) Trifluoressigsauresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
5
3,8 g der gemäss (a) erhaltenen Verbindung wurden unter Rühren bei 00C zu einer 2,5:1 Flüssigmischung
aus Trifluoressigsäure und Anisol (49 ml) gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur
4,5 Stunden gerührt. Dann wurde zu der Mischlösung eine 1:1 Mischung aus Ethylether und Petrolether
(250 ml) gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylether gewaschen, wobei man
2,668 g des gewünschten Produktes erhielt. 15
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1680, 1605.
NMR spectrum^, DMSO-dg):
4.2K2H, brs.), 4.65(2H, s), 4.8'-5.2(4H, m),
5.69(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.92(2H, d# J=8.5Hz),
7.36(2H, d, J=8.5Hz), 9.45(1H, d, J=SHz).
(c) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-
dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl-3-cephem-4-carbonsäure:
110 mg der gemäss (b) erhaltenen Verbindung wurden in
5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der erhaltenen
Suspension wurden 197 μΐ Ν,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid
gegeben und die Mischung wurde auf einem Eisbad anschliessend gekühlt. Dann wurden 42,1 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
unter Rühren zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei 00C weitergerührt. Die flüssige Reaktionsmischung
wurde zu 150 ml Ethylacetat gegeben und dann wurde nacheinander mit 50 ml 0,2N Salzsäure 4 mal
40 ml Wasser und 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge
Tetrahydrofuran gelöst und zu der Lösung wurde unter Rühren Ethylether gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert,
wobei man 100 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm" , Nujol):
1760, 1730, 1655, 1605. 20
NMR spectrumU, DMSO-dg):
4.18(1H, d, J=13Hz), 4.44(1H, d, J=13Hz),
4.64(2H, s), 4.97(1H, d, J=5Hz), 5.28(2H, s),
5.6-5.8(2H, m), 6.87(2H, d, J=8.5Hz), 6.94(1H, s),
.7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.4O(1H, s), 8.8M1H, s),
9.40(1H, d, J=8Hz), 1O.29(1H, d, J=8Hz).
cephem-carboxy_lat
90 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(1
0 carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in einer flüssigen Mischung aus 2 ml Methanol und 0,3 ml Dimethylformamid gelöst und anschliessend
wurden 460 μΐ einer 1M Lösung von Natriumacetat
in Methanol zugegeben. Durch Zugabe von 0,3 ml Dimethylformamid
wurde die Mischung in eine klare Lösung überführt und dann wurde das Methanol abgedampft. Zum Rückstand
wurde Ethylether gegeben und der erhaltene Niederschlag (95 mg) wurde abfiltriert. Ein 88 mg-Anteil
des Niederschlags wurde abgetrennt und in 6 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,3 μΐ Essigsäure wurde das
Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde zunächst mit Ethanol und dann mit Ethylether gewaschen,
wobei man 80 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1730-1770, 168.0, 1670, 1630-1660. NMR spectrum^, DMSO-dg):
4.1Q(IH/d, J=13Hz), 4.22(2H, s), 4.33(1H, d, J=13Hz),
4.57(2H, s), 4.86(1H, d, J=5Hz),
5.5K1H, dd, J=8Hz, SHz), 5.71(1H, d, J=8Hz),
6.32(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(1H, s),
7.29(2H, d, J=8.5Hz), 8.59(1H, s).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C): 30 % oder höher.
säure
10 ml Thionylchlorid wurden zu 22,2 mg 7,8-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure
gegeben und die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten.
Das Thionylchlorid wurde abgedampft. 5 ml Benzol wurden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wurde
wiederum abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man das
Säurechlorid erhielt.
65 mg des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in 3 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Nach Zugabe von 99 μΐ N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid zu Suspension
wurde die Mischung eisgekühlt. Zu der Mischung wurde die gesamte Menge des obigen Säurechlorids, zusammen
mit 2 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde die Mischung 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe
von 100 ml Ethylacetat zu dem flüssigen Reaktionsgemisch
wurde die Mischung nacheinander mit 20 ml einer 0,5N
Salzsäure, 4 mal 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach
dem Trocknen der Reaktionsmischung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wurde in 2,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die so gebildete Lösung wurde unter Rühren zu
25 ml Ethylether gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man
50 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1750-1785, 1720, 1660, 1610.
NMR spectrum(6, DMSO-dg):
3.52(1H, d, J=18Hz), 3.72(1H, d, J=18Hz),
3.94(3H, s), 4.20{lH, d, J=13Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz),
4.67(2H, s), 5.02(1H, d, J=4.5Hz), 5.65-5.85(2H, m),
6.9K2H, d, J=8.5Hz), 7.07(1H, d, J=8.5Hz),
7.39(2H, d,"j-8.5Hz), 7.57(1H, d, J=8.5Hz),
8.92(1H, s).
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 9 wurden 22,2 mg
7,8-Dihydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure mittels
Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt.
Die Gesamtmenge des Säurechlorids und 65 mg des Tr ifluoressigsäuresalzes
von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
wurden miteinander umgesetzt, wobei man 38 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760-1780, 1705, 1665, 1620, 1605 20
NMR spectrum(6, DMSO-dg):
3.52UH, d, J=18Hz), 3.72(1H, d, J=18Hz),
3.94(3H, s), 4.2K1H, d, J«=13Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz),
4.67(2H, s), 5.03(1H, d, J=4.5Hz), 5.65-5.85(2H, m),
6.9K3H, d, J=8.5Hz), 7.34(1H, d, J=8.5Hz),
7.36(2H, d, J=8.5Hz), 8.76(IH, s).
Nach 20-minütigem Rühren von 93 mg des Trifluoressigsäuresalzes
von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl) ■ acetamido]-3-(i-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäure, 150 μΐ N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamid
und 20 ml Ethylacetat wurden 52 mg 6,7-Diacetoxy-1,4-dihydro-1-ethyl^-oxochinolin-S-carbonylchlorid
zugegeben. Es wurde eine weitere Stunde gerührt und dann wurde die flüssige Reaktionsmischung nacheinander
mit 20 ml 1N Salzsäure, 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Sie wurde anschliessend über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wur-
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wur-
de abgedampft. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von Ethylalkohol verfestigt und abfiltriert, wobei man
72 mg des gewünschten Produktes erhielt.
72 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujöl):
1760, 1640, 1600.
NMR spectrum(6, DMSO-dg);
1760, 1640, 1600.
NMR spectrum(6, DMSO-dg);
1.35{3H, t, J*7Hz), 2.32{3H, s), 2.35(3H, s),
3.89(3H, s), 4.60(2H, s), 4.96(1H, d, J=5Hz),
30
5.79(1H, dd, J=IOHz, 5Hz), 6.83(2H, d, J=8Hz),
7.32(2H, d, J»8Hz), 7.88(lH, s), 8.12(1H, s),
8.79(1H, s).
7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carboxamido)acet-
amido]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(37 mg), 20 mg Natriumhydrogencarbonat, 2 ml Ethanol und 2 ml Wasser wurden 2,5 Stunden bei
500C gerührt. Nach dem Ansäuern der flüssigen Reaktionsmischung
mit verdünnter Salzsäure wurde die Mischung durch Zugabe von 20 ml Ethylacetat extrahiert.
Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde ein Misc%lösungsmittel aus Ethyl
ether und Hexan gegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 9 mg des gewünschten Produktes
erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1640, 1600.
1.38(3H, t, J=8Hz), 3.97(3H, s), 4.68(2H, s),
5.03(lH# d, J=5Hz), 5.6O-5.92(1H, m),
6.92(2H, d, J=SHz), 7.12(1H, s), 7.40(2H, d#
7.67(1H, s), 8.63(1H, s).
293 mg 7ß-[D-2-(6 ^-Dihydroxy^-oxo^H-i-benzopyran-S-carboxamido]-S-acetoxymethyl^-carbonsäure,
277 mg 1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-5-mercaptotetrazol und
34 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 10 ml eines Phosphatpuffers (pH 6,4) gelöst. Die Lösung wurde
6 Stunden bei 65°C gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und der pH wurde durch Zugabe
von 1N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der dabei gebildete
Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 185 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
2.18(3H, s), 3.00(2H, m), 4.24(2H, m),
4.63(2H, m), 4.93(1H, d, J=4.5Hz), 5.64{lH, d, J«=4.5Hz),
5.66(1H, s), 6.77(2H, d, J=BHz), 6.98(1H, s),
7.35(2H, df J=8Hz), 7.42(1H, s), 8.82<1H, s).
168 mg 7ß-tD-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-
3-t1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in 1,6 ml Wasser gelöst und anschliessend wurden 45 mg Natriumacetat
zugegeben. Nach Eiskühlung wurden 4,8 ml Ethanol tropfenweise zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert.
Der Niederschlag wurde mit Ethylether gewaschen und dann getrocnet, wobei man 117 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1760, 1660, 1605.
NMR spectrum(i, DMSO-dg-D2O):
2.18(6H, S)1 2.76(2H1 m), 3.40(2H, m), 4.34(4H, m),
4.82(1H, d, J=4.5Hz), 5.52(lH, d, J=4.5Hz),
5.7O(1H, s), 6.80UH, d, J=8Hz), 6.90(1H, s),
7.30(2H, df J=8Hz)/ 7.36(1H, s), 8.76(lHr s).
(a) 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid:
Eine Mischung aus 150 mg 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure,
2,5 ml Thionylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Das flüssige Reaktionsgemisch
wurde unter vermindertem Druck konzentriert, unter Erhalt des gewünschten Produktes.
(b) Trinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzo-
pyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(1-carboxy-
methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat:
0,416 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-(1-carboxy-
methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden zu einer Mischung aus 25 ml Ethylacetat, 0,4 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 0,6 g N-Trimethylsilylacetamid
gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde eisgekühlt
und dazu wurde die Gesamtmenge des gemäss (a)
erhaltenen Säurechlorids unter Rühren als Lösung in Ethylacetat (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei
der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden zur Extraktion 1,8 ml
einer wässrigen Lösung von Natriumacetat (147 mg) gegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und dazu
wurden 10 ml Wasser gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und nach dem Waschen mit
Ethanol und dann mit Ethylether getrocknet, wobei man
106 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1750, 1650, 1600.
NMR spectrum(i, DMSO-dg-D.,0):
2.60(3H, s), 3.44(2H, m), 4.20(4H, m), 4.63(2H, m), 4.87(1Hf d, J=SHz), 5.58(2H, m), 6.65(1H, s),
6.85(2H, d, J=8Hz), 7.09(1H, s), 7..34(2H, d, J«=8Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C): 30 % oder mehr.
1 ml einer Ethylacetatlösung von 1,88 g N-Trimethylsilylacetamid
wurde unter Rühren zu einer Mischung aus 0,988 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7ß~[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
30 ml Ethylacetat und 1,5 ml N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde
bei der gleichen Temperatur weitere 30 Minuten gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde eisgekühlt und
anschliessend wurden unter Rühren 0,464 g 6,7-Diacetoxy-4-oco-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 10 ml
1N Salzsäure, 40 ml Ethylacetat und 10 ml Ethanol gegeben.
Die Mischung wurde dann gerührt und in einer wässrige und eine organische Schicht aufgeteilt. Die
organische Schicht wurde 3 mal mit Wasser (insgesamt 30 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und zum Rückstand wurde zur Verfestigung Ethylether
gegeben. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und nach dem Waschen mit Ethylether getrocknet, wobei
man 1,059 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm" , Nujol):
1780, 1730, 1660, 1605. NMR spectrum(e, DMSO-dg-D^O):
2.36(3H, s), 2.42(3H, s), 3.60(2H, m),
4.18(1H, d, J=13Hz), 4.36(lH, d, J=13Hz),
4.64(2H, s), 4.96(1H, d, J=5Hz), 5.20(2H, s),
5.69(1H, d, J=5Hz), 5.71(lH, s), 6.88(2H, d, J=8Hz),
10
7.36(2H, d, J=8Hz), 7.53(lH, d, J=9Hz),
8.12(1H, d, J=9Hz), 8.93UH, s).
5 ml einer Lösung von N-Trimethylsilylacetamid (8,0 g)
in Ethylacetat wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus 6,12 g des Trifluoressigsäuresalzes
von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido] -S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure,
200 ml Ethylacetat und 10 ml N,N-Dimethy!acetamid gegeben.
Die so erhaltene Lösung wurde auf 100C gekühlt
und dann wurden unter Rühren 3,25 g 6,7-Diacetoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten
gerührt und dann wurden 40 ml 0,5N Salzsäure, 200 ml Ethylacetat und 20 ml Methamol zugegeben, wobei die
Mischung gerührt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 3 mal mit einer 5:1 flüssigen Mischung
aus Wasser und Methanol (120 ml insgesamt) gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Methanol wurde zur Verfestigung zum Rückstand gegeben.
Der Rückstand wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde von der Mutterlauge abgedampft und zu dem Rückstand
wurde zur Verfestigung Methanol gegeben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert. Die vereinten
Feststoffe wurden nacheinander mit Methanol und dann mit Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei
man 5,00 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol): 1780, 1730, 1660, 1610.
NMR spectrumU, DMSO-dg-D-O) :·
2.00(3H, .s), 2.36(3H, s), 2.4M3H, s), 3.44 {2Hk m)
4.64(2H, s), 4.67(1H, d, J=13Hz), 4.92(1H, d, J 4.99UH, d, J=5Hz), 5.70(lH, d, J=5Hz), 5.72(1H, s),
6.84(2H, d, J=8Hz), 7.36(2H, d, J=8Hz),
7.53(1H, d, J«9Hz), 8.13(1H, d, J=9Hz),
8.94(1H, s).
Zu einer flüssigen Mischung aus 52 ml einer 0,5N wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 22 ml
Ethanol wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 5,00 g 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl"-3-cephem-4-carbonsäure
gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde auf 45°C erwärmt und 30 Minuten gerührt.
Die flü-sige Reaktionsmischung wurde eisgekühlt und dann wurde unter Rühren 1N Salzsäure zugegeben und
der pH-Wert auf 2,0 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
dann getrocknet, unter Erhalt von 4,21 g des gewünschten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1710, 1660, 1605.
NMR spectrum(δ, DMSO-dg-D2O):
2.01(3H, s), 3.46{2H, m), 4.64(2H, s),
NMR spectrum(δ, DMSO-dg-D2O):
2.01(3H, s), 3.46{2H, m), 4.64(2H, s),
4.66(1H, d, J=13Hz), 4.92(1H, d, J=13Hz),
4.99(1H, d, J=»5Hz), '5.70(1H1 d, J=5Hz), 5.72(1H, s),
6.88(2H, d, J=8Hz), 7.04(lH,d, J=8Hz),
7.36{2H, d, J=8Hz), 7.54{1H# d, J=8Hz)# 8.88(1H, s).
4,020 g 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]
-S-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure wurdenin
einem 6:1 Mischlösungsmittel aus Ethylacetat und Ethanol (700 ml) gelöst und anschlxessend wurde eine
wässrige Lösung von 1 g Acetat in 100 ml Wasser zugegeben. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und dazu
wurden 400 ml Ethanol unter Rühren gegeben. Die gebildete Lösung wurde eisgekühlt. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei
man 2,0 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1755, 1650, 1600.
NMR spectrum(ä, DMSO-d,-D2O):
NMR spectrum(ä, DMSO-d,-D2O):
1.97OH, s), 3.34(2H, m), 4.18(2H, s),
4.72(1H, d, J=13Hz), 4.86(1H, d, J=5Hz),
4.92(1H, d, J=13Hz), 5.53{1H, d, J=5Hz), 5.78(1H, s),
6.76(2H, d, J=9Hz), 6.92(1H, d, J=9Hz),
7.27(2H, d, J=9Hz), 7.44(1H, d, J=9Hz),
8.80(1H, s).
thio-
1,041 g 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acet-
0 amido]-3-(i-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-3-carbonsäure
wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer flüssigen Mischung aus 4 ml Ethanol
und 12 ml einer 0,5N wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben- Die Lösung wurde auf 45 C erwärmt
und 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen des flüssigen Reaktionsgemisches mit Eis und Zugabe von 25 ml
Ethylacetat wurde 1N Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 2,0 zugegeben. Die organische Schicht
wurde abgetrennt und nacheinander 2 mal mit einer 10:1 Mischung aus Wasser und Ethanol (insgesamt 21
ml) 2 mal mit Wasser (20 ml insgesamt) und 1 mal mit einer 10:1 Mischung aus Wasser und Ethanol (11 ml
insgesamt) gewaschen. Dann wurde eine wässrige Lösung aus 295 mg Natriumacetat in 10 ml Wasser zu der gewaschenen
organischen Schicht gegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. 10 ml Isopropanol und
30 ml Ethanol wurden anschliessend unter Rühren zu der wässrigen Schicht gegeben und die erhaltene Mischung
wurde ausgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und nach dem Waschen mit Ethanol und anschliessend
mit Ethylether getrocknet, wobei man 0,540 g des gewünschten Produktes erhielt.
_1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1755, 1650, IGOO. NMR spectrumU, DMSO-dg-D2O) :
3.44(2H, in), 4.16(JLH, d, J=13Hz), 4.17(2H, s),
4.28(1H, d, J=13Hz), 4.60(2H, s), 4.86(1H, d, J=4.5Hz),
5.54(1H, d, J=4.5Hz), 5.72(1H, s), 6.8K2H, d, J=9Hz), 6.95UH, d, J=9Hz),
7.30(2H, d, J=9Hz), '7.48(1H, d, J=9Hz), 8.84(1H, s).
(a)
6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzo pyran-3-carbonsäure:
2,24 g einer Mischung aus 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure,
30 ml Dimethylformamid, 10 ml Ethylacetat, 2,3 ml Pyridin und 2,3 ml
Essigsäureanhydrid wurden 3 Stunden bei Raumtemperatür gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden
100 ml Ethylacetat gegeben. Nach dem Waschen der
Mischung mit 6N Salzsäure und Wasser wurde zum Trocknen der Mischung wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und zum Rückstand wurde zur Verfestigung desselben Ethylether
gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und nach dem Waschen mit einer 1:1 Mischung aus Ethylacetat und
Ether unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,93 g des gewünschten Produktes als weisse Kristalle
erhielt.
10
10
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol): 1780, 1750, 1720, 1605.
(b) 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid:
Eine Mischung aus 1,0 g der gemäss (a) erhaltenen 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure,
0,04 ml Dimethylformamid, 0,54 ml Thionylchlorid und 100 ml Benzol wurde 1 Stunde unter
Rückfluss behandelt. Das flüssige Reaktionsgemisch
wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand wurde zur Verfestigung desselben n-Hexan
gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,0 g des
gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1650, 1620.
30
30
(c) 7ß-[D-2-(4-t-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)acetamido]
-Va-methoxy-S-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)
thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure:
1,14 g Lithiuiranethoxid wurden zu 24 ml Methanol gegeben.
Die Mischung wurde zur Auflösung des Lithiummethoxids bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde
eine 1:1 Mischung aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid
(90 ml) zugegeben und die Mischung wurde auf -45°C gekühlt und dann wurde eine Lösung aus
4,71 g der gemäss (a) in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung in einer 1:1 Mischung aus Tetrahydrofuran
und Dimethylformamid (24 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. 2 Minuten später wurden 0,93 ml t-Butylhypochlorit
tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten
gerührt und anschliessend wurden 0,3 ml Essigsäure zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde dann mit
600 ml Ethylacetat verdünnt und mit 300 ml 0,5N Salzsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 300 ml
Ethylacetat extrahiert und die erhaltene Ethylacetatschicht wurde mit der vorher erhaltenen Ethylacetatschicht
vereint. Anschliessend wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der
Rückstand wurde in 36 ml Chloroform gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine 1:1 Mischung
aus η-Hexan und Ethylether (600 ml) gegeben. Der
gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer 1:1 Mischung aus η-Hexan und Ethylether gewaschen und
dann getrocknet, wobei man 4,0 g des gewünschten Produktes als hellgelbes Pulver erhielt.
5
IR-Absorptionsspektrum (cm~ , Nujol):
1770, 1700, 1605.
NMR-Spektrum (6, DMSO-dg):
NMR-Spektrum (6, DMSO-dg):
1.39(3H, s), 3.30(3H, s), 3.70(3H, s),
10
4.2K1H, d, J=*13Hz), 4.43(1H, d, J=13Hz),
4.58(2H, s), 4.92(2H, s), 4.96(1H, s), 5.19{2H, s),
5.29{1H, d, J=8Hz), 6.78(2H, d, J=8Hz), 6.85(2H, d, J=8Hz), 7.24(2H, d, J=8Hz),
7.33(2H,d, J=8Hz), 7.75(1H, d, J=8Hz), 9.39(1H, s).
(d) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxypheny1)-acetamido]-7α-
methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
45,5 ml einer 1:1 Mischung aus Trifluoressigsäure und
Anisol wurden eisgekühlt und dazu wurden 3,5 g der gemäss (c) erhaltenen Verbindung unter Rühren gegeben.
Die Mischung wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der flüssigen Reaktionsmischung wurde
unter Rühren eine 1:1 Mischung aus Petrolether und Ethylether (250 ml) gegeben. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert, mit einer 1:1 Mischung aus Petrolether
und Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,95 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1700, 1660, 1600.
NMR spectrum(ö, DMSO-dg)i
• 3.40(3H, s), 4.10(1H, d, J«=13Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz),
4.66(2H, s), 4.96C1H, s), 5.06(1H, s), 5.13(2H, s),
6.93(2H, d, J=8Hz), 7.41(2H, d, J=8Hz).
(e) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxypheny1)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-
U-carboxymethyl-5-tetrazolyl)trimethyl-3-cephem-3-carbonsäure:
1 ml einer Ethylacetatlösung von 1,43 g N-Trimethylsilylacetamid
wurde zu 1,035 g der gemäss (d) erhaltenen Verbindung, 30 ml Ethylacetat und 1,5 ml N,N-Dimethylacetamid
gegeben. Die Mischung wurde 60 Minuten gerührt. Dann wurde die erhaltene Lösung auf
5°C gekühlt und dazu wurden 484 mg des gemäss (b) erhaltenen 6 ^-Diacetoxy^-methyl^-oxo^H-i-benzopyran-3-carbonylchlorids
gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Zu dem
flüssigen Reaktionsgemisch wurden 30 ml Ethylacetat, 30 ml 1N Salzsäure und 1 ml Methanol gegeben. Nach
dem Rühren der Mischung trennte sich diese in eine Ethylacetatschicht
und in eine Wasserschicht. Die Ethyl-
acetatschicht wurde nacheinander mit IN Salzsäure und
dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch
Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluiermittel: eine 960:40:2 Mischung aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure)
gereinigt. Die EluatfraJctionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint und unter
vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und dazu wurde
Ethylether gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 294 mg des gewünschten Produktes als weisses Pulver erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1760, 1650, 1620.
NMR spectrumi«, DMSO-dg):
2.30(3H, s), 2.32(3H, s), 2.54(3H, s), 3.40(3H, s),
NMR spectrumi«, DMSO-dg):
2.30(3H, s), 2.32(3H, s), 2.54(3H, s), 3.40(3H, s),
3.56(2H, s), 4.10(1H, d, J=13Hz), 4.24(1H1 d, J=13Hz),
4.62(2H, s), 4.99{1H, S)1 5.20(2H, s), .
5.6K1H, d, J=8Hz), 6.86(2H, d, J=8Hz), .
7.38(2H, d, J=8Hz), 7.68(1H, s), 7.86(1H, s),
9.36(1H1 d, J=8Hz), 9.58(1H, brs.).
0,5 ml einer Ethylacetatlösung von 0,40 g N-Trimethylsilylacetamid
wurden bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus 0,277 g des Trifluoressigsäuresalzes von
7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-(i-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
10 ml Ethylacetat und 0,4 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Die Mischung wurde 60 Minuten ge-
rührt. Die erhaltene Lösung wurde auf 5°C gekühlt und dazu wurden unter Rühren 0,135 g 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
gegeben, Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten
gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 10 ml Ethylacetat, 15 ml 1N Salzsäure und 0,5 ml Methanol
gegeben und die Mischung wurde gerührt. Sie wurde dann in eine Ethylacetatschicht und eine Wasserschicht
aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit 1N Salzsäure und dann mit Wasser gewasehen.
Sie wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert. Eine 2:1
Mischung aus Ethylacetat und Ethylether wurde zu den erhaltenen Kristallen gegeben. Die Kristalle wurden
abfiltriert und dann mit einer 2:1 Mischung aus Ethylacetat
und Ethylether gewaschen und anschliessend getrocknet,
wobei man 190 mg des gewünschten Produktes als hellgelbe Kristalle erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm" , Nujol):
1760, 1720, 1650, 1610.
NMR spectrumU, DMSO-dg):
NMR spectrumU, DMSO-dg):
2.3M3H, s), 2.33(3H1 s), 2.56(3H, s), 3.54(2H, m),
4.16(1H, d, J=13Hz), 4.42(lH, d, J=13Hz),
4.63(2H, s), 4.96(1H, d, J=5Hz), 5.27(2H, s),
5.60-5.77(2H, m), 6.85(2H, d, J=8Hz),
7.36(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, s), 7.89(1H, s),
9.32(2H, d,'J=SHz)7 9.50(2H, d, J=8Hz).
3-(l-
4-carbonsäure
0,486 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxypheny1)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,237 g 7 ,e-Diacetoxy^-methyl^-oxo^H-i-benzopyran-3-carbonylchlorid
wurden wie in Beispiel 22 umgesetzt, wobei man 316 mg des gewünschten Produktes erhielt.
) -1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol): 1765, 1655, 1635, 1610.
Bad original
1765, 1655, 1635, 1610«,
NMR spectrumio, DMSO™dg}i
NMR spectrumio, DMSO™dg}i
2.35(3H, s), 2.42(3H, s), 2.53(3H, a), 3.5β(2Η, m),
4.16(1H, d, J=13Hz), 4.42(1H, d, J=13Hz),
4.64(2H, s)( 4.95(1H, d, J=SHz), 5.28(2H, s),
5.62-5,78(2H, m)f 6.85(2Hf d, J=SHz), 7.28(2H, d, J=SHz)
7.3K1H, d, J=9Hz), 7.97(1H, d, J=9Hz),
9.3O(1H, d, J=BHz), 9.44(1H, d} J=8Hz).
methYl-4-oxo-4H-1-benzogy_ran-3-carboamido) -acetamido] -
0,506 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-S-cephem^-carbon
säure und 0,237 g 7,8-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H~1-benzopyran-3-carbonylchlorid
wurden wie in Beispiel 21 umgesetzt, wobei man 0,143 mg des gewünschten Produktes
erhielt.
-1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1650, 1605.
30
30
BAD ORIGINAL
- 94 NMR spectrum^, DMSO-dg):
2.34(3H; s), 2.42(3H, s), 2.5K3H, s), 3.52{2H, s),
4.08(lH, d, J=13Hz), 4.46(lH, d, J=l3Hz),
4.63(2H, s), 4.99(1H, s), 5.24(2H, s),
5.61UH, d, J=8Hz), 6.87(2H, d, J=8Hz)#
Beispiel 25
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-c
Trinatrium-7ß-[D-2-(4-c
274 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzop-ran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(i-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in einer flüssigen Mischung aus 3 ml einer 0,5N wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 0,7 ml Ethanol gelöst.
Die Lösung wurde 60 Minuten bei 45°C gerührt. Nach Eiskühlung der flüssigen Reaktionsmischung wurden 10 ml
Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Dann wurde zur Einstellung des pH-Wertes der Mischung
auf 2,0 1N Salzsäure zugegeben. Di Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und nach Zugabe einer geringen Menge
von Ethanol zu der Ethylacetatschicht wurde die Ethylacetatschicht
mit Wasser gewaschen und dann filtriert. Zu dem Filtrat wurden 0,3N einer wässrigen Lösung von
Natriumacetat (3 ml) gegeben und die Mischung wurde gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und dazu
wurde unter Rühren Ethanol gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Er wurde
mit Ethanol und dann mit Ethylether gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei man 123 mg des gewünschten
Produktes als hellgelbes Pulver erhielt.
—1
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujöl):
1755, 1650, 1610.
NMR spectrum(ö, DMSO-dg-^O) :
NMR spectrum(ö, DMSO-dg-^O) :
2.58<3H, s), 3.40(3H, s), 4.22{4H, s), 4.61(2H, s),
4.87(1H, s), 5.62(1H, s), 6.69{1H, s), ' 6.82'2H, d, J=8Hz), 7.18(1H, s), 7.34(2H, d, J«=8Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C) 30 % oder mehr.
3-cep_hem-4-carboxy_lat
168 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacet
oxy-2-methyl-4-oxo-4H-1rbenzopyran-3-carboxamido)-
acetamido]-3-(i-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 25 hydrolysiert, wobei man 5 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
5
5
Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum des so
erhaltenen Produktes waren identisch mit denen der Ver bindung gemäss Beispiel 15.
3-cephem-carboxylat
264 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acet
amido] -3-(1 -carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 25 hydrolysiert, wobei man 122 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
25
25
— 1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1755, 1645, 1600.
NMR spectrum(6, DMSOd6-D2O) :
NMR spectrum(6, DMSOd6-D2O) :
2.62(3H, s), 3.40(2H, m), 4.12(lH, d, J=12Hz),
4.28(1H1 d, J=12Hz), 4.36(2H, s), 4.62(2H, s),
4.95(1H, d, J=5Hz), 5.53(1H, d, J=5Hz), 5.6O(1H, s),
6.82(2H, d# J=8Hz), 6.96(1H, d, J=8Hz),
7.34(2H, d, J=8Hz), 7.43(1H, d, J=8Hz).
Beispiel 28
TiiS§trium-7ß-^D-2=J[4-carboxYmethoxYghenYl)_-2-^7 L 8-
TiiS§trium-7ß-^D-2=J[4-carboxYmethoxYghenYl)_-2-^7 L 8-
thiomethYl-S-
119 mg 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]
-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-S-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 25 hydrolysiert, wobei man 30 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1650, 1600.
NMR spectrumi«, DMSO-dg-D.,0):
NMR spectrumi«, DMSO-dg-D.,0):
2.59(3H, s), 3.40{3H, s), 4.17(4H, m), 4.60(2H, s),
4.88(1H, s), 5.63(1H, s), 6.80(2H, d, J=8Hz),
6.87(2H, d, J=8Hz), 7.34(2H, d, J=8Hz),
30
(a) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy^-methyl^-oxo^H-i-benzopyran-S-carboxamido)acetamido]-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure:
500 mg des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure
wurden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die Suspension wurde eisgekühlt. Nach
Zugabe von 1,15 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid
zu der Suspension und Mischen der erhaltenen Mischung wurden 285 mg 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 50 Minuten unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 300 ml
Ethylacetat gegeben und die Mischung wurde dann nacheinander mit 1N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten
wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend übe*r wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung
wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dazu wurden 200 ml Ethylether tropfenweise gegeben. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und dann getrocknet, wobei man 302 mg des gewünschten Produktes erhielt.
(b) Dinatrium-7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamxdo)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
5
Zu 100 mg der gemäss (a) erhaltenen Verbindung wurde
eine 0,5N wässrige Lösung aus 1,02 ml Natriumhydrogencarbonat und 0,45 ml Ethanol gegeben. Die Mischung
wurde 30 Minuten bei 45°C gerührt. 30 ml Ethylacetat und 15 ml 1N Salzsäure wurden zu dem flüssigen Reaktionsgemisch
gegeben und die Mischung wurde gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und dann nacheinander
mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung und mit Wasser gewaschen. Dann wurde eine
wässrige Lösung aus 21 mg Natriumacetat und 0,8 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Die
wässrige Schicht wurde abgetrennt und dazu wurden 7 ml Ethanol tropfenweise zugegeben. Der erhaltene Niederschlag
wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 30 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujöl):
1600, 1620, 1650, 1750. NMR spectrumU, DMSO-dg-D2O):
1.99(3H, s), 2.60(3H, s), 3.12(1H, d, J=18Hz),
3.4O(1H, d, J=»18Hz), 4.75(2H, s),
4.82(2H, dd, J*=13.5Hz, 23Hz), 4.83(1H, d, J=5Hz),
5.52(1H, d, J=5Hz), 5.63(1H, s), 6.57(1H, s),
6.77(2H, d, J-8.5HZ), 7.16(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.5Hz).
191 mg Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxy-
0 methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
261 μΐ N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid und 15 ml Ethylacetat
wurden 20 Minuten gerührt und dazu wurden 60 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden 10 ml 1N SaIzsäure
zugegeben und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde zunächst mit Wasser und dann
mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und zu dem Rückstand wurde zu dessen Verfestigung Ethylether gegeben
und der Feststoff wurde abfiltriert. Er wurde kieselgel-säulenchromatografisch (Lösungsmittel: ein
80:10:1 Gemisch aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure) gereinigt. Zu 40 mg des so erhaltenen Feststoffes
wurden 14 mg Natriumacetat und 2 ml Methanol gegeben
und der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert. Das FiI-trat
wurde unter vermindertem Druck konzentriert und anschliessend wurde Ethanol zugegeben. Der erhaltene
Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei man 50 mg
des gewünschten Produktes erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1760, 1660, 1600.
NMR spectrum{<5, DMSO-dg):
NMR spectrum{<5, DMSO-dg):
3.40(3H, s), 4.28{2H, s), 4.60(2H, s), 4.85(1H, s),
6.28(1H1 s), 6.80(2H, d, J=8Hz}, 7.03(1H1 s),
7.35(2H, d, J=8Hz), 8.58(1H, s).
4-oxo-4H-2-benzo£Yran-3-carboxamido)_acetamido]_-7amethoxY-3-acetoxYmethYl-3-ceghem-4-carbonsäure
(a) 7ß-[D-2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-[4-(p-methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phenyl]-acetamido]^a-methoxy-S-acetoxymethyl-S-
cephem-4-carbonsäure:
349 mg 55 %-iges Natriumhydrid wurden zu einer 1:1 flüssigen Mischung aus Dimethylformamid und Tetrahydro-
furan (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei -78°C
gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurden 2,46 g 7ß-[D-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)
acetamido] ^a-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephein-4-carbonsäure
in einer 1:1 Mischung aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenwiese während
20 Minuten zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen
Zugabe wurde das Kühlbad durch ein Eisbad ausgetauscht. 1 Stunde später wurden 1,036 g p-Methoxybenzylbromoacetat
in 3 ml Tetrahydrofuran bei 00C im Laufe von 5 Minuten tropfenweise zugegeben und die erhaltene Mischung
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat
verdünnt, nacheinander mit 0,5N Salzsäure (100 ml), Wasser (3 mal, insgesamt 100 ml) und 50 ml einer gesättigten
wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde anschliessend abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluiermittel:
eine 9,5:0,8:0,2 Mischung aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure) gereinigt, wobei man 1,114 g des
gewünschten Produktes als Feststoff erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1660-1730, 1600
NMR spectrum^, DMSO-dg-D2O):
1.98(3H, s), 3.14(1H, d, J=19Hz), 3.34(3H, s), 3.7Π6Η, s), 4.57(1H, d, J=14Hz)·, 4.74 (.2H, brs. ),
4.86(1H, d, J=19Hz), 4.92(2H, s), 5.03(1H1 s),
5.07(2H, s), 5.29UH, s), 6.7-6.95(6H, m),
7.1-7.45(6H, m). · .
(b) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
5
5
Eine 2,5:1 · Mischung aus 6 ml Trifluoressigsäure und
Anisol wurde auf einem Eisbad gekühlt und dazu wurden unter Rühren 600 mg der gemäss (a) erhaltenen Verbindung
gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2,5 Stunden gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden
60 ml einer 1:1 Mischung aus Ethylether und n-Hexan gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert,
mit" Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei man 440 mg des gewünschten Produktes erhielt.
15
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1670-1720, 1600
NMR spectrum^, DMSO-dg):
NMR spectrum^, DMSO-dg):
· 1.99(3H, s), 3.42(3H, s), 4.57(1H, d, J=UHz),
4.66(2H1 s), 4.88(1H, d, J=13Hz), 4.95(IH, s),
5.15(1H, s), 6.92(1H, d, J=8.5Hz), 7.42(1H, d, J=8.5Hz)
(c) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]^a-methoxy-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
374 mg der gemäss (b) erhaltenen Verbindungen wurden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und dazu wurden
bei 0 C 593 μΐ N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben.
Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und dann wurden 144 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei 00C 2 Stunden gerührt. Anschliessend wurde
sie in gleicher Weise wie in Beispiel 1(e) behandelt, wobei man 250 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm~ , Nujöl):
1770, 1690-1620, 1650, 1600
NMR spectrum^, DMSO-dg):
2.00(3H, s), 3.4K3H, s), 4.66(2H, s), 5.09(1H, s),
5.73(1H, d, J=7Hz). 6.91(2H, d, J=8Hz),
15
6.99(1H, s), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.41(1H, s),
8.86(1H, s), 9.7O(1H, s), 1O.21(1H, d, J=7Hz).
(a) 7ß-[D-2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-
2-[4-(p-methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)-phenyl]
acetamido] ^a-methoxy-S-acetoxymethyl· 3-cephem-3-carbonsäure:
349 mg 55 %-iges Natriumhydrid wurden zu einer 1:1 Flüssigmischung aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran
(25 ml) gegeben und die Mischung wurde bei -78 C gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurde
tropfenweise während 20 Minuten eine Lösung aus 2,46 g 7ß-[D-2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)acetamido]-Va-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure
in einer 1:1 Mischung aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben. Nach
Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Kühlbad durch ein Eisbad ersetzt. 1 Stunde später wurden 1,036 g
p-Methoxybenzylbromoacetat in 3 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 00C während 5 Minuten zugegeben. Die
erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatür gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden
150 ml Ethylacetat gegeben und die erhaltene Mischung
wurde nacheinander mit 0,5N HCl (100 ml), Wasser (3 mal, insgesamt 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung
von Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Anschliessend wurde das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie
(ChloroformrMethanolAmeisensäure = 9,5:0,8:0,2) gereinigt,
wobei man 1,114 g des gewünschten Produktes als Feststoff erhielt.
_1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1660-1730, 1600.
1770, 1660-1730, 160Q.
NMR spectrumU, DMSO-dg-D-O):
1.98(3H, s), 3.14(1H, d, J=19Hz),
3.34(3H1 s), 3.7K6H, s),
4.57(1H, d, J=14Hz), 4.74(2H, br.s),
4.86(1H, d, J»19Hz), 4.92(2H, s),
5.03(1H, s), 5.07(2H, s),
5.29(1H, s), 6.7-6.95(6H, m),
7.1-7.45(6H, m).
(b) Trifluoressigsauresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxypheny1)-acetamido]-7a-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-S-carbonsäure:
Eine 2,5:1 Mischung aus 6 ml Trifluoressigsäure und
Anisol wurde in einem Eisbad gekühlt und dazu wurden 600 mg der nach (a) erhaltenen Verbindung unter Rühren
gegeben. Die Mischung wurde weitere 2,5 Stunden gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 60 ml
einer 1:1 Mischung aus Ethylether und η-Hexan gegeben.
Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylether gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 440 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol): 1770, 1670-1720, 1600.
1770, 1670-1720, 1600.
NMR spectrum(fi, DMSO-dg):
NMR spectrum(fi, DMSO-dg):
1.99{3H, s), 3.42(3H, s),
4.57(1H, d, J=OHz), 4.66(2H, s), 5
4.88(1H, d, J=13Hz), 4.95(1H, s),
5.15(1H, s), 6.92C1H, d, J=8.5Hz),
1 7.42C1H, d, J=8.5Hz).
(c) 7ß- [D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-
diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Eine Mischung aus 5,2 g der gemäss (b) erhaltenen Verbindung,
8,2 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid und
200 ml Tetrahydrofuran wurde 10 Minuten gerührt und dann wurden 2,69 g 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde 1N HCl zu dem erhaltenen Gemisch zum Ansäuern
zugegeben. Die erhaltene saure Mischung wurde mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend
wurde wasserfreies Natriumsulfat zum Trocknen der Lösung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und
der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde zu 400 ml Ethylether gegeben. Der gebildete
Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 6,1 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1690-1760, 1650, 1620.
.NMR spectrum{«, DMSO-dg):
2.00(3H, s), 2.32(3H, s),
2.34(3H, s), 2.57(3H, s),
3.44(3H, s), 4.59(1H, d, J=12Hz),
4.66(2H, s), 4.90(1H, d, J=12Hz),
5.1O(1H, s), 5.63(1H, d, J=8Hz),
6.88(2H, d, J=8Hz), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.71(1H1 s), 7.9KlH, s),
9.39(1H, d, J=8Hz), 9.66{1H, s).
(d) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy^-methyl^-oxo^H-i-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
6,1 g der gemäss (c) erhaltenen Verbindung wurden in
100 ml Ethanol suspendiert und dazu wurden 60 ml einer 0,5N wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 400C gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit 1N
HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten
wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zu der so gewaschenen
Lösung zum Trocknen zugegeben. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und Diethylether wurde zum Rückstand
zur Verfestigung desselben zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, wobei man 3,28 g des gewünschten
Produktes erhielt. 5 IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1750, 1705, 1620. NMR spectrum^, DMSO-dg):
2.01(3H, s), 2.59(3H, s),
3.43(3H1 s), 4.60(lH,d, J=12Hz),
4.66(2H, S)1 4.90(1H, d, J=12Hz),
5.09(1H1S), 5.66UH, d, J=8Hz),
6.88(1H, s), 6.93{2H, d, J=8Hz), 7.3K1H, s), 7.40(2H, d, J=8Hz).
Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-
amido) acetamido] ~ZaZ
4-carboxYlat
4-carboxYlat
9,8 ml Wasser wurden zu einer Mischung aus 3,28 g der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung und 914 mg
Natriumacetat gegeben. Die erhaltene Mischung wurde gerührt um die Mischung in Wasser aufzulösen. Zu der
Lösung wurden 20 ml Methanol gegeben und die so hergestellte Lösung wurde zu 200 ml Isopropylalkohol gegeben.
Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropylalkohol und dann mit Ethylether gewaschen,
wobei man 3,12 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1750, 1610-1650.
20
20
NMR spectrum(6, DMSO-dg):
1.98(3H, s), 2.59(3H, s), 2.97(1H, d, J=17Hz), 3.41(3H, s),
- 3.44(1H, d, J=17Hz), 4.26(2H, s),
4.9O(1H, s), 5.65UH, d, J=8Hz),
6.71(IH, s), 6.82(2H, d, J=8Hz),
7.17(1H, s), 7.38(2H, d, J=8Hz).
30
lat
1,900 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden in 95 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die erhaltene Suspension wurde misgekühlt.
Nach Zugabe von 3,77 ml Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)acetamid
zu der Suspension und Rühren der erhaltenen Mischung wurden 806 mg 6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden und 10 Minuten bei 00C gerührt.
500 ml Ethylacetat wurden zu dem flüssigen Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltene Mischung
wurde mit 1N HCl, Wasser und dann mit einer gesättigten
wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Die so erhaltene Mischung wurde mit einer wässrigen Lösung von
Natriumacetat (550 mg/15,2 ml) extrahiert und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Zu der wässrigen
Schicht wurden 70 ml Ethanol und 70 ml Isopropanol gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert
und dann mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, wobei man 1,412 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm" , Nujol):
1755, 1720, 1650, 1595.
1.90(3H, s), 2.97(1H, d, J=18Hz),
3.97(1H, d, J«18Hz), 3.41(3H, s),
4.2O(2H, s), 4.63(1H, d, J=13.5Hz),
4.82(1H, d, J=13.5Hz), 4.90(1H1 s),
5.7O(1H, s)t 6.60(1H, s),
6.83(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(1H, s),
10
7.36(2H, d. J=8.5Hz), 8.7K1H, s).
Beispiel 35
15
15
Dinatrium-7ß-_[D-2-_(4-carboxYmethoxY£henYl)_-2-
amido)acetamido^-3-acetoxYmethYl-3-ceghem-4-carboxYlat
(a) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-
diacetoxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-3-carbonsäure:
Eine Mischung aus 5,26 g des Trifluoressigsäuresalzes
von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cepheIα-4-carbonsäure,
9,3 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid
und 200 ml Tetrahydrofuran wurde 20 Minuten gerührt und anschliessend wurden 2,7 g
6,7-Diacetoxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonylchlorid
zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden
gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 300 ml Wasser und 400 ml Ethylacetat gegeben und der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann einer gesättigten
wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und dann wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zu der gewaschenen organischen
Lösung zugegeben und diese getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgetrennt und Ethylether wurde
zum Rückstand zur Verfestigung desselben zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt,
wobei man 3,01 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl) :
1700-1780, 1600.
15
15
NMR spectrum(δ, DMSO-dc);
1.38(3H, t, J=7Hz), 2.00(3H, s),
2,33{3H, s), 2.35(3H, s), 3.33(1H1 d, J=2lHz), 3.58(1H, d, J=2lHz),
4.1-4.60(2H, m), 4.62(2H, s),
4.63(1H, d, J=14Hz), 4.97(1H, d, J=14Hz),
5.00(1H, d, J=5Hz), 5.6-5.9(2H, m),
6.84(2H, d, J=8Hz), 7.34(2H, d, J=8Hz),
7.90(.IH, s), 8.16(1H, s),
8.82(1H, s).
(b) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-
3-cephem-4-carbonsäure:
5
2,91 g der gemäss (a) erhaltenen Verbindung, 1,19 g Natriumhydrogencarbonat, 25 ml Wasser und 50 ml Ethanol
wurden 1 Stunde und 15 Minuten bei 400C gerührt.
Das flüssige Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert.
Das Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Ethylether wurde zum Rückstand
zur Verfestigung desselben zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 2,146 g des gewünschten
Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol): 1760, 1700, 1650, 1600.
(c) Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxamido)acetamido]-3-
acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
2,146 g der gemäss (b) erhaltenen Verbindung und 594 mg Natriumacetat wurden unter Rühren in 14 ml Wasser
gelöst und anschliessend wurden 140 ml Ethanol zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,2 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1750, 1630, 1600.
NMR spectrumU, DMSO-dc-D.,O):
0 £
1.36(3H, t, J=6Hz), 3.12(1H, d, J=17Hz),
3.42(1H, d, J=17Hz), 4.17(2H, s), 4.68(1H, d, J=IOHz), 4.83(1H, d, J=5Hz),
4.92{1H, d, J=IOHz), 5.53(1H, d, J=5Hz),
10
5.74(1H, d, J=IOHz)", ·6.79(2Η, d, J=8Hz),
7.03(1H, s), 7.30(2H, df J=8Hz),
7.6O(1H, s), 8.54(lH,s). 15
^ 4H-2-benzopYran-3-carboxamido]^acetamido]_-3-acetoxY-
1,187 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-acetoxy-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden unter Eiskühlung zu einer flüssigen Mischung aus 24 ml Tetrahydrofuran
und 1,98 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben.
Die Mischung wurde zur Auflösung des Salzes in dem flüssigen Gemisch gerührt.
472 mg 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-bentopyran-3-carbonsäure
und 20 ml Tetrahydrofuran wurden in einem
Eis-Salz-Bad gekühlt und dazu wurden dann 878 μΐ Triethylamin
und dann 600 μΐ Ethylchloroformiat unter Rühren gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde zu der
zuvor hergestellten Lösung gegeben. Die Reaktanten wurden 20 Minuten umgesetzt. Nach Zugabe von 50 ml
0,4N HCl zum Reaktionsgemisch wurde die erhaltene Mischung
mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zu dem gewaschenen
Extrakt wurde zum Trocknen wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Ethylether wurde zu dem Rückstand gegeben, um diesen zu verfestigen, wobei man 1,145 g des gewünschten Produktes
erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1760, 1730, 1640, 1610. NMR spectrumU, DMSO-dg):
1.29(6H, t, J=7.5Hz), 2.00(3H, s), 2.57(3H, s),
4.27(2H, q, J=7.5Hz), 4.29(2H, q, J=7.5Hz),
4.63(2H, s), 4.63(2H, d, J=IlHz)1 4.95(2H, d, J=IlHz),
4.99CLH, d, J=5Hz), 5.6-5.8(2H, m) ,
6.87(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 25
7.88(1H, s), 8.05(1H, s).
Eine Mischung aus 944 mg der gemäss Beispiel 36 erhaltenen
Verbindung, 377 mg Natriumhydrogencarbonat, 8,8 ml Wasser und 4,4 ml ml Ethanol wurde auf 45 bis
50 C erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 12 ml 0,5N HCl zu dem flüssigen Reaktionsgemisch
wurde die Mischung mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer wässrigen 15 %-igen Methanollösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde zugegeben und mit 2,5 ml Wasser, enthaltend 201 mg
Natriumacetat, extrahiert. Zu der erhaltenen wässrigen Schicht wurden 35 ml Isopropylalkohol gegeben, wobei
ein fester Niederschlag ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und zunächst mit Ethanol und dann
mit Ethylether gewaschen, wobei man 590 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denen
der Verbindung in Beispiel 29.
-2-^6 ,7
-3-carbox
lat
1,187 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxy-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden unter Eiskühlung
in 24 ml Acetonitril, enthaltend 1,98 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamidl
gelöst. Eine Mischung aus 472 mg 6 ^-Dihydroxy^-methyl^-oxo^H-i-benzopyran-3-carbonsäure
und 20 ml Acetonitril wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und anschliessend wurden 878 μΐ
Amin und dann 60 μΐ Ethylchloroformiat unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde dann mit der
zuvor erhaltenen Lösung umgesetzt, wobei man die Reaktanten 20 Minuten reagieren liess. Nach Zugabe von
50 ml 0,4N HCl zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurde die Mischung mit 120 ml Ethylacetat extrahiert. Das
Extrakt wurde zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Die
organische Schicht wurde zunächst mit 24 ml Wasser, enthaltend 672 mg Natriumhydrogencarbonat, und dann mit
6 ml Wasser extrahiert. Beide wässrige Schichten wurden vereint und dann mit Ethylacetat gewaschen. Anschliessend
wurde die Mischung 1 Stunde und 20 Minuten auf einem Ölbad von 50 C erwärmt. Nach dem Abkühlen der
Mischung wurden zu dem flüssigen Reaktionsgemisch 80 ml Ethylacetat und 10 ml 1N HCl und 10 ml Methanol gegeben.
33A5093
Die erhaltene Mischung wurde gut geschüttelt und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und gesammelt.
Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit Wasser wurde die Ethylacetatschicht mit 3 ml Wasser, enthaltend
345 mg Natriumacetat/ extrahiert. 30 ml Isopropanol wurden zu der erhaltenen wässrigen Schicht
unter Ausbildung eines Niederschlags gegeben, welcher dann abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde zunächst
mit Ethanol und dann mit Ethylether gewaschen, wobei man 552 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Das IR-AbsorptionsSpektrum und das NMR-Spektrum der
so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung gemäss Beispiel 29.
15
Beispiel 39
20
20
dihYdroxY-2-meth^l-4-oxo-4H-2-benzop_Yran-3-carboxamido)_acetamido]_-3-acetoxYmethYl-3-ce£hem24-carboxy-.lat
(a) N-Hydroxysuccinimidester von 6,7-Dihydroxy-2-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure:
4,33 ml Thionylchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Mischung aus 4,72 g 6,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure,
5,75 g N-Hydroxysuccinimid, 71 ml Dimethylformamid und 4,85 ml Pyridin
gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Temperatur des
flüssigen Reaktionsgemisches wurde auf Raumtemperatur erhöht. Nach Zugabe von 0,3 1 0,2N HCl wurde die erhaltene
Mischung mit 1 1 Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann wurden
5 ml Methanol zugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wurde zur Entfernung Aktivkohle gegeben und anschliessend
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Ethylether
wurde zum Rückstand zur Verfestigung desselben gegeben, wobei man 3.662 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1800, 1780, 1720, 1615, 1590. NMR-Spektrum (6 DMSO-dg):
2,63(3H, s), 2,88(4H, s), 6,90(1H, s), 7,28(1H, s) .
20
20
(b) Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzo-
pyran-3-carboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
25
1,78 des Trifluoressigsäuresalzes von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden unter Eiskühlung zu einer flüssigen Mischung aus 36 ml Tetrahydruforan und
3,37 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben. Die
erhaltene Mischung wurde gerührt, um die erstgenannte
Verbindung in letzterer zu lösen. Zu der erhaltenen Lösung wurde dann 1 g der gemäss (a) erhaltenen Verbindung
gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann weitere 2 Stunden
bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Ό,2N HCl (200 ml) zur flüssigen Reaktionsmischung wurde die
erhaltene Mischung mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit
3 ml Wasser, welches 541 mg Natriumacetat enthielt, extrahiert. Die organische Schicht wurde nochmals
mit 1,5 ml Wasser gewaschen. Beide wässrige Schichten wurden vereint und der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde zunächst mit Ethanol und dann mit Ethylether gewaschen, wobei
man 1,233 g des gewünschten Produktes erhielt. Ausserdem wurden 15 ml Ethanol zu dem Filtrat gegeben und
der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Er wurde mit Ethanol und dann mit Ethylether
gewaschen, wobei man 0,391 g des gewünschten Produktes erhielt, so dass die Gesamtausbeute an dem
gewünschten Produkt 1,624 g betrug.
Das IR-AbsorptionsSpektrum und das NMR-Spektrum der
so erhaltenen Verbind waren identisch mit denen der Verbindung gemäss Beispiel 29.
amido) acetamido]_-3-£YridiniummethYl-3-ceghem-4-
2 g der gemäss Beispiel 29 erhaltenen Verbindung, 1 g Pyridin, 40 g Natriumjodid und 20 ml Wasser wurden
2 Stunden bei 60 C gerührt und zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethanol gegeben. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Ethanol und Ethylether gewaschen. Der erhaltene
Feststoff wurde in 30 ml Wasser aufgenommen und dazu wurden 200 ml Ethanol gegeben. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und der Feststoff wurde in 70 ml Wasser gelöst und anschliessend wurden 5 ml
1N HCl zugegeben. Der dabei gebildete Feststoff wurde
abfiltriert und mit Aceton und Ethylether gewaschen.
Der so gewaschene Niederschlag wurde in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst und dann wurden 20 ml Aceton zugegeben.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde in 10 ml Dimethylformamid
gelöst und dazu wurden 30 ml Aceton gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert. 71 mg Natriumacetat
und 8 ml Wasser wurden zu dem erhaltenen Niederschlag gegeben, wobei sich dieser auflöste. 100 ml Ethanol
wurden zu der Lösung gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 377 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
- 123 -
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1760, .1610-1650. ·
2.58(3H, s), 3.02(1H, d, J»18Hz), 3.48(1H, d, J=18Hz), 4.35(2H, s),
4.95(1H, d, J=5Hz), 5.00(lH, d, J=IlHz),
5.26(1H, d, JaIlHz), 5.43-5.82(2H, m),
6.8K2H, d, J=8Hz), 6.92(1H, s),
7.24{1H, s), 7.24(2H, d, J=8Hz),
8.02-8.20(2H, m), 8.50-8.50(lH# m),
9.25(2H, d, J=8Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C): 30 % oder mehr.
2,93 g der gemäss Beispiel 29 erhaltenen Verbindung,
14,6 g Isonicotinsäureamid, 58,5 g Natriumjodid und 44 ml Wasser wurden 1 Stunde und 35 Minuten bei 700C
gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden
290 ml Ethanol gegeben und der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Ethanol, Aceton und Ethylether gewaschen. Der so gewaschene Niederschlag wurde
in 83 ml Wasser aufgelöst und anschliessend wurden 12 ml 0,5N HCl zugegeben. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser, einer 1:1 Mischung aus Ethanol und Ethylether und dann mit
Ethanol gewaschen, wobei man 1,67 g eines weissen Pulvers erhielt. Dieses wurde in 16,7 ml Dimethylformamid
aufgelöst und anschliessend wurden tropfenweise 48 ml Aceton zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde
abfiltriert und zunächst mit einer 1:1 Mischung aus Dimethylformamid und Aceton und dann mit Aceton gewaschen,
wobei man 1,43 g eines weissen Produktes erhielt. Dieses wurde in 185 mg/14,3 ml einer wässrigen
Lösung von Natriumacetat aufgenommen und nach tropfenweiser Zugabe von 13 ml Ethanol wurde die Mischung
eisgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und Ethylether gewaschen, wobei man
1,29 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1680, 1590.
NMR-Spektrum (5 DMSO-dg-D2O):
NMR-Spektrum (5 DMSO-dg-D2O):
2,57(3H, s), 4,30(2H, s) ,
4,88(1H, d, J=5Hz), 5,12(1H, d, J=14Hzj,
5,58(1H, s), 5,61(1H, d, J=5Hz), 5,68(1H, d, J=14Hz, 6,75(2H, d, J=8,5Hz)
6.85CLH, s), 7.27(1H, s),
7.30(2H, d, J=8.5Hz), 8.38(2H, d, J=7Hz),
9.44(2H, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C): 30 % oder mehr
_-2- (6Λ7-
iil§thYl-3-ce£hem-4-carboxYlat
Eine Mischung aus 1,50 g der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung, 25,5 g Natriumjodid, 9,90 g 2-(4-Pyridyl)ethansulfonsäure,
10,5 ml einer 4N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und 20 ml Wasser wurde
1 Stunde und 45 Minuten bei 700C gerührt. Das flüssige
Reaktionsgemisch wurde zu 120 ml Ethanol gegeben und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Er
wurde dann mit Ethanol, Aceton und Ethylether gewasehen. Der gewaschene Niederschlag wurde in 25 ml Wasser
gelöst und anschliessend wurden 9 ml einer 0,5N HCl zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert
und mit Wasser, Aceton und Ethylether gewaschen. Anschliessend wurde der Niederschlag in 3,8 ml
Dimethylformamid aufgenommen und dann wurden tropfenweise 8 ml Aceton zugegeben. Der gebildete Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Er wurde in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat (59 mg/
1,9 ml) gelöst und dann wurde Ethanol zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man
270 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionspektrum (cm , Nujol): 1765, 1668, 1640, 1605.
NMR spectrum(6, DMSO-dg-D.,0):
2.6K3H, s), 2.93(4H, s),
4.20(2H, s), 4.94(lH,'d, J=5Hz),
4.8-5.7(2H), 5.59(1H, s), 5.65(1H, d, J=SHz)1 6.78(2H, d, J=5Hz),
6.83(1H1 s), 7.32(1H, s), 7.34(2H, d, J=8Hz), 8.01(2H, d, J=7Hz),
9.12(2H, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C): 30 % oder mehr
dihYdroxY-2-methYl-4-oxo-4H-1_-benzo£Yran-3-carboxamido)
S-
S-
Eine Mischung aus 1,50 g der gemäss Beispiel 29 erhaltenen
Verbindung, 25,5 g Natriumjodid, 9,9 g 3-Pyridylessigsäure-hydrochlorid,
25,1 ml einer 4N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und 14,5 ml Wasser wurde bei 69°C
2,5 Stunden gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung · wurde zu 150 ml Ethanol gegeben und der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Ethanol und Ethylether gewaschen. Er wurde dann in 70 ml Wasser gelöst
und dazu wurden 9,5 ml einer 0,5N HCl gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Wasser, Aceton und Ethylether gewaschen. Er wurde dann mit 4,3 ml Dimethylformamid aufgenommen und dazu wurden
9 ml Aceton tropfenweise gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton und
Ethylether gewaschen. Er wurde dann in einer wässrigen Lösung aus Natriumacetat (77 mg/2,7 ml) gelöst und anschliessend
wurde Ethanol zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 324 mg des
gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1750, 1680, 1650, 1600. NMR spectrum(6, DMS0-dg-D2O):
2.60(3H, s), 4.23(2H, s), 4.92(1H, d, J=5Hz), 5.05(1H, d, J=14Hz),
5.6(1H, d, J=14Hz), 5.58(1H, s),
5.62(1H, d, J=5Kz), 6.76{2H, d, J=8Hz),
6.85UH, s), 7.3O(1H, s),
7.30(2H, d, J«=8Hz)j ·7.8-8.1(1Η, m),
8.2K1H, d, J=8Hz), 9.05(1H, s), 9.20UH, d, J=6Hzl.
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C) 30 % oder mehr
Eine Mischung aus 2,00 g der gemäss Beispiel 1 erhaltenen
Verbindung, 10,7 g Kaliumthiocyanat, 4 ml Wasser , 2,2 ml Pyridin und 3 ml einer 2N HCl wurde 16
Stunden bei 500C gerührt. Die erhaltene flüssige Mischung
wurde zu 100 ml Ethanol gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol, Aceton und
Ethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde
in der 8-fachen Gewichtsmenge Wasser gelöst und dann wurde Ethanol in der 10-fachen Gewichtsmenge des Wassers
zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Dieses Auflösen, Ausfällen und Filtrieren wurde wiederholt,
wobei man ein gelbes Pulver erhielt. Dieses wurde in 76 ml Wasser gelöst und dazu wurden 4,6 ml
einer 1N HCl gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Wasser, Ethanol und Ethylether
gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in der 10-fachen Gewichtsmenge Dimethylformamid gelöst und
zu der gebildeten Lösung wurde tropfenweise Aceton in einer 2,2-fach Gewichtsmenge zum Dimethylformamid gegeben.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert.
Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt und der erhaltene Feststoff wurde dann in einer wässrigen Lösung
von Natriumacetat (40,7 mg/2,7 ml) gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 27 ml Ethanol gegeben und der
Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde
in Wasser aufgelöst und dann wurde er wieder mit Ethanol ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und
mit Ethanol und Ethylether gewaschen, wobei man 259 mg
des gewünschten Produktes erhielt. 10
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1770, 1655, 1605.
NMR spectfum(6, DMSO-dg):
4.50(2H, s), 4.93(1H, d, J=5Hz),
5.4-5.8(2H, m), 6.79(2H, d, J=8Hz),
6.93(1H, s), 7.30(2H, d, J=8Hz),
7.38(1H, s)., 8.1(2H, m),
8.55UH, m), 8.78(1H, s),
10.28UH, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C):
30 % oder mehr
25
25
Eine Mischung aus 200 mg der gemäss Beispiel 1 erhaltenen
Verbindung, 45 mg Isonicotinsäureamid/ 187 mg Na-
triumjodid und 0,6 ml Wasser wurde 3 Stunden bei 600C
gerührt. 3 ml Wasser und 3 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlosung wurden zu dem flüssigen
Reaktionsgemisch gegeben. Die Mischung wurde dann auf eine mit Dia-Ion HP20 (300 ml; Handelsname für
ein Styrol/Divinylbenzol-Copolymer, hergestellt und vertrieben
von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) gefüllte Säule gegeben. 100 ml Wasser wurden durch die
Säule geschickt. Die Säule wurde nach der Gradientenmethode eluiert, wobei 2 1 Wasser und 2 1 Methanol verwendet
wurden. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt. Nach dem Abdampfen des
Methanols wurde der Rückstand lypohilisiert, wobei man 19 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1760, 1655, 1605.
NMR spectrumU/ DMSO-dg-D2O):
NMR spectrumU/ DMSO-dg-D2O):
4.15(2H, s), 4.92(1H, d, J=5Kz),
5.5-5.8(2H, m), 6.35(1H, s),
6.76(2H, d, J=8Hz), 7.08(lH, s), 7.25(2H, d, J=8Hz), 8.33(2H, d, J=7Hz),
8.59(1H, s), 9.34(2H, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C) 30 % oder mehr.
4-carboxYlat
Zu einer TN wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid wurde
eine Mischung aus 100 mg der gemäss Beispiel 1 erhaltenen
Verbindung, 54 mg 2-(4-Pyridyl)ethansulfonsäure,
550 mg Natriumjodid und 6 ml Wasser gegeben und der pH der erhaltenen Lösung wurde auf 10,0 eingestellt.
Nach 5,5-stündigem Rühren bei 600C wurden 1,5 ml Wasser
und 1,5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem flüssigen Reaktionsgemisch gegeben.
Dieses wurde auf eine mit Dia-Ion HP20 (150 ml) gefüllte Säule gegeben und 50 ml Wasser wurden hindurchlaufen
gelassen. Die Säule wurde nach der Gradientenmethode unter Verwendung von 1 1 Wasser und 1 1 Methanol
eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Nach dem Abdampfen des Methanols
wurde der Rückstand lyophilisiert, wobei man 13 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm" , Nujol): 1760, 1655, 1600.
NMR spectrum{«, DMSO-dg-D2O):
4.12(2H, s), 4.93(1H, d, J=5Hz),
5.5-5.8(2H, m), 6.43(1H, s),
6.75(2H, d, J=8Hz), 8.00(2H, d, J=7Hz),
8.62(1H, S)1 9.16(2H, d, J=7Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C):
30 % oder mehr
10
10
Beispiel 47
15
15
dihYdroxY-4-oxo-4H-2-benzo£Yran-3-carboxamido)_-
acetamidol_-3-p_YridiniuminethYl-3-cegheni-4-carboxYlat
(a) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-S-benzoylthiomethyl-S-cephem-4-carbonsäure:
946 mg Dinatrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-S-acetomethyl-S-cephem-^-carboxylat
wurden in 12 ml Wasser, zu dem 551 μΐ Thiobenzoesäure gegeben
worden waren, gelöst. Anschliessend wurde eine Lösung aus 393 mg Natriumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser zugegeben.
Die Mischung wurde 14 Stunden bei 55°C gerührt
Nach dem Abkühlen der flüssigen Reaktionsmischung wurde diese zu 500 ml Ethylacetat gegeben. Die erhaltene
Mischung wurde nacheinander mit 100 ml 0,2N HCl und Wasser (100 ml, 3 mal) gewaschen und dann wurde
die gewaschene Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet . Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand
wurde mit Ether gewaschen, wobei man 695 mg des gewünschten Produktes erhielt.
_1
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1760, 1720, 1660, 1630, 1605. NMR spectrum^ , DMSO-dg):
3.95(1H, d, J=13Hz), 4.31(1H1 d, J=13Hz),
4.64(2H, s), 5.04(1H, d, J=5Hz),
5.6-5.9(2H, in), 6.88(1H, d, J=8.5Hz),
6.99(1H, s), 7.36(lH,d, J=8.5Hz),
7.43(1H, s), 7.5-8.0(5H, m),
8.85(1H, s), 9.44(1H, d, J=8Hz), 1O.32(1H, d, J=BHz).
(b) Dinatriumsalz der gemäss (a) erhaltenen
Verbindung:
668 mg der gemäss (a) erhaltenen Verbindung wurden in einer 1:1:1 Mischung von Tetrahydrofuran, Methanol
und Dimethylformamid, zu welcher 1,84 ml einer 1M methanolischen Lösung von Natriumacetat gegeben worden
war, gegeben. 10 Minuten später wurde der grösste Teil
des Tetrahydrofurans und Methanols abgedampft und zu dem Rückstand wurden unter Rühren 100 ml Ethanol gegeben.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und dann mit Ethylether gewaschen,
wobei man 530 mg des gewünschten Produktes erhielt. Zusätzlich wurden aus dem Filtrat 49 mg des gewünschten
Produktes gewonnen.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1760, 1660, 1605.
4.17(2H, br.s), 4.28(2H, s),
4.90UH, d, J=»5Hz), 5.57(1H, d, J=5Hz),
15
5.72(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.5Hz),
6.96(1H, s), 7.34(2H, d, J=8.5Hz),
7.4KlH, s),
7.5-8.0(5H, m),
. 8.8K1H, S).
(c) Natrium-7ß-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat:
700 mg der gemäss (b) erhaltenen Verbindung wurden in einer flüssigen Mischung aus 7 ml Pyridin und 7 ml
Dioxan suspendiert und dazu wurde eine 40 %-ige wässrige Lösung von Quecksilberperchlorat (4,7 ml) gegeben.
Die erhaltene Mischung wurde 45 Minuten bei 55°C gerührt,
Das flüssige Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und anschliessend wurden 2,3 ml Thiobenzoesäure zugegeben.
Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann wurde die Lösung unter vermindertem
Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde unter Verwendung
von Celite filtriert. Das Celite wurde dann mit 120 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser
wurden vereint und nach einmaligem Waschen mit
Chloroform und zweimaligem Waschen mit fethylether unter
vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser suspendiert und unter Eiskühlung wurde
eine 1N wässrige Lösung von Natriumhydroxid (1,8 ml) zum Auflösen des Feststoffes zugegeben. Die erhaltene
Lösung wurde auf eine mit Dia-Ion HP20 (1 1) gefüllte Säule gegeben und 200 ml Wasser wurden durch die Säule
laufen gelassen. Die Säule wurde nach der Gradientenmethode unter Verwendung von Wasser und Methanol eluiert.
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Nach dem Abdampfen des Methanols wurde
der Rückstand lyophilisiert, wobei man 84 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Die so erhaltene Verbindung hatte das gleiche IR-Absorptionsspektrum
und NMR-Spektrum wie die Verbindung von Beispiel 44.
"··-■' : ": " - 33Λ5093
Eine Mischung aus 2,59 g der gemäss Beispiel 32 erhaltenen
Verbindung, 12,9 ml Wasser, 5,8 ml Pyridin und
3,88 g Natriumjodid wurde 1,5 Stunden bei 75°C gerührt.
Das flüssige Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml Ethanol gegeben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt.
Der Niederschlag wurde mit Aceton und Ethylether gewaschen. Er wurde dann in 80 ml Wasser gelöst
und anschliessend wurden 8 ml 0,5N HCl zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Wasser und
Ethylether gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in
der 10-fachen Gewichtsmenge Dimethylformamid gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurde die 2-fache Menge, bezogen
auf das Gewicht des Dimethylformamids, gegeben.
Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Dieses Verfahren wurde wiederholt und der dabei erhaltene
Feststoff wurde in einer wässrigen Lösung aus Natriumacetat (107 mg/6,5 ml) gelöst. Zu der erhaltenen
Lösung wurden 25 ml Ethanol gegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde
dann auf eine Sephadex G25 Superfein (Handelsname, Produkt der Phamracia AB) (120 g) enthaltende Säule
gegeben und wurde mit einer 1:9 Mischung aus Ethanol und Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden
Fraktionen wurden gesammelt. Methanol wurde
■ 33A5Q93
abgedampft und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 106 mg des gewünschten Produktes erhielt.
_1 IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl) :
* 1760, 1655, 1600.
NMR-Spektrum (δ, DMSCHd6-D2O):
2.57(3H, s), 3.42(3H, s),
4.21(2H, s), 4.95(1H, s), 10
5.12(1H1 d, J=14Hz), 5.5O(1H, d, J=14Hz),
5.58(1H, s"), 6.74(2H, d, J=9Hz), 6.84(1H, s), 7.25(1H, s),
7.35(2H, d, J=9Hz), 7.9-8.2(2H, m),
8.4-8.7(1H, m), 9.0-9.3(2H, m). Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C):
30 % oder mehr. 20
Beispiel 49
2§ll2l2ll^I
2§ll2l2ll^I
Eine Mischung aus 2,8 g der gemäss Beispiel 33 erhaltenen
Verbindung, 56 g Natriumjodid, 14g Isonicotinsäureamid
und 47,6 ml Wasser wurden bei 700C 4 Stunden
gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 500 ml Ethanol gegeben. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Ethanol und Ethylether gewaschen. Er wurde dann in 10 ml Wasser aufgenommen
und die erhaltene wässrige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Aceton und Ethylether gewaschen. Er wurde anschliessend in 17 ml Dimethylformamid
gelöst und dann wurden 34 ml Aceton zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und nochmals in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Dann wurden 8 ml Aceton zugegeben
und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 360 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1680, 1650, 1620. NMR spectrum^, DMSO-dg):
2.58(3H, s), 3.42(3H, s),
2.58(3H, s), 3.42(3H, s),
4.60(2H, s), 4.99(1H, s), 5.22(lH, d, J=12Hz), 5.50-5.70(2H, m),
6.80(2H, d, J=8Hz), 6.89C1H, s), 25
7.27(1H, s), 7.38(2H, d, J=8Hz),
8.38(2H, d, J=8Hz), 9.38(2H, d, J=8Hz).
340 mg der gemäss Beispiel 49 erhaltenen Verbindung und
42 mg Natriumacetat wurden in 4 ml Wasser gelöst und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert. Zu der
Lösung wurden zunächst 5 ml Methanol gegeben und anschliessend wurden 50 ml Ethanol zugegeben. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Ethanol und Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei man 225 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
_1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1760, 1610-1660.
NMR spectrum^, DMSO-dg):
NMR spectrum^, DMSO-dg):
2.57(3H, s), 3.42(3H, s),
4.20(2H, s), 4.96(1H, s),
5.18(1H, d, J=13Hz), 5.56(1H, d, J=13Hz),
6.75(2H, d, J=8Hz), 6.8O(1H, s),
7.24(1H, s), 7.34(2H, d, J=8Hz),
8.37(2H, d, J=8Hz), 9.30(2H, d, J=8Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C:
30 % oder mehr.
-3-
Eine Mischung aus 2,88 g der gemäss Beispiel 34 erhaltenen
Verbindung, 14,4 mg Isonicotinsäureamid,
57,6 g Natriumjodid und 50 ml Wasser wurde 2 Stunden und 15 Minuten bei 73°C gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch
wurde zu 400 ml Ethanol gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol, Aceton
und Ethylether gewaschen. Er wurde dann in 19 ml
Wasser gelöst und dazu wurden 35 ml Ethanol gegeben.
Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und nochmals in 41 ml Wasser gelöst und dazu wurden dann 5,2 ml
0,5N HCl gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser, einer flüssigen Mischung
aus Aceton und Ethylether und Aceton gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in der 10-fachen Gewichtsmenge Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung
wurde tropfenweise zu der 2,8-fachen Gewichtsmenge Aceton, bezogen auf das Gewicht des Dimethylformamids,
gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert. Dieses Verfahren wurde 2 mal wiederholt und der dabei erhaltene
Feststoff wurde in einer wässrigen Lösung von Natriumacetat (42 mg/3,3 ml) aufgenommen. Zu der Lösung wurden
5,5 ml Ethanol gegeben und die erhaltene Mischung wurde eisgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit
Ethanol und Ethylether gewaschen, wobei man 280 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm / Nujol):
1770, 1720, 1690, 1660, 1630, 1610.
NMR spectrum{i,DMSO-dg-D2O):
3.43UH, s), 4.22(2H, s),
4.99(1H, s), 5.0-5.7(2H), 5.66(1H, s), 6.78(2H, d, J=8Hz),
6.90(1H, s), 7.35(1H, s),
7.36(2H, d, J=8Hz), 8.38(2H, d, J=7Hz),
8.8K1H, s), 9.32(2H, d, J=7Hz). Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25°C):
30 % oder mehr. 15
Beispiel 20
4-carboxy_lat
Eine Mischung aus 2,1 g der gemäss Beispiel 35 erhaltenen
Verbindung, 10,5 g Isonicotinsäureamid, 42 g Natriumjodid und 35,7 ml Wasser wurde 2 Stunden bei
700C gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 300 ml Ethanol gegeben und der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und anschliessend mit Ethanol
und Ethylether gewaschen. Er wurde dann in 60 ml Wasser
gelöst und dazu wurde verdünnte Salzsäure zum Ansäuern der Lösung gegeben. Der dabei gebildete Niederschlag
wurde abfiltriert und zunächst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Der erhaltene Feststoff
wurde in 8 ml Dimethylformamid aufgenommen und dazu wurden 16 ml Aceton gegeben. Der erhaltene Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Ethylether gewaschen. Das Verfahren wurde wiederholt, wobei man 857 mg des
gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1765, 1680, 1650, 1630, 1600.
NMR spectrumU, DMSO-dg):
1.36(3H, t, J=7Hz), 4.60(2H, s), 4.93UH, d, J=5Hz), 5.13(1H, d, J=14Hz),
5.50-5.90(3H, m), 6.81(2H, d, J=8Hz),
7.13(1H1 s), 7.32(2H, d, J=8Hz),
7.62UH, s), 8.42(2.H, d, J-8Hz), 8.58(1H, s), 9.53(2H, d, J*=8Hz)
845 mg der gemäss Beispiel 52 erhaltenen Verbindung,
110 mg Natriumacetat und 10 ml Wasser wurden zusammengerührt
und zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise 100 ml Ethanol gegeben. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Ethanol und Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei man 748 mg des gewünschten
Produktes erhielt.
IR-Ab,sorptionsspektrum (cm , Nujol) :
176O4 1680, 1630, 1600. NMR spectrum{ δ, DMSO-dg-D-jO):
1.38(3H, t, J=7Hz), 3.24(1H, d, J=22Hz),
4.22(2H, s), 4.95(1H, d, J=5Hz), 5.18UH, d, J=13Hz), 5.45-5.80(3H, m),
6.82{2H, d, J=8Hz), 7.12(1H, s),
7.32(2H, d, J=8Hz), 7.63(1H, s),
8.34(2H, d, J=8Hz), 8.58(1H, s),
9.30(1H, d, J=8Hz).
Löslichkeit (in destilliertem Wasser bei 25 C): 30
30 % oder mehr.
40 g Natriumjodid und 5,7 g Isonicotinsäure wurden in 10 ml Wasser suspendiert. Der pH der Suspension
wurde mit einer wässrigen 4N Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt. Die Mischung wurde auf 700C erwärmt
und anschliessend wurden 1,14 g der gemäss Beispiel 29 erhaltenen Verbindung zugegeben. Die Mischung
wurde dann bei der gleichen Temperatur 1 Stunde und 45 Minuten gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch
wurden 50 ml Ethanol gegeben und der gebildete Niederschlag wurde mit Ethanol und Ethylether gewaschen.
Der gewaschene Niederschlag wurde in 15 ml Wasser suspendiert und dazu wurde eine wässrige 1N Natriumacetatlösung
gegeben, um den Niederschlag aufzulösen. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit 1N HCl unter Ausbildung
eines Niederschlags neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen.
Er wurde in 3 ml Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu 14 ml Aceton gegeben.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einem Mischlösungsmittel aus Dimethylformamid und
Aceton, Aceton und Ethylether gewaschen, wobei man 170
mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1770, 1625.
NMR-Spektrum (δ, DMSO-d6~D2O):
2,60(3H, s), 4,62(2H, s) , 5,03(1H, d, J=5Hz),
5.1-5.8(2H), 5.62CLH, s), 5.75(1H, d, J=5Hz), ·.
6.87(2H, d, J=8.5Hz), 6.92(1H, s), 7.33(1H, s),
7.37(2H, d, J=8.5Hz), 8.3Z(2H, d, J=7Hz), 9.10(2H, d, J=7Hz).
ceghem-4-carboxYlat
0,5 ml kaltes Wasser wurden zu 100 mg der gemäss Bei
spiel 54 erhaltenen Verbindung gegeben und zum Auflö sen der Verbindung wurden 15,3 mg Natriumcarbonat zu
gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden 5 ml Ethanol gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert.
Der Niederschlag wurde mit Ethanol und Ethylether ge waschen, wobei man 106 mg des gewünschten Produktes
erhielt.
— 1
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1605.
30
30
- 146 -
NMR spectrum(6, DMSO-dg-DjO):
2.60(3H, s), 4.11(2H, s), 4.91(1H, d, J=5Hz),
4.9-5.7(2H), 5.56(1H, s), 5.62(1H,· d, J=5Hz),
6.48(1H, s), 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 7.12(lH, s),
7.29(2H, d, J=8.5Hz), 8.18(2H, d, J=7Hz),
9.18(2H, d, J=7Hz).
i-methYl-^-oxo-^H-i^benzogYran-S-carboxamido) acet-
(a) 7ß-Amino-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat:
10,8 g 7ß-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden zu 80 ml eines Phosphatpuffers, der 3,2 g
Natriumhydrogencarbonat enthielt, gegeben. Anschliessend wurden 21,2 g Isonicotinsäureamid und 40 g Natriumjodid
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2,5 Stunden bei 6OaC gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung
wurde die Mischung tropfenweise unter Rühren zu 1 1 Aceton gegeben. Man liess die Mischung
unter Ausbildung eines öligen Niederschlags stehen, der anschliessend gesammelt und in 80 ml Wasser aufgenommen
wurde. Zu der erhaltenen wässrigen Lösung wurden
30 ml Methanol gegeben und unlösliche Stoffe würden
abfiltriert. Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf eine Säule (Durchmesser
5,5 cm, Länge 50 cm), die mit Dia-Ion HP20 gepackt war, gegeben. Die Säule wurde dann mit Wasser
eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei
man man 3,0 g des gewünschten Produktes erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1740, 1650.
NMR spectrumU, DMSO-dg):
NMR spectrumU, DMSO-dg):
' 3.01(1H, d, J=18Hz), 3.46(1H, d, J=IeHz),
4.62(IH, d, J=5Hz), 4.88(IH, d, J=SHz),
5.16(1H, d, J=14Hz), 5.65(1H, d, J=14Hz), 8.38(2H, d, J=8Hz), 9.44(2H, d, J=8Hz).
(b) . 7ß-[D-2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)-phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat:
2g D-2-[4-(p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phenyl]-2-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)essigsaure
wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und anschliessend wurden hintereinander 400 μΐ N-Methylmorpholin und 420 μΐ
Ethylchloroformiat unter Kühlung in einem Eis-Salz-Bad
gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Getrennt davon wurden 660 mg der gemäss (a)
erhaltenen Verbindung in einer flüssigen Mischung aus 3 ml Wasser und 8 ml Dimethylformamid aufgenommen.
Zu der erhaltenen Mischung wurde unter Eiskühlung die oben hergestellte Lösung gegeben. Die erhaltene
Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde zu einer flüssigen Mischung aus
80 ml Methanol und 200 ml Isopropanol gegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropanol
und Isopropylether gewaschen. Der gewaschene
0 Niederschlag wurde in einer wässrigen Mischung aus 150 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und
anschliessend wurde Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft. Der gebildete Niederschlag wurde
abfiltriert, wobei man 75 mg des gewünschten Produktes erhielt.
IR-AbsorptionsSpektrum (cm , Nujol):
1710-1750, 1620-1660. NMR'spectrum(δ, DMSO-dg):
3.7K3H, s), 3.72(3H, s), 4.73(2H, s), 4.94(2H, s),
5.05(2H, s), 5.3O(1H, d, J=IOHz),
5.50-5.70UH, m), 6.75-7.00(6H, rn), 7.15-7.40(6H, m),
8.38(2H, d, J=8Hz), 9.57(2H, d, J=8Hz).
(c) Trifluoressigsäuresalz von 7ß-[D-2-Amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
:
mg der gemäss (b) erhaltenen Verbindung, 0,4 ml
Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol wurden 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Dann wurden zu dem erhaltenen
flüssigen Reaktionsgemisch 50 ml Isopropylether
gegeben unter Ausbildung eines Niederschlags. Der Niederschlag wurde abfiltriert unter Ausbildung von
mg des gewünschten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujöl):
1760, 1700, 1600-1650. .
NMR spectrumU, DMSO-dg):
4.62(2H, s), 4.92(lH,'s), 5.03(lH, d, J=5Hz), 5.32(1H, d, J=14Hz), 5.63(1H, d, J=14Hz),
5.7-5.9(1H, m), 6.90(2H, d, J=8Hz),
7.36(2H, d, J=8Hz), 8.42(2H, d, J=8Hz),
9.22(2H, d, J=8Hz).
(d) 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylat:
mg des gemäss (c) erhaltenen Produktes wurden in ml Aceton suspendiert und anschliessend wurden 107 μΐ
N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben. Die erhaltene
Mischung wurde gerührt und dann wurden 35 mg 6,7-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonylchlorid
zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde gerührt. 2 ml Methanol und 50 ml Isopropylether
wurden nach und nach zu dem Reaktionsgemisch unter Ausbildung eines Niederschlags gegeben. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, wobei man 70 mg des gewünschten Produktes erhielt.
10
10
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1750-1780, 1610-1660.
NMR spectrumU, DMSO-dg):
· 1.30(3H1 s), 1.32(3H1 s), 1.57(3H, s), 4.60(2H, s),
NMR spectrumU, DMSO-dg):
· 1.30(3H1 s), 1.32(3H1 s), 1.57(3H, s), 4.60(2H, s),
5.05(1H, d, J=5Hz), 5.4-5.9(3H, m), 6.82(2H, d, J=8Hz),
7.36(2H, d, J=8Hz), 7.7O(1H, s), 7.90(1H, s),
8.48(2H, d, J=8Hz), 9.16(2H, d, J=8Hz).
20
7ß-lD-2-|4-
methYl-4-oxo-4H-2-benzo£Yran-3-carboxamido)_acetamido]_
Zu 50 mg der gemäss Beispiel 56 erhaltenen Verbindung
und 15 mg Natriumhydrogencarbonat wurden 650 μΐ Wasser und 500 μΐ Ethanol gegeben. Die erhaltene Mischung
wurde 1 Stunde gerührt. Zu dem flüssigen Reaktionsgemisch wurden 15 ml Isopropanol gegeben und der gebilj
dete Niederschlag wurde abfiltriert. Er wurde dann
mit 650 μΐ Wasser gelöst und unlösliche Stoffe wurden
abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 32 μΐ 1Ν HCl gegeben
und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde nacheinander mit Wasser, Ethylether
und Ethanol und dann wieder mit Ethylether gewaschen,
wobei man 17 mg des gewünschten Produktes erhielt. 10
IR-Absorptionsspektrum (cm , Nujol):
1760, 1670, 1620.
NMR spectrumU, DMSO-dg):
NMR spectrumU, DMSO-dg):
" 2.58OH, s), 3.08(1H, d, J=18Hz), 3Λ5(1Η, d, J=18Hz),
4.58(2H, s), 4.92(1H, d, J=5Hz), 5.17(1H, d, J=14Hz),
5.5-5.8(3H), 6.80(2H, d, J=8.5Hz), 6.87(1H, s),
7.28(1H, s), 7.34(2H, d, J=8.5Hz), 8.20(IH, s),
8.42(2H, d, J=7Hz), 8.66(1H, s), 9.28(1H, d, J=8Hz),
9.45(2H, d, J=7Hz), 10.04(1H, d, J=7Hz).
Nachfolgend werden die antibakteriellen Aktivitäten und die Ausscheidungsraten in den Urin für einige der
erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben.
(1) Antibakterielle Aktivitäten (MIC): 30
| \ Testbakteriertstaph. >ureu» \ j 209-P |
| Testverb. Xj |
| — ι Beispiel 1 |
| —[ Γ " 6 |
| " 8 |
| .. — "" Γ " 9 |
| —:———- I " ίο |
| _" - 1 1 |
| ~12 |
| . "14 |
| I » 15 |
Claims (23)
- HOFFMANN · EITLE & PARTNERPATENT- UND RECHTSANWÄLTEPATENTANWÄLTE DIPL.-ΙΝΘ. W. EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL-ING. W. LEHNDIPL.-ING. K. FÜCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H-A. BRAUNS . DIFL-ΙΝθ. K. GORaDIPL-ΙΝβ. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE39 376 o/waEISAI CO., LTD., TOKYO / JAPANT-Carboxymethoxyphenylacetamido-S-cephem-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und antibakterielle Arzneimittel, welche diese enthaltenPATENTANSPRÜCHE Verbindung der allgemeinen FormelHOOC-CH2OR2 -CH-CONH11INHCH1-R3COOH!ABELLASTRASSE A ■ D-8OOO MÜNCHEN 81 · TELEFON CO893 Ο11Ο87 ■ TELEX 0-20610 CPATHED ■ TELEKOPIERER 01 S356worin bedeuten:R.. Hydroxy-, C-.-Alkanoyloxy oder C-.-Alkoxycarbonyloxy,
5R2 Wasserstoff oder Methoxy,R3 C, --Alkanoyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium, mit dem Proviso, dass wenn R3 substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, R- ein intramolekulares Salz mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkerns bildet, undA eine Gruppe der folgenden Formelnworin R4 und R5 jeweils Wasserstoff oder C.,.-Alkyl bedeuten,
25.oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. - 2. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten: 30R3 C-.-Alkanoyloxy, stickstoffhaltiges, heterocyclisches Thio oder Pyridinium und worin der heterocyclische Kern des stickstoffhaltigen heterocyclischen Thio Pyrrolyl, Pyridyl und dessen N-Oxid, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrazolo[4,5-b]pyridazinyl, 1H-1,2,4-Triazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydro-5,6-astriazinyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, Morpholino, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl bedeutet und wobei der genannte heterocyclische Kern und Pyridinium gewünschtenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C, .-Alkyl, Carboxyalkyl, Sulfoalkyl, Carboxyl, SuIfο, Amino, N,N-Dialkylaminoalkyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Alkoxycarbonyl, Cyano, Hydroxycarbamoyl, N-Hydroxycarbamoylalkyl, Carbamoylalkyl, Dialkylcarbamoyl, N-Hydroxy-N-alkylcarbamoyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl.
- 3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R3 Acetoxy, d-Methyl-5-tetrazolyl) thio, (1-Carboxymethyl-5-tetrazolyl)thio, [5-Methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)j thio, [1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl]-thio. Pyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(2-SuIfoethyl)-pyridinium, 3-Carbamoylpyridinium oder 4-Carboxypyridinium bedeutet.
- 4. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin A eine Gruppe der folgenden Formelnbedeutet.
- 5. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R1 Hydroxy-Acetoxy oder Ethoxycarbonyloxy bedeutet.
- 6. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-(i-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thio- methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 7. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methy1- 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3(1-carboxymethyl-S-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 8. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-S-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5 - 9. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl-S-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 10. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-(1- carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 11. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)-acetamido]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz 5 davon.
- 12. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-[4-(2-sulfoethyl)pyridinium]methyl-3-cephem-4-carboxy- lat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 13. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-[4-(2-sulfoethyl)pyridinium]methyl-3-cephem- 4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 14. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyI- 4-OXO-4H-1-benzopyran-S-carboxamido)acetamido]-7a-methoxy-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 15. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-7α-methoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 16. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3- pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 17. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl- 4-OXO-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamidoy-3-(4-carboxypyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat_ 7 —oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 18. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 7ß-[D-2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-methyl- 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelCO COOHworin bedeuten:
25R Hydroxy, C. .-Alkanoyloxy oder C._4-Alkoxycarbonyloxy,R„ Wasserstoff oder Methoxy,
30R- C,.-Alkanoyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio oder substituiertes oder unsubstituiertes
Pyridinium, mit dem Proviso, dass wenn R3 substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, R, ein intramolekulares Salz mit der Carb-oxygruppe in 4-Stellung des undCephemkerns bildet,A eine Gruppe der folgenden Formelnworin R4 und R_ jeweils Wasserstoff oder
Alkyl bedeuten,oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelHOOC-CH2 0-^"Y-CH-CONHa.NH2■ΝCOOHworin R~ und R_ die vorher angegebenen Bedeutun gen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbin dung der allgemeinen FormelCOOHworin R1 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt. - 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelC00Hworin bedeuten:30 R2 Wasserstoff oder Methoxy,R_ C1 „-Alkanoyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium, mit dem Proviso, dass wenn R3 substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, R- ein intramolekulares Salz mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemkerns bildet, undA eine Gruppe der folgenden Formelnworin R. und R jeweils Wasserstoff oder C.,,-Alkyl bedeuten,oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet , dass man in Gegenwart einer Base eine Verbindung der allgemeinen FormelHOOC-COOH- 11 -worin R' C^.-Alkanoyloxy oder C.. .-Alkoxycarbonyloxy bedeutet und R-, R-, und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon hydrolysiert.
- 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formeloder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R1 Hydroxy, C1 .-Alkanoyloxy oderCj.-Alkoxycarbonyloxy bedeutet, R„ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, R" substituiertes oder unsubstituiertes stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio oder substituiertes oder unsubstituier-25. tes Pyridinium bedeutet, mit dem Proviso, dass wenn R" substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet, R" ein interamolekulares Salz mit der Carboxygruppe in der 4-Stellung des Cephemkerns bildet, und A eine Gruppe der folgenden Formelnbedeutet, worin R. und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2HRiCOOH
- 22,worin R1, R2 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R1-, C1 ,-Alkanoyloxy oder ein Salz davon bedeutet, mit einem substituierten oder unsubstituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder einem substituierten oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelCOO'oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R. Wasserstoff, C-.-Alkanoyloxy oder C-.-Alkoxycarbonyloxy bedeutet, R- Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, R111., substituiertes oder unsubstituiertes Pyridinium bedeutet und A eine Gruppe der folgenden Formelnbedeuten, worin R. und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein C .-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelHOOC-CH2OCOOHworin R1 , R^ und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem substituierten oder unsubstituierten Pyridin umsetzt.
- 23. Antibakterielles Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1, neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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