DE2805590A1

DE2805590A1 - Pharmakologisch wirksame cephalosporinsaeurederivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2805590A1
Application number: DE19782805590
Authority: DE
Inventors: Yoshihiro Matsushita; Akira Morimoto; Michihiko Ochiai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-02-17
Filing date: 1978-02-10
Publication date: 1978-08-24
Also published as: JPS53101393A; US4197298A; CH634327A5; GB1601028A; FR2381051A1; FR2381051B1; JPS628436B2

Description

VON KREISLER SCHÜNWALD MEYER FUES VON KREISLtR KELLER

DEUTSCHES PATENTAMT 8000 München 2

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler ~{~ 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln

5 KÖLN 1 8. Februar 1978

DEICHMANNHAUS AM HAUPTr.AHNHOFp_u /^_x/Bf

Takeda Chemical Industries, Ltd., Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Pharinakologisch wirksame Cephalosporinsäurederxvate, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung

Telefon: !022Ii 234541 -^

x: 83^2307 dopa d ■ Tolsriramm: DompciiL-n! Köln

/0601

„ S -

Die Erfindung betrifft neue 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yD-2-(syη)-methoxyiminoacetamidq/cephalosporansäurederivate der folgenden Formel (nachstehend kurz als "syn"-Verbindungen bezeichnet) und ihre Salze sowie Verfahren zur Herstellung der "syn"-Verbindungen und ihrer Salze:

E¹NH

ι.

N—'-U- C-CONH

N— II

, IL

N L·- N
\ 0

CGOE"

■1

Hierin ist R NH eine gegebenenfalls geschützte Amino-

gruppe, COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und B Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe oder ein Kohlenwasserstoffrest, die substituiert sein können.

Es wurde gefunden, daß durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

H₂N,1 ^ N N

S (ID

COOE^

worin die Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, oder eines Salzes dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

E¹NH

N "- C-COOH

N (III)

\ OCB'

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in der die Glieder die vorstehend genannten Bedeutungen ; haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Ver- ' bindung oder, als Alternative, durch Methylierung einer , Verbindung der Formel

C-COHN

OH COOE²

worin die Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, oder eines Salzes dieser Verbindung und, falls erforderlich, anschließende Entfernung der Schutzgruppe oder, als weitere Alternative, durch Unterwerfen einer Ver- . bindung der Formel \

I in der die Symbole die oben genannten Bedeutungen haben,- oder eines Salzes dieser Verbindung einer oxydativen j Cyclisierungsreaktion und, falls erforderlich, Entfer- j nung der Schutzgruppe die syn-Verbindungen (I) oder 1 ihre Salze erhalten werden, und daß diese syn-Verbin- j düngen (I) und ihre Salze ausgezeichnete Aktivität gegen Mikroben haben. Der Erfindung liegt diese Feststellung zu Grunde.

In den vorstehenden Formeln ist R NH eine gegebenenfalls

geschützte Aminogruppe. R ist somit ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe. Als Schutzgruppen eignen sich alle üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen verwendeten Schutzgruppen. Als spezielle

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Beispiele seien genannt: aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Benzoylgruppen (z.B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl und Toluoyl), Naphthoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzosulfonyl und Benzolsulf onyl, die mit niederen Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind (z.B. p-t-Butylbenzolsulfonyl und Toluolsulfonyl), Kampfersulfonyl, Methansulfonyl, von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B. Acetyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl, Halogenacetyl (z.B. Monochloracetyl, Monobromacetyl, Dichloracetyl und Trichloracetyl) und veresterte Carboxylgruppen, z.B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxy-

2 carbonyl und Benzyloxycarbonyl. Die Formel COOR steht für eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls verestert i sein kann. Die Carboxylgruppe kann als anorganisches oder organisches Salz (z.B. als Natrium-, Kalium- oder anderes Alkali- oder Erdalkalisalz, Triäthylaminsalz

• 2 '

usw.) vorliegen. Als Beispiele für R seien genannt:

niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, t-Butyl und \ t-Amyl), Aralkylreste (z.B. Benzyl, Methoxybenzyl, r Trityl, Benzhydryl und p-Nitrobenzyl), Alkanoyloxy- | methyl, (z.B. Acetoxymethyl und Pivaloyloxymethyl), ! Di- oder Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl), Alkoxy- | silyl, Aryl (z.B. 1-Indanyl, Phthalidyl, 5-Indanyl, Phenyl und p-Nitrophenyl), Alkoxyalkyl (z.B. Methoxymethyl und Äthoxymethyl), Alkenyl, Halogenalkyl (z.B. Trichloräthyl), Alkylsulfonylalkyl (z.B. Methylsulfonyläthyl), Acylmethyl (z.B. Benzoylmethyl), Aralkyloxymethyl (z.B. Benzyloxymethyl), Alkylthiomethyl (z.B. Methylthiomethyl), a-Acyloxy-a-substituiertes Methyl (z.B* a-Acetoxybutyl, a-Äthoxycarbonyloxy-a-methyl) und

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andere Esterreste. Bevorzugt werden Ester, die unter milden Bedingungen, die keine Spaltung des ß-Lactamringes verursachen, in freie Carboxylgruppen umgewandelt werden können. Beispielsweise können Gruppen wie ρ
R unter milden sauren oder alkalischen Bedingungen in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden. Als Beispiele sind Diphenylmethyl, substituierte Phenylreste, niedere Alkylsulfonyläthylreste, Pivaloyloxymethylreste und Gruppen, die durch Oxydation oder Reduktion entfernt werden können, z.B. Trichloräthyl und Benzyl,

2 zu nennen. Unter die Definition von -COOR fallen ferner Gruppen, die zu -COOH hydrolysierbar sind, z.B.

X ist ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Iminogruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann.

Als Substituent für'diese Iminogruppe kommen beispielsweise in Frage: niedere Alkylreste (vorzugsweise C.-C-), z.B. Methyl und Xthyl, Hydroxyl, Mercapto, Amino, Morpholino, Carboxyl, SuIfο, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl vorzugsweise C„-C_fi), niedere Alkylcarbamoylgruppen (vorzugsweise Cp-Cg), Alkoxyreste (vorzugsweise C₁-C₄), ; Alkylthio (vorzugsweise C₃-C₄), Alkylsulfonyl (vorzugsweise C₁-C₄), Acyloxy (vorzugsweise C~-C.), mit einer \ Morpholinocarbonylgruppe substituierte niedere Alkyl- ; reste (vorzugsweise C₁-C₄), Arylreste, z.B. Phenyl, ; Aralkylreste, z.B. Benzyl, Acylreste (vorzugsweise _; C₁-C₅), z.B. Acetyl, Propionyl und Benzoyl. Als Substituenten am Rest B, der für eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe, Carbamoylgruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest (z.B. Alkylreste vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl und t-Butyl, Aralkylreste, z.B. Benzyl, und Arylreste, z.B. Phenyl und Naphthyl) stehen kann, kommen die vorstehend genannten und andere niedere Alkylreste, Acyl-

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reste (vorzugsweise Cp-C₁-), Aralkylreste, Arylreste und andere Reste in Frage. Diese Substituentengruppen können mit Carboxylgruppen, Sulfogruppen, Hydroxylgruppen und anderen Gruppen weiter substituiert sein. Im Falle einer Aminogruppe kann diese zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholinogruppe oder andere Gruppe bilden. Als Beispiele für N — Ii können somit 5—Acetamido—I, 3.4—

thiadiazol-2-yl, 5-Amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Acetamido-l,3,4-triazol-2-yl und 5-Acetamido-l,3,4-oxadiazol-2-yl genannt werden.

Die syn-Verbindungen (I) gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres Salzes mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen hergestellt. Bei diesem Verfahren gibt es Fälle, in denen bessere Ergebnisse erhalten werden, wenn vor der Umsetzung der Ver— bindung (II) oder ihres Salzes mit der Verbindung (III) die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe, Iminogruppe, Carboxylgruppe oder sonstige Gruppe im 3-Substituenten der Verbindung (II) in geeigneter bekannter Weise geschützt wird, obwohl die Schutzgruppe dann nach der Reaktion in bekannter Weise entfernt werden muß. Als Schutzgruppen eignen sich für diesen Zweck die im Zusammenhang mit R NH genannten Schutzgruppen sowie die üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen, Thiolgruppen oder Carboxylgruppen verwendeten Gruppen (z.B. Benzyl und Benzhydryl). Die Verbindung (III) wird entweder in freier Form oder als reaktionsfähiges Derivat als Acylierungsmittel für die Acylierung der 7-Aminogruppe der Verbindung (II) verwendet. Beispielsweise

wird die Verbindung (III) der Reaktion als freie Säure

Λ1

(III), als Salz der Verbindung (III) mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall (z.B. Natrium und Kalium) oder einem organischen Amin (z.B. Trirnethylamin und Pyridin) oder als reaktionsfähiges Derivat, z.B. als Säurehalogenid (z.B. Säurechlorid und Säurebromid), Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktives Amid, aktivierter Ester usw. unterworfen. Als Beispiele aktiver Ester sind der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitro- i phenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester und N-Hydroxyphthalimidester zu nennen. Als Beispiele der gemischten Anhydride sind die gemischten Anhydride mit Kohlensäuremonoestern, z.B. Monomethyl— carbonat und Monoisobutylcarbonat, und die gemischten Anhydride mit niederen Alkancarbonsäuren, die gegebenen-, falls durch Halogen substituiert sein können, z.B.

Pivalinsäure und Trichloressigsäure, zu nennen. Wenn die Carbonsäure (III) in Form der freien Säure oder als deren Salz verwendet wird, wird vorzugsweise ein geeig-

netes Kondensationsmittel verwendet. Als Kondensations- ' mittel eignen sich beispielsweise Ν,Ν'-disubstituierte !

Carbodiimide, z.B. NjN'-Dicyclohexylcarbodümid, Azolide,

ι z.B. Ν,Ν'-Carbonylimidazol und N,N'-Thionyldiimidazol, · Dehydratisierungsmittel, z.B. N-Äthoxscarbonyl-2-äthoxy- ■ 1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyace- , tylen, und 2-Halogenopyridiniumsalze (z.B. 2-Chlorpyri- i diniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid).

Es ist wahrscheinlich, daß die Reaktion in Gegenwart eines solchen Kondensationsmittels über ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure (III) verläuft. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel zu nennen. Das Acylierungsmittel (III) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa

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1 bis zu mehreren molaren Äquivalenten zur Verbindung (II) verwendet. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei einer Temperatur von -50° bis +4O⁰C durchgeführt. Nach der Acylierungsreaktion kann die Schutzgruppe, falls erforderlich, entfernt werden. Die Entfernung der die Aminogruppe schützenden Gruppen kann im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren, z.B. nach den in der japanischen Offenlegungsschrift 52083/1975 und in "Pure : and Applied Chemistry" 7 (1963) 335 beschriebenen Verfahren oder diesen analogen Verfahren erfolgen. Die in dieser Weise erhaltene syn-Verbindung (I) kann nach bekannten Verfahren, z.B. Säulenchromatographie, Extraktion, Fällung und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung (I) 15- nach an sich bekannten Verfahren in das gewünschte Salz, den gewünschten Ester oder andere Verbindungen umgewandelt werden.

Die syn-Verbindung (I) kann auch durch Methylierung der Verbindung (IV) oder eines Salzes dieser Verbindung und, falls erforderlich, Entfernung der Schutzgruppe hergestellt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen mit Eis^ eingestellten Temperatur bis ungefähr Raumtemperatur durchgeführt und ist/in einer Zeit von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden vollendet. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halogenierte '

Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylen/fnlorid,j Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Amide, z.B. : Ν,Ν-Dimethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid, Wasser | und Gemische dieser Lösungsmittel. Beliebige Methylierungsmittel, die allgemein in der organischen Chemie verwendet werden, z.B. Methylhalogenide wie Methyljodid und Methylbromid, Dimethylsulfat und Diazomethan können verwendet werden.

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Es gibt Fälle, in denen diese Reaktion in Gegenwart ! einer geeigneten Base glatt verläuft. Als Basen werden j im allgemeinen anorganische Basen, z.B. Alkalicarbonate (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) und Alkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd), . verwendet, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ; wegen der Beständigkeit der Verbindung (IV) bevorzugt j werden. Diese Reaktion kann auch in einer Pufferlösung j bei einem pH-Wert zwischen etwa 7,5 und 8,5 durchgeführt werden. Auf die Methylierung kann die Entfernung
der Schutzgruppe in an sich bekannter Weise folgen. Die hierbei erhaltene syn-Verbindung kann nach den vorstehend genannten üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden. ϊ

Die syn-Verbindung (I) kann auch hergestellt werden, i indem die Verbindung (V) oder ein Salz dieser Verbindung einer oxydativen Cyclisierungsreaktion unterworfen und,
falls erforderlich, die Schutzgruppe anschließend ent- ^; fernt wird. Für diese Reaktion wird ein Oxydationsmittel verwendet, das seine Wirkung unter milden Bedingungen | auszuüben vermag. Geeignet sind beispielsweise Dichlor- ■ dicyanbenzochinon, Chloranil, Mangandioxyd, Eisen(III)- , Chlorid, N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, N-Chlor- oder \ N-Brom-sulfonamidverbindungen, Wasserstoffperoxyd, Per- ; essigsäure und Bleitetraacetat. Vorzugsweise wird ein ' Oxydationsmittel verwendet, das unter neutralen oder | schwach sauren Bedingungen aktiv und zweckmäßig im ■ wesentlichen durch Dehydrierung wirksam ist. Die Reaktion verläuft im allgemeinen glatt in einem LÖsungs-

mittel. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise

Äther (z.B. Dioxan und Diäthyläther), Dimethylsulfoxyd,
Dimethylformamid, Acetonitril und Nitromethan. Die
Reaktion wird zweckmäßig bei einer 100°C nicht übersteigenden Temperatur durchgeführt und ist im allge-

meinen innerhalb von 5 Stunden vollendet. Die Oxyda-

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tionsreaktion kann auch als elektrolytische Oxydation durchgeführt werden. In Abhängigkeit von der Art des Oxydationsmittels ist die Cyclisierungsreaktion von der Oxydation des Schwefelatoms des Cephemrings be— gleitet, jedoch kann das hierbei gebildete SuIfoxyd anschließend in bekannter Weise unter Verwendung einer dreiwertigen Phosphorverbindung (z.B. Phosphortrichlo- -rid und Phosphortribromid), einer zweiwertigen Zinn— oder Eisenverbindung u.dgl. reduziert werden. Eine höhere Ausbeute der Cyclisierung ist zu erwarten, wenn man die Verbindung (V) zur Steigerung ihrer Löslichkeit oder zur Beschleunigung der gewünschten Cyclisierungsreaktion einer Vorbehandlung unterwirft, indem man sie beispielsweise in den Trimethylsilyl-, Dimethylisobutyl— silyl-, Dimethylsilen-, Dimethoxydimethylsilyl- oder Dibutylzinnester umwandelt und dann das Oxydationsmittel auf den Ester oder das sonstige Derivat einwirken läßt. Beispielsweise führt die Cyclisierungsreaktion der Acetylverbindung (V) von Cephamthiocarbazon/XV): X=S, B=NH₀ J:

E¹NH

N ^ C-COKH ■

Il

r" "N COGH₂

CH=M · IT-C =NCOCH_Z (V)

CCH_Z CCOR² ρ

zur entsprechenden Cephalosporinverbindung ZTl): X=S, B=NHCOCH-J in quantitativer Ausbeute. Die in dieser Weise gebildete syn-Verbindung (I) kann, falls erforder-

j !

: 25 lieh nach Entfernung der Schutzgruppe, nach bekannten ι ι

Verfahren, wie sie vorstehend als Beispiele genannt !

wurden, isoliert und gereinigt werden. \

j I

! Die Ausgangsverbindung (II) für das Verfahren gemäß der j Erfindung kann beispielsweise nach dem in der japa- j ι

j 30 nischen Offenlegungsschrift 138 696/1976 beschriebenen ; Verfahren oder einer Modifikation dieses Verfahrens

8Ö981Ä/Ö8Ö1

hergestellt werden. Die Verbindung (III) kann bei- i spielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt
werden:

1) Die Umsetzung eines -l-Halogen-S-oxo^-hydroxyimino— buttersaurederivats der Formel

XCH₂COG-CCO^ _(VI) i

N :

in der X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, R
Wasserstoff oder Methyl, R ein niederer Alkylrest mit
1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, ! mit Thioharnstoff ergibt ein 2-(2-Aminothiazol-4-yD- : 2-hydroxyiminoessigsäurederivat der Formel

N U-C-CCOF (VII) _;

J *

OE' :

worin R und R die oben genannten Bedeutungen haben· j

Unabhängig davon, ob R Wasserstoff oder Methyl ist, j fällt die gebildete Verbindung (VII) im allgemeinen als j Gemisch von syn- und anti-Isomeren an. Die Reaktion
wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindung
(VI) mit Thioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol oder.Tetrahydrofuran,
bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt
wird.

Das gewünschte syn-Isomere kann aus dem erhaltenen Gemisch von syn- und anti-Isomeren (VII) nach Trennverfahren, bei denen Unterschiede im Kristallisationsver—
halten oder in der Löslichkeit der Verbindung (VII)
als solcher oder eines Halogenwasserstoffsalzes der

- *5 Mo

Verbindung (HBr, HCl oder eines anderen Salzes) oder eines Derivats der Verbindung, das durch Einführung einer oder mehrerer Schutzgruppen (z.B. Monochloracetyl oder Dichloracetyl) in die Aminogruppe in 2-Stellung am Thiazolring herstellbar ist, ausgenutzt wird, nach einen chromatographischen Trennverfahren und nach einem Verfahren der selektiven Abtrennung des syn-Isomeren unter Ausnutzung des Unterschiedes in der Hydrolysengeschwindigkeit der syn- und anti-Isomeren bei der an sich üblichen hydrolytischen Umwandlung der Esterkomponente der Verbindung (VII) oder einer Verbindung, in deren 2-Aminogruppe des Thiazolrings der Verbindung (VII) eine Schutzgruppe eingeführt worden ist, in ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (III) abgetrennt und isoliert werden. Beim letztgenannten Verfahren hat das anti-Isomere eine höhere Hydrolysengeschwindigkeit als das syn-Isomere, so daß eine selektive hydrolytische Entfernung des anti—Isomeren allein möglich ist. Die Hydrolyse der Esterkomponente der Verbindung (VII) oder eines Derivats dieser Verbindung mit einem Substituenten an der 2-Aminogruppe ihres Thiazolrings wird im allgemeinen in Gegenwart eines oder mehrerer Äquivalente eines Alkalihydroxyds, z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, durchgeführt. Die Reaktion verläuft glatt bei einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen mit Eis eingestellten Temperatur bis Raumtemperatur. Diese Reaktion wird in einem Gemisch von V/asser mit einem mit Wasser mischbaren; organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Ace- j ton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid, durchgeführt. Im Falle der Ver-

IS

,3

bindung (VII), in der R Wasserstoff ist, kann das abgetrennte syn-Isomere zu der Verbindung, in der R" Methyl ist, methyliert werden. Diese Methylierungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei

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einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen mit
Eis eingestellten Temperatur bis Raumtemperatur durch- ; geführt und ist in vielen Fällen innerhalb einiger
Minuten bis zu mehreren Stunden vollendet. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform, . Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, N,N-Di- ' methylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Wasser und Ge- ; mische dieser Lösungsmittel. Als Beispiele geeigneter

Methylierungsmittel sind Methylhalogenide (z.B. Methyljodid und Methylbromid), Dimethylsulfat und Diazomethan
zu nennen. Mit Ausnahme des Falles,in dem Diazomethan ; verwendet wird, wird die Methylierüng durchgeführt, in- : dem die Verbindung (VII), in der R Wasserstoff ist, ; mit dem Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base,
z.B. eines Alkalicarbonats (z.B. Natriumcarbonat und
Kaliumcarbonat) oder eines Alkalihydroxyds (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) umgesetzt wird. In der
folgenden Tabelle sind einige physikalische Konstanten

der in dieser Weise erhaltenen syn-Isomeren der Ver- ; bindung (III) mit denen der entsprechenden anti-Isomeren_; verglichen. ' i

	Struktur	NMR-Spektrum	(ppm)	Schmelz punkt, ⁰C
Syn	C II H _n-" ^n* N-JL	In 6₆-DMS0 6.80s(5-H)ll.	6s(OH)	185.5
anti	N H-	In D₆-DMSO 7.5Os(5-H)12.	5s(0H)	145.3
	HO'

-C-COOC₀Hc- Ii C- Z> ^N0H
• C-COOC₀Hc-
Ii ^ p N

- -rs -

280559Q

	Struktur	NMR-Spektrum (ppm)	Schmelz punkt, ⁰C
syn	^H2^U-O Ii ^ C-CCCCpHt; N (-COCCH-,) ^CCH_x	In CLC^-, 5 „ 74s C5-HH. G2s(OCH₃ (6.74s) (4.02s)	16J-164
anti	K ¹^-C-CGGC₀Hc- _CH^₀A (-COCCH₃)	In CLCZ₇ 7.4Js(5-K)4.073(OCH₅) (7.48s) (4.C6s)	114-115
syn	C /CHpCCNH -^ ^£>\| II—Lc-CCOC₀Hc; k(-ccoch') ^NGCH_X	In CLC/^ 7.15s(5-H)4.CCs(OCH₅) (7.24s) (4.C2s)	111-112
anti	C /CHpCOHH -s ⁶^ N L C-COCC₂Hc- UC-CCOCH_x) CH_x C	In CLC/_z 7.94s(5-H)4.ICs(GCH₅) (8.02s) -(4.12s)	81-82
s:/n	C 'CHpCCNH-rf-^£vh N Lc-COCH t! OCH_x	In 6_A-LM£0 7.57s(5-H)3.95S(OCH₇.)	I7O-I7I
anti	C ^CH₂CCIiH -\|f^&>i ΪΪ Lc-CCCH ti CH₇C'	In t^-LHSC 8 CGgC- HH.GGs(GCH_x)	182-18J

s: Sinqlett; (-CGOCH.,): Methylester der entsprechenden

" ί

Verbindung.

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- ie -

In der Spalte "NMR-Spektrum" bedeuten die Zahlen in ! Klammern die physikalischen Konstanten der Methylester. \

2) Nachstehend wird ein Verfahren zur selektiven Herstellung der Verbindung (III) (syn-Isomeres) beschrieben. Die vorstehend beschriebene Umsetzung der Verbindung (VI) mit Thioharnstoff zur Verbindung (VII) er- _; gibt ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren der Verbindung (VII) (worin in vielen Fällen das anti-Isomere überwiegt), jedoch führte die Untersuchung der Bedingungen dieser Kondensations- und Cyclisierungsreaktion durch die Anmelderin zur Feststellung der Bedingungen, unter denen das gewünschte syn-Isomere selektiv herge- ■ stellt werden kann. Die Umsetzung der Verbindung (VI) mit Thioharnstoff zur Verbindung (VII) unter den vor- ■ stehend genannten Bedingungen ergibt im allgemeinen die syn- und anti-Isomeren im Verhältnis von 2:98 bis 50:50. Wenn jedoch diese Cyclisierungsreaktion in einem Gemisch von V/asser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethyl- ' acetamid und N-Methylpiperidon) und in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird, fällt das syn-Isomere selektiv an (im allgemeinen in einem Verhältnis von etwa 85:15 bis 100:0). Als basische Mittel eignen sich für die Zwecke dieser Reaktion beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren und anorganische oder organische Basen mit einem pKa-Wert von nicht weniger als 95, vorzugsweise zwischen 9,8 und 12,0. Geeignete Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind beispielsweise die Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiat, Natriumpropionat und Kaliumhexanoat. Als Beispiele anorganischer Basen sind Alkalisalze, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, zu zu nennen. Als Beispiele organischer Basen seien genannt:

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mit niederen C^-C.-Alkylresten trisubstituierte Amine (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und Tributylamin) und , fünf- bis sechsgliedrige cyclische Amine, die mit niederen C₁-C„-Alkylresten N-substituiert sind (z.B. N-Methyl-

pyrrolidin, N-Äthylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Äthylpiperazin. Bei Verwendung von Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel ist die vorstehend genannte Zugabe eines basischen Mittels nicht wesentlich.

3) Die Verbindung (VII) (syn-Isorneres) kann auch selektiv nach dem.nachstehend beschriebenen Verfahren her-. gestellt werden. Es wurde gefunden, daß durch Umsetzung eines 2-Aminothiazol-4-ylglyoxylsäurederivats der Formel

Τ" J-TT]VT j* " -N^

ι!—ILc-cooR⁴ C^VIII>

Il

' 0

1 4
in der R und R die bereits genannten Bedeutungen haben, mit O-Methy!hydroxylamin die syn-Form der Methoxyimino— ' verbindung selektiv erhalten wird. Diese Reaktion ver- ,

läuft im allgemeinen glatt in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 4,0 bis ■ 9,0. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, die die ■ Reaktion nicht stören, z.B. Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. ι Chloroform und Methylendichlorid, Ester, z.B. Äthyl- j acetat und Butylacetat, Wasser und Gemische dieser i Lösungsmittel. Die Reaktion verläuft in der Nähe von Raumtemperatur und wird bei erhöhter Temperatur beschleunigt.

Die Ausgangsverbindung (VIII) für diese Reaktion ist eine neue Verbindung, die beispielsweise durch die nachstehend beschriebene Reaktion hergestellt werden kann. Die Hydrolyse einer Nitronverbindung der Formel

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~N

1 4
worin R und R die bereits genannten Bedeutungen haben,

ergibt die Verbindung (VIII). Die Hydrolyse wird durch eine Mineralsäure bewirkt und wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, Als Mineralsäuren eignen sich beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beliebige Lösungsmittel, die die Reak— ^; tion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet : sind beispielsweise Äther (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan) , Alkohole (z.B. Methanol und Äthanol), Ketone,' '■ (z.B. Aceton und Methyläthylketon) und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen mit Eis eingestellten Temperatur bis Raum- ; temperatur durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindung (IX) ist eine neue Verbindung, die bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde, und kann durch Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), in der R Wasserstoff ist, oder einer Verbindung, in deren 2—Aminogruppe des Thiazolrings eine Schutzgruppe eingeführt worden ist, hergestellt werden. Die Reaktions- ' bedingungen dieser Methylierung sind im wesentlichen !

die gleichen, wie sie vorstehend für die Methylierung j

3 ■

der Verbindung (VII), in der R Wasserstoff ist, genannt wurden. Unter den genannten Methylierungsbedingungen führt die Methylierung des syn—Isomeren (R =H) der Verbindung (VII) im wesentlichen nicht zur Nitronverbindung (IX), während durch Methylierung des anti-Isomeren (R =H) der Verbindung (VII) überwiegend die Nitronverbindung (IX) gebildet wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann beispielsweise nach Ver-

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fahren, die in J.Med.Chem. 16 (1973) 16, tfelv.Chim. Acta 49 (1966) 26, J.Am.Chem.Soc. 60 (1938) 1328 und in der DE-OS 2 556 736 beschrieben werden, sowie nach Verfahren, die diesen Verfahren analog sind, hergestellt werden.

Durch Umsetzung einer Verbindung, die die Formel

H "- C-CCOH (X)

It

hat, in der R die oben genannte Bedeutung hat, und die ein Isomeres der Verbindung (III) ist, oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel (II) wird ebenso wie im Falle der Verbindung (III) eine Verbindung der Formel

C-CCHH

? CCOH-

erhalten, in der R , X und B die oben genannten Bedeutungen haben. Diese Verbindung (XI) hat ebenfalls ausgezeichnete Aktivität gegen Mikroben.

Eine weitere Ausgangsverbindung (IV) kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

E¹NH-,

-ff 1]

N IL

C-COOH (XU)

•1

in der R die oben genannte Bedeutung hat, und die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Verbindung mit der Verbindung (II) oder nach

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einem Analogieverfahren des in der DE-OS 2 556 736 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung (V) kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(XIII)

mit der Verbindung (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung zu einer Verbindung der Formel

in der R die bereits genannte Bedeutung hat, und anschließende Umsetzung der Verbindung (XIV) mit einer Verbindung der Formel

X
.C.E

in der X und B die bereits genannten Bedeutungen haben, oder nach dem in der japanischen Offenlegungsschrift 138 696/19 76 beschriebenen Verfahren oder einem diesem Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden.

Die syn-Verbindungen (I) gemäß der Erfindung, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbar sind, haben, so wird angenommen, tautomere Strukturen, d.h. 2-Aminothiazol und 2-Iminothiazolin, wie durch die folgenden Formeln dargestellt

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3M

COOE^

jedoch werden diese Verbindungen hier als Thiazolverbindungen bezeichnet. Die Verbindungen der Formel (I) können in ihrer freien Form oder in Form von Salzen, die auf dem allgemeinen Gebiet der Cephalosporine oder Penicilline pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklich sind, verwendet werden. Beispielsweise kann die 4-Carboxylgruppe ein Salz beispielsweise mit einem ungiftigen Alkalimetallkation, z.B. Natrium und Kalium, einer basischen Aminosäure, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin und Histidin, oder einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Diethanolamin, Triäthanolamin und Trishydroxymethylaminomethan, bilden. Die Amino- oder Iminogruppen in den 3- und 7-Substituenten können Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Salpetersäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Maleinsäure und Oxalsäure, bilden. Die Verbindungen (I) können auch in Form eines Derivats verwendet werden, das durch Umwandlung ihrer 4-Carboxylgruppe in eine biologisch aktive Estergruppe erhalten wird, die für eine erhöhte Konzentration im Blut oder eine längere Wirkungsdauer im Körper günstig ist. Als Esterreste, die für diese Zwecke wirksam sind, kommen niedere Alkoxymethylreste, z.B. Methoxymethyl,

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Xthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl und j oc-Äthoxymethyl, α-Niederalkoxy-a-substituierte Methyl- i reste, z.B. a-Niederalkoxyäthyl, niedere C^-C₃-AIlCyI-thiomethylreste, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste, z.B. _; Pivaloyloxymethyl und α-Acetoxybutyl, Äthoxycarbonyloxy-1-methylmethyl und α-Acyloxy-cc-substituierte Methylreste, Indan-5-yl und Phthalidyl in Frage. Die Verbindungen der Formel (I) umfassen auch diese Salze und Ester.

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung können ebenso wie die bekannten Cephalosporin- und Penicillinmedika- ; mente oral oder auf anderem Wege in Arzneimittelformen wie Injektionslösungen, Kapseln, Pulver, Granulat und · Tabletten, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden, verabreicht werden. Als Träger für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich beispielsweise destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung. ". Für die Herstellung von Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten wird die Verbindung (I) in Mischung mit bekannten, pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen ; (z.B. Stärke, Lactose, Saccharose, Calciumcarbonat und ; Calciumphosphat), Bindemitteln (z.B. Stärke, Gummiarabikum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose \ und kristalline Cellulose), Gleitmitteln oder Formentrennmitteln (z.B. Magnesiumstearat und Talkum) und ! Sprengmitteln (z.B. Carboxymethylcalcium und Talkum) j

verwendet.

Die Verbindungen (I) sind neue, sichere, unbedenkliche Verbindungen mit niedriger Toxizität, die beständig gegen ß-Lactamase sind und ausgezeichnete Wirkung gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen einschließlich gramnegativer Bakterien, z.B. Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae und Citrobacter freundii, aufweisen. Die Ver-

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bindungen (I) können daher als Desinfektionsmittel zur Entfernung der genannten Mikroorganismen^ von chirurgischen Instrumenten und als Arzneimittel für die Bekämpfung von Infektionskrankheiten verwendet werden.

Von den verschiedenen Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise Natrium-7-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7-3-(5-acetamido-l, 3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat, 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetarnidq7-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-car- bonsäure oder ihr Natriumsalz, 7-/"2-(2-Aminothiazol-4-y 1) -2- (sy η) -methoxyiminoacetamido_7-3- (5-methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz , 7-£2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidqJ-S-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4- carbonsäure, 7-/2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidq/-3-(5-acetamido-l,3,4-triazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz, 7-£2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidq7-3-(5-acetamido-l, 3 ,4-oxadiazol-2-yl) -S-cephem^-carbonsäure oder ihre Salze sicher und unbedenklich Warmblütern einschließlich Mensch, Maus und Ratte für die Behandlung von Infektionskrankheiten, z.B. des Peritoneums, der Atmungsorgane und des Harntraktes in einer Tagesdosis von 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht in 3 bis 4 über den Tag verteilten Einzeldosen verabreicht werden.

Beispiel 1 j

In 5 ml Methylenchlorid werden 133 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) suspendiert. Zur Suspension werden 59 mg Triäthylamin und dann 100 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Die Reaktion wird 20 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch werden 20 ml η-Hexan zugesetzt. Die durch Dekantieren

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des Überstandes erhaltene ölige Substanz wird in 3 ml j Methylenchlorid gelöst. Die Säurechloridlösung wird ι tropfenweise zu 3 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben, das 202 mg Diphenylmethyl-7-amino-3-(5-acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat enthält. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. j Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, ge- ! trocknet und eingeengt. Hierbei werden 145 mg rohes Diphenylmethyl-7-/"2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido_7-3-( 5-acetamido-l, 3 ,4-thiadiazol- , 2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Pulver erhalten.

100 mg dieses Produkts werden in 1,5 ml N,N-Dimethyl- · ' acetamid gelöst. Der Lösung werden 25 mg Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei v/ird Diphenylmethyl-7-£2-( 2-aminothia- j zol-4-y 1) -2-methoxy iminoacetamido_7-3- (5-acetamido-l, 3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten. Die gesamte Menge dieses Produkts wird in 5 ml Trifluor- | essigsäure gelöst, die 1 ml Anisol enthält. Die Lösung j wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak- j tionsgemisch wird in Äther gegossen und die feste j Fällung abfiltriert und in 0,5 ml Wasser gelöst. Die ' Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt und durch Durchleiten durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" gereinigt. In der vorstehend beschriebenen Weise werden 29 mg Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-(5-acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten.

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E lernen tar ana Iy se: SL H Ο.

Berechnet für C₁₇H₁₅NgOgS₃Na^₁SH₂O: 32,53 3,85 17,85 Gefunden: 32,19 3,29 17,14

NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O): 2,26 ppm (3H, Singlett, COCH₃), 4,02 ppm (5H, breites Singlett, 2-CH₂ und OCH₃), 5,37 ppm (IH, Dublett, 6-H), 5,92 ppm (IH, Dublett, 7-H), 7,01 ppm (IH, Singlett, Thiazol 5-H).

Bezuqsbeispiel 1

Zu 200 ml Wasser werden 38 g Natriumnitrit zusammen mit 53 g Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 20O ml 4n-Schwefelsä'ure tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde zugesetzt. Während dieser Zeit wird die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 5 bis 8⁰C gehalten. Das Gemisch wird weitere 2,5 Stunden innerhalb dieses Temperaturbereichs gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat in 1 1 Wasser in 3 Teile geteilt, worauf das Methyl-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrat aus der vorher erhaltenen Äthylacetatschicht extrahiert wird (dreimal). Der wässrigen Schicht (1 1) werden 200 ml Methanol zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 150 g Dimethylsulfat tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Die Äthylacetatschicht wird abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gespült. Hierbei werden 52,3 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat vom Schmelzpunkt 64,4°C in Form von weißen Kristallen erhalten·

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28Q5590

Elementaranalyse für C_CK_QNO.: C H N

Berechnet: 45,28 5,70 8,80

Gefunden: 44,93 5,61 8,71

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃): 2,40 ppm (3H, Singlett -C-CH₃ ), 3,86 ppm (3H, Singlett, COOCH₃), 4,10 ppm Q (3H, Singlett, -NOCH₃).

Bezuqsbeispiel 2 I

In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-methoxy-j iminobutyrat gelöst. Die Lösung wird/3£u°C erwärmt, worauf eine Lösung von 40 g Brom in 50 ml Chloroform tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugesetzt wird. Has Reaktionsgemisch wird dann eine weitere Stunde 1 bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge- ■ ί

misch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 52,1 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxy-iminobutyrat in Form eines Öls erhalten werden.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃): 3,82 ppm (3H, Singlett, COOCH₃), 4,09 ppm (3H, Singlett, =N-0CH3) , 4,27 pnm (2H, Singlett, BrCH₂CO).

In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g Methyl-4-brom-3- ^! oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Der Lösung werden 250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydrat und 33,2 g Thioharnstoff zugesetzt. Die Reaktion wird I 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt.] Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 5%iger wässriger ' Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dann mit Athylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit i Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 200 ml I Äther dem Rückstand zugesetzt werden. Die erhaltenen '

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	£	4,	21	19	N_
39	,06	4,	15	19	,52
38	,78			,33

Kristalle werden abfiltriert, wobei 24,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)_2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) vom Schmelznunkt 164,9^CC in Form von Kristallen erhalten werden.

Elementaranalyse für C₇H₉N₃O₃S:
Eerechnet:
Gefunden:

NMR-Spektrum (60 MKz, in CDCl₃): 3,84 ppm (3H, Singlett, COCCH₃), 4,02 ppm (3H, Singlett, "NOCH₃), 5,74 ppm (2H, breites Singlett, NH₂), 6,74 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H). ·

Bezuqsbeispiel 3

In 90 ml N,N-Dimethylacetamid werden 21,5 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gelöst. Der Lösung werden 13,6 g Chloracetylchlorid zugetropft, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Gemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Abschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 25 g Kristalle von Hethyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 13O,8°C erhalten v;erden.

Elementaranalyse für C₉H₁₁N₃O₄SCl: C ü ü Berechnet: 37,05 3,45 14,40

Gefunden: 37,30 3,4O 14,35

NMR~Spektrurn (60 MHz, in CDCl₃): 3,90 ppm (3H, Singlett, COCCH₃), 4,02 ppm (3H, Singlett, -NOCH₃), 4,26 ppm (2H, Singlett, ClCH₂CO), 7,24 ppm (IH, Singlett, Thia-ZO1-5H).

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Bezugsbeispiel 4

In einem Gemisch von 170 ml Wasser und 900 ml Äthanol werden 19,2 g Kaliumhydroxyd gelöst. Der Lösung werden 20 g Methyl-2-(2~chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Nach Zugabe von 170 ml Wasser wird das Gemisch mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 16,8j2-(2-Chloracet- · amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 17O-171°C erhalten werden.

Elernentaranalyse: Berechnet für CgHgN₃O 20 Gefunden:

NMR-Spektrum (60 MHz, in dg-DMSO): 3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 4,40 ppm (2H, Singlett, ClCH₂CO), 7,57 ppm (IH, Singlett, Thiazol 5-H).

	C_	,60	2	H	15	ü
34	,97	3	,90	14	,13
.34		,03	,74

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Claims

805590

Patentansprüche I/ Verbindungen der Formel

W .2

COOR

Worin R NH eine gegebenenfalls geschütze Aminogruppe,

COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel oder eine substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe und B Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe oder ein Kohlenwasserstoffrest ist, die substituiert sein können,; und ihre pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ; daß R NH eine Aminogruppe ist.
3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-

2 '

zeichnet, daß R ein niederer Alkylrest, Aralkyl, Alkanoyloxymethyl, Di- oder Trialkylsilyl, Alkoxysilyl, '■ Aryl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Acylmethyl, Aralkyloxymethyl, Alkylthiomethyl oder ein oc-Acyloxy-a-substituierter Methylrest ist. '
4) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel ist. ;
5) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich-i net, daß B eine unsubstituierte oder substituierte j Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe, Carbamoylgruppe oder ein unsubstituierter oder substituierter ! Kohlenwasserstoffrest ist, wobei der Substituent ein ; Alkylrest, Acylrest, Aralkylrest oder Arylrest ist, der . gegebenenfalls mit Carboxylgruppen, Sulfogruppen oder ι

8Ο98!Η/Ο6Ο1

ORfGINAL SHSrEGTSC

Hydroxylgruppen weiter substituiert sein kann.
6) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel und B eine Aminogruppe ist, die mit C₁-C₄-AIkYl, C₂-C₅-ACyI, Benzyl oder Phenyl substituiert sein kann.
7) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel und B eine Mono- oder Di-C^-C.-alkylaminogruppe oder eine Cp-Cr-Acylaminogruppe ist.
8) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Salze ungiftige Alkalisalze, Salze mit basischen Aminosäuren, Polyhydroxyalkylaminsalze, Salze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren sind.
9) 7-/2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7-3-(5-acetamido-l, 3,4-thiadiazol-2-y 1)-3-cephem-4-carbonsäure.
10) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 oder deren pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenkliches Salz zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
11) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe,

2
COCR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und B V/asserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe oder ein

8093U/0SO1

Kohlenwasserstoffrest ist, die substituiert sein können, und ihren pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

N N

-Ii

COOF²

worin COOR , X und B die oben genannten Bedeutungen haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

E¹NH-||^^£vh

N U-c-COOH

OCH₂ 0

1
worin R NH die oben genannte Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt und, falls erforderlich, die Schutzgruppe entfernt oder

b) eine Verbindung der Formel

C-CONH-, ^^D\ N N

OH COOE²

1 2

worin R NH, COOR , X und B die oben genannten Bedeutungen haben, methyliert und, falls erforderlich,₍ die Schutzgruppe entfernt oder

c) eine Verbindung der Formel

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F¹HH

-τΓ Ti s

_Ν IL C-COHH_—^^ö\ X

¹ N_xJ-CH=N-NH-C-B

CCH_Z COOP'

1 2
worin R NH, COOR , B und X die obengenannten Bedeutungen haben, einer oxydativen Cyclisierungsreaktion unterwirft und, falls erforderlich, die Schutzgruppe entfernt.

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