DE2538801A1 - Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2538801A1 DE2538801A1 DE19752538801 DE2538801A DE2538801A1 DE 2538801 A1 DE2538801 A1 DE 2538801A1 DE 19752538801 DE19752538801 DE 19752538801 DE 2538801 A DE2538801 A DE 2538801A DE 2538801 A1 DE2538801 A1 DE 2538801A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- methyl
- acid
- cephem
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 18
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 18
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 cyanomethylthio Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- CFFPIOFDVBVAPA-FQNRMIAFSA-N (6R)-3-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=CC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O CFFPIOFDVBVAPA-FQNRMIAFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- MAUHLWUADQYTDD-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=C)S[C@@H]2CC(=O)N12 MAUHLWUADQYTDD-XCGJVMPOSA-N 0.000 claims 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- BQCHLAIZEFMDBU-UHFFFAOYSA-N (1-methyltetrazol-5-yl)methylidene-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound CN1N=NN=C1C=P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BQCHLAIZEFMDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CCC#N ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- DNRHUMHSOXKPPC-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)OC(C(O)C1=CC=CC=C1)=O)Cl Chemical compound ClC(C(=O)OC(C(O)C1=CC=CC=C1)=O)Cl DNRHUMHSOXKPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- RCMUXOYZPXPYHU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)ethanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CC=1C=CON=1 RCMUXOYZPXPYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIGFPRNAOMKMKL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)ethanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CC=1C=CON=1 UIGFPRNAOMKMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZTWVGWVSYXCM-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanethioyl azide Chemical compound C(#N)CCC(=S)N=[N+]=[N-] JAZTWVGWVSYXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000147000 Shigella flexneri 2a Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSIHYIGHYHYNIA-LEQGEALCSA-N benzhydryl (6R)-7-amino-3-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=CC2=NN=NN2C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O YSIHYIGHYHYNIA-LEQGEALCSA-N 0.000 description 1
- VKHLYASCBMNZIV-VMFOFQBPSA-N benzhydryl (6R)-7-amino-3-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.Cn1nnnc1C=CC1=C(N2[C@H](SC1)C(N)C2=O)C(=O)OC(c1ccccc1)c1ccccc1 VKHLYASCBMNZIV-VMFOFQBPSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical class ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCQHANHIBODAHW-MRVPVSSYSA-N ethenyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=C)OC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O SCQHANHIBODAHW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000659 freezing mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AJPDSPUHMYIHOZ-UHFFFAOYSA-N methylidene-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-diphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound CN1N=NN=C1C1=CC=CC=C1P(=C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AJPDSPUHMYIHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- YVYMFBNEPAZRCU-UHFFFAOYSA-N o-(3-cyanopropanethioyl) 3-cyanopropanethioate Chemical compound N#CCCC(=S)OC(=S)CCC#N YVYMFBNEPAZRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmanr, - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseiseri - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
8 MÜNCHEN 2.
97/Li FP-7519
SAIiKYO COMPANY LIMITED, Tokyo / Japan
Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate mit einer
(1-Alkyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinylgruppe in 3-Stellung des Cephemkerns, die eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität
aufweisen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporinderivate.
Die Erfindung betrifft name Cephalosporinderivate der folgenden
Formel und deren Salze:
Υ— CH— CONH —j S^
(I)
COOH
609812/0977
■Λ
worin R eine Niedrigalkylgruppe darstellt, Y eine Phenyl-,
Thienyl-, Cyanomethylthio- oder Isoxazolylthiogruppe darstellt und X ein Wasser stoff atom oder eine Hydroxylgruppe darstellt.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
dieser Cephalosporinderivate.
In der vorstehenden Formel (I) stellt R eine Niedrigalkylgruppe dar, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe.
Eine Verbindung der Formel (I) kann in ein pharmazeutisch verträgliches
Salz überführt werden. Als pharmazeutisch verträgliche Salze seien die nicht toxischen Salze genannt, vorzugsweise
ein Alkalimetallsalz, wie das Natriumsalz.
Alle erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate der Formel (I) und deren Salze stellen neue Verbindungen dar und sind aufgrund
ihrer ausgezeichneten antibakteriellen Aktivität als Arzneimittel wertvoll.
Es sind mehrere Verbindungen vom Cephalosporintyp bekannt, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen. Einige davon wurden
praktisch als Pharmazeutika verwendet. In letzter Zeit wurden Verbindungen mit einer Vinylgruppe in 3-Stellung des Cephemkerns
synthetisiert und hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivität untersucht. Beispielsweise sind in der Japanischen
Offenlegungsschrift 2678/71 Cephalosporinderivate mit einer
Vinylgruppe in 3-Stellung beschrieben. Jedoch scheinen diese bekannten Verbindungen keine ausreichend zufriedenstellende
antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von gram-positiven und gram-negativen Bakterien aufzuweisen. Somit
wurden bislang Cephalosporinverbindungen dieses Typs nicht praktisch als Pharmazeutika verwendet.
6098ia/0977
Als Folge ausgedehnter Untersuchungen wurde nunmehr überraschenderweise
gefunden, daß die Verbindungen der vorstehenden Formel (i) eine antibakterielle Aktivität aufweisen, die
nicht nur den bekannten Verbindungen des 3-Vlnylcephalosporintyps
überlegen ist, sondern auch derjenigen von zur Zeit praktisch verwendeten Cephalosporinderivaten überlegen oder dieser
ähnlich ist.
Ziel der Erfindung ist es somit, neue Cephalosporinverbindungen der Formel (I) bereitzustellen, die eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität aufweisen.
Weitere Ziele der Erfindung gehen aus der nachstehenden Beschreibung
hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) besitzen
eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Bakterien. Die Testergebnisse hinsichtlich der
antibakteriellen Aktivität sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:
609812/0977
Verbindung | minimale: Inhiebierungs- konzentration in mcg/ml I II III IV V |
0.4 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
7-Thienylacetamido-3- U-rtiethyl-lH-tetrazol- 5-yl)vinyi-3-cephem-4- carbonsäure / |
0.025 | 0.8 | 0.8· | 1.5 | 6.2 |
7-Cyanomethylthioacet- amido-3-(l~methyl-lH- tetrazol-5-yl)vinyl- .. 3-cephem-4~carbonsäure ■* |
0.05 | 0.1 | 0.05 | 0.4 | 0.05 |
7-D(-)-Mandelamido-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5- yl)vinyl-3-cephem-4- car'bonsäure |
0.05 | 0.4 | 0.8 | 0.8 | 50 |
7-(3-Isoxazolylthio)acetamido- 3-{l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- vinyl-3-cephem-4- carbon- - > säure |
Ä0.X | ||||
• Vergleichsverbindungen | 6.2 | 12.5 | 6.2 | 6.2 | |
Cephalothin | 0.05 | 0.8 | 1.5 | 0.8 | 12.5 |
Cefazolin i | 0.1 | 0.8 | 0.4 | 0.8 | 0.8 |
Cefamandol = | S=0.1 |
I : Staphylococcus aureus 209P II : Escherichia coli NIHJ
III : -Shigella flexneri 2a IV : Klebsiella 806 V : Proteus vulgaris
60981 2/097?
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen
der Formel (I) als Pharmazeutika zur Behandlung von bakteriellen
Erkrankungen wertvoll sind. Zu diesem Zwecke können die Verbindungen parenteral vermittels introvenöser oder intramuskulärer
Injektion oder oral in Form von Tabletten ,Granulaten, Kapseln, Syrupen und ähnlichem verabreicht werden. Die
zu verabreichende Dosierung variiert je nach dem Zustand des Patienten, dem Alter, dem Gewicht, der Verabreichungsart und
ähnlichem, wobei dem Erwachsenen im allgemeinen eine Tagesdosis von etwa 250 bis 3000 mg auf einmal oder in mehreren
Portionen unterteilt verabreicht werden.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
(1) 7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure,
(2) 7-Cyanomethylthioacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure,
(3) 7-(3-Isoxazolylthio)-acetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure,
und
(4) 7-D(-)-Mandelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität ist die Verbindung (4) besonders bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (I) wird dadurch erhalten r daß man
eine Verbindung der Formel
(II)
809812/097?
mit einer Carbonsäure der Formel
Y-CH- COOH \ X·
(in)
oder ihrem reaktiven Derivat umsetzt, um eine Verbindung der Formel
— CH —CONH
X'
CH- CH
(IV)
zu erhalten und, falls X1 eine geschützte Hydroxylgruppe ist
.und/oder R eine geschützte Carboxylgruppe ist, man weiter die erhaltene Verbindung einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen
unterwirft.
In den vorstehenden Formeln haben R gegebene Bedeutung.
und Y die vorstehend an-
X1 stellt ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe
dar. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe, solange sie nicht
während der später durchgeführten Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe einen anderen Teil der Verbindung beeinflußt bzw.
beeinträchtigt. Eine solche Schutzgruppe kann vorzugsweise eine Halogenacetylgruppe, z.B. Dichloracetyl, und eine Tetrahydropyranylgruppe
sein.
ρ
R stellt eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe dar.
R stellt eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe dar.
Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der
6098 12/0977
verwendeten Schutzgruppe, solange sie im Rahmen der Schutzgruppen liegt, die im allgemeinen bei den Verfahren zur Herstellung
von Cephalosporin-oder Penicillinderivaten verwendet
werden. Der Schutz der Carboxylgruppe kann durch Umwandlung der Carboxylgruppe zu einem Ester mit dem entsprechenden Schutzagens
erfolgen.
Die einen Ester bildende Schutzgruppe ist beispielsweise eine Benzhydrylgruppe, eine tert.-Niedrigalkylgruppe, wie tert,-Butyl
und tert.-Amyl, eine Fhenacylgruppe, die gegebenenfalls
am aromatischen Ring substituiert sein kann, wie Phenacyl und p-Bromphenacyl, eine Halogenalkylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthyl,
eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, eine Benzylgruppe,
die gegebenenfalls am aromatischen Ring Substituenten aufweist, wie Benzyl und p-Methoxybenzyl, und eine Trialkylsilylgruppe,
wie Trimethylsilyl. Die bevorzugteste Schutzgruppe ist die Benzhydrylgruppe. Als Schutzgruppe außer der
esterbildenden Schutzgruppe sei eine Gruppe genannt, die fähig ist, ein Säureamid zu bilden, z.B. eine o-Benzosulfimi do gruppe.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und einer Carbonsäure der Formel
(III) oder ihrem reaktiven Derivat zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines inaktiven Lösungsmittels
erfolgen. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich
des verwendeten Lösungsmittels, solange dieses nicht an der Reaktion teilnimmt. Ein solches Lösungsmittel ist
beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform,
Methylenchlorid und Dichloräthan, ein Keton, z.B. Aceton
und Methyläthylketon, ein Äther, z.B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, ein Nitril, z.B. Acetonitril, und ein Ester, z.B.
Äthylformiat und Äthylacetat. Darüberhinaus seien Mischungen aus diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser genannt.
Beispiele für die Carbonsäure der Formel (III) sind Thienyl-
609812/097?
essigsäure, Cyanomethylthioessigsäure, Isoxazolylthioessigsäure und O-Dichloracetylmandelsäure. Im erfindungsgemäßen
Verfahren können diese Carbonsäuren entweder in Form der freien Säuren oder der reaktiven Derivate verwendet werden. Als reaktive
Derivate seien genannt ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein reaktives Amid und
ein Säureazid der Carbonsäure. Beispiele für das Säurehalogenid sind das Chlorid und Bromid der Carbonsäure, z.B. Thienylacetylchlorid,
Cyanomethylthioacetylchlorid und O-Dichloracetylmandelsäurechlorid.
Das gemischte Säureanhydrid kann ein Anhydrid der -Carbonsäure mit einer Alkylphosphorsäure, einer
Alkylkohlensäure oder einer aliphatischen Carbonsäure, z.B. Thienylacetyläthylkohlensäureanhydrid (Thienylacetylethyl carbonicanhydrid),
Cyanomethylthioacetyl-isobutylkohlensäureanhydrid, O-Dichloracetylmandelsäure-äthylkohlensäureanhydrid, Thienylace
ty lpivaloylanhydr id und Cyanomethylthioacetylpivaloylanhydrid. Beispiele für das Säureanhydrid sind Thienylessigsäureanhydrid
und Cyanomethylthioessigsäureanhydrid. Das reaktive Amid kann ein von der Carbonsäure und Triazol oder Imidazol
abgeleitetes Amid sein. Das Säureazid kann ein Azid der Carbonsäure sein, z.B. Thienylacetylazid, Cyanomethylthioacetylazid
und O-Tetrahydropyranylmandeloylazid.
Die erfindungsgemäße Reaktion erfolgt durch Kontaktieren des reaktiven Derivats der Carbonsäure der Formel (III) mit einer
Ausgangsverbindung der Formel (II) im vorstehend genannten inaktiven Lösungsmittel. Falls das reaktive Derivat das Säurehalogenid
ist, kann ein säurebindendes Mittel, wie ein Bicarbonat oder Carbonat eines Alkalimetalls, z.B. Natriumhydrogencarbonat
und Natriumcarbonat, und eine organische Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin und Dimethylanilin im Reaktionssystem
anwesend sein. Im Falle der anderen reaktiven Derivate kann die vorerwähnte Base im Reaktionssystem anwesend sein oder auch
nicht.
Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der
609812/0977
Reaktionstemperatur, jedoch werden relativ niedrige Temperaturen
angewandt, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen -1O°C und Raumtemperatur.
Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Art der Ausgangsverbindungen
und ähnlichem. Im allgemeinen liegt die benötigte Reaktionszeit zwischen etwa 30 Minuten und 2 Std.
Wenn die Carbonsäure der Formel (III) an der Reaktion teilnimmt, wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensierungsmittels,
wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N,N'-Diäthylcarbodiimid
durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung'
der Formel (IV) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert. Beispielsweise wird nach der Reaktion der Reaktionsmischung
ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zugegeben, und nach dem Waschen mit Wasser wird das
Lösungsmittel abdestilliert, wobei die gewünschte Verbindung zurückbleibt. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann gegebenenfalls
weiter nach üblichen Methoden, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, weiter gereinigt
werden.
Mit Hilfe der vorstehenden Reaktion wird die gewünschte Verbindung
der Formel (I) erhalten, falls R der Ausgangsverbindung eine Carboxylgruppe ist. Wenn jedoch R2 eine geschützte
Carboxylgruppe ist, wird die erhaltene Verbindung der Formel (IV) durch Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in üblicher
Weise in die gewünschte Verbindung der Formel (I) überführt. Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe kann durch Reduktion
oder Behandlung mit einer Säure oder einer Base erfolgen. Als ein bevorzugtes Reduktionsverfahren im Falle der
einen Ester, wie Benzyl und p-Bromphenacyl, bildenden.Schutzgruppe
sei ein chemisches Reduktionsverfahren genannt, wie
60 9-8 12/0977
die Verwendung eines Metalls und einer Säure, z.B. Zink-Essigsäure.
Zur Entfernung der einen Ester bildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Säure wird die Verbindung der Formel
(IV) mit beispielsweise Trifluoressigsäure oder eine Säure, die ebenso stark ist, wie diese Säure, in Gegenwart oder Abwesenheit
eines geeigneten organischen Lösungsmittels kontaktiert. Die zu verwendende Säure kann beispielsweise Trifluoressigsäure
oder Trichloressigsäure sein. Trichloressigsäure ist besonders bevorzugt. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen
hinsichtlich des Lösungsmittels, solange dieses nicht an der Reaktion teilnimmt. Als Lösungsmittel seien genannt die
halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan, und die aromatischen Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Anisol. Dichloräthan und Anisol sind besonders bevorzugt. Es bestehen keine
besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch werden relativ niedrige Temperaturen bevorzugt, um
Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen -100C und Raumtemperatur. Die Reaktionszeit
variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art der Ausgangsverbindungen. Im allgemeinen liegt
die Zeit im Bereich von etwa 30 Minuten bis 1 Stunde.
Um eine ein Amid bildende Schutzgruppe, wie o-Benzosulfimid,
durch Behandlung mit einer Base zu entfernen, wird die Verbindung der Formel (IV) mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallbicarbonats,
wie Natriumhydrogencarbonat -und Kaliumhydrogencarbonat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten
organischen Lösungsmittels kontaktiert. Das Lösungsmittel kann wahlfrei sein, solange es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt
werden Tetrahydrofuran, Dioxan und Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet. Es bestehen keine besonderen
Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch werden relativ niedrige Temperaturen zur Vermeidung von Nebenreaktionen
bevorzugt. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen O0C und Raumtemperatur. Die Reaktionszeit
609812/0977-
variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur
und der Art der Ausgangsverbindungen, und sie liegt im allgemeinen zwischen 1 bis 5 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der Formel (I) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert.
Das Vorgehen der Säurebehandlung bzw. der Behandlung der Säure ist beispielsweise wie folgt: Nach Beendigung der Reaktion
wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Dem Rückstand wird eine wäßrige Lösung einer schwachen Base,
wie Dikaliumhydrogenphosphat, und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zugegeben, so daß die gewünschte
Verbindung in die wäßrige Schicht extrahiert wird. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und mit einem geeigneten organischen
Lösungsmittel extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann verdampft, wobei die gewünschte Verbindung zurückbleibt. Die erhaltene
Verbindung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie,
weiter gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (I), die nach dem vorstehenden Verfahren
erhalten wird, kann in üblicher Weise in ihr Salz überführt werden.
Die Verbindung der Formel (II), die im erfindungsgemäßen Verfahren
als Ausgangsverbindung verwendet wird, ist neu und kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden.
rVc
OCH0CONH-
60981^/097?
2. Stufe
3.Stufe
(ID
In den vorstehenden Formeln besitzen R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Nachstehend wird jede Stufe erläutert.
Die erste Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel (Vl) und erfolgt durch Umsetzung einer bekannten Verbindung
der Formel (V) mit einem Wittig-Reagens der Formel
(VIII)
worin R die vorstehende Bedeutung hat. Diese Reaktion wird
im allgemeinen als Wittig-Reaktion bezeichnet und in einem Lösungsmittel in üblicher Weise durchgeführt.
B0981 2/Q97?
Die zweite Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) und erfolgt durch Reduktion der Verbindung der
Formel (VI). Biese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durch Verwendung eines Reduktionsmittels in üblicher Weise durchgeführt.
Beispielsweise wird die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung von Kaliumiodid oder Natriumiodid in Gegenwart von
AcetylehXorid oder unter Verwendung von Zinn-II-Chlorid, Phosphortribromid
oder Phosphortrichlorid durchgeführt.
Die dritte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel (II) und erfolgt durch Entfernung der Phenoxyacetylgruppe
der Verbindung der Formel (VII). Diese Reaktion basiert auf der sogenannten,dem Fachmann geläufige Iminohalogenid-iminoätherr-Methode.
Demzufolge erfolgt die Reaktion unter Behandlung der Verbindung der Formel (VII) in einem Lösungsmittel mit
Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Chinolin, um ein Iminochloridderivat
herzustellen, Behandlung des Produktes mit n-Propanol und Behandlung des erhaltenen Iminoätherderivats mit
Wasser.
In den Stufen 1 bis 3 kann jede der gewünschten Verbindungen
dadurch erhalten werden, daß man die Reaktionsmischung in üblicher Weise nach Beendigung der Reaktion behandelt. Die so erhaltene
gewünschte Verbindung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Umkristallisation, Umfällung und .Chromatographie,
weiter gereinigt werden. Ferner kann die vorstehend erhaltene Verbindung der Formel (II) gegebenenfalls in ein
Säureadditionssalz, wie Halogenwasserstoffsäuresalz, z.B. das
Hydrochlorid und Hydrobromid, überführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie jedoch einzuschränken.
809812/0977
7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-vl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
CH2CONH
COOH
(a) In 15 ml Tetrahydrofuran wurden 204 mg Benzhydryl-7-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid
gelöst. Die Lösung wurde mit einer Gefriermischung gekühlt, und es wurden unter Rühren 149 mg
N,N-Diäthylanilin zugegeben. Anschließend wurden 77 mg 2-Thienylacetylchlorid in 2 ml Tetrahydrofuran der Mischung zugetropft,
und die erhaltene Mischung wurde dann 1 Std. gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine geeignete Menge Äthylacetat
der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde dann nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung,einer
wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurden 180 mg Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Siliciumdioxidgelchromatographie
(20 χ 20 χ 0,2 cm) mit Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei ein reines
Produkt als schwach-gelbes Pulver erhalten wurde.
IR-Spektrum
1780, 1720
NMR-Spektrum
/KBr cm"1
max
(fppm (CDClx)
6 0 9 8 12/Q 9 7 7
3,55 (2H, breiter Peak), 3,77 (2H, Singulett) , 3,80 (3H, Singulett), 4,96 (iH,Doublett)
5,80 - 6,05 (1H, Doublett/Doublett), 6,40, 8,05 (je 1H, Doublett, J = 16 cps),
6,93 (2H, Doublett), 6,95 (1H, Singulett), 7,1 - 7,6 (12H, Multiplett).
(b) In 3 ml Dichloräthan wurden 100 mg des vorstehend erhaltenen Produktes gelöst und der Lösung wurden unter Rühren und
Kühlen auf -12°C (Innentemperatur) 0,5 ml Trifluoressigsäure
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 60 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit zwei Anteilen von
10 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10biger Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt.
Die ausgefällte Carbonsäure wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurden 50 mg 7-(2-Thienyl-acetamido)~3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
als pulvrige Kristalle erhalten.
IR-Spektrum /KBr cm"1
max
3300, 1780, 1720
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg):
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg):
3,78 (2H, Singulett), 4,08 (3H, Singulett), 5,24 (1H, Doublett), 5,76 (1H, Quartett),
7,00, 7,90 (öe 1H, Doublett),
6,8 - 7,4 (3H, Multiplett), 9,19 (1H, Doublett)
6,8 - 7,4 (3H, Multiplett), 9,19 (1H, Doublett)
60981 2/097?
7-D(-)-Mandelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-vinvl- 3-c ephem-4-carbonsäur e
(/ \ CHCONH
OH
COOH
(a) Benzhvdryl-7~D(- )-dichloracetylmandelamido-5- (1-methyl-1H-tetra2ol-5~vl)-vinyl-5-cephem-4-carboxvlat
In 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 204 mg Benzhydryl-7-amino-3^(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid
gelöst. Nach dem Kühlen auf -100C wurden dieser Lösung 149 mg N,N-Diäthylanilin in 2 ml Tetrahydrofuran
und 168,9 mg D(-)-Dichloracetylmandelsäurechlorid in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dann bei -5 - 100C
30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in derselben Weise, wie in Beispiel 1-(a) behandelt,
wobei quantitativ Benzhydryl-7-D(-)-Dichloracetylmandelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde.
IR-Spektrum ν KBr cm"1
max
1780, 1720 - 1680
NMR-Spektrum /ppm (CDCl3):
NMR-Spektrum /ppm (CDCl3):
3,46 (2H, breiter Peak), 3,78 (3H, Singulett),
4,94 (1H, Doublett), 5,65 - 5,95 (1H),
6,11 (1H, Singulett), 6,20 (1H, Singulett),
6,93 (1H, Singulett), 7,1 - 7,7 (I6H, Multiplett)
60 9 812/0977
(b) In 10 ml Dichloräthan wurden 287 mg des Vorstehend erhaltenen
Produktes gelöst, und die Mischung wurde auf -1O°C gekühlt.
Der Mischung wurden dann unter Rühren 1,2 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten
gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dem Rückstand
wurde eine geeignete Menge Äthylacetat zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit zwei Anteilen von 20 ml einer 1Obigen
wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Der Extrakt
wurde 1 Std. unter Eiskühlung gerührt und mit 0,1 normaler Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,3 eingestellt und
mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde dann über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Beim -Verdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wurden 155 mg 7-D(-)-Mandelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IR-Spektrum /KBr cm'1 :
max
3400, 3350, 1790, 1715, 1680
NMR-Spektrum cTppm (CD,OD) :
NMR-Spektrum cTppm (CD,OD) :
3,61 - 4,10 (2H, Quartett), 4,09 (3H, Singulett), 5,14 (1H, Singulett), 5,17 (1H, Doublett),
5,78 (1H, Doublett), 6,84, 8,11 (je 1H, Doublett) (J = 16 cps), 7,2 - 7,6 (5H, Multiplett)
100 mg des so erhaltenen Produktes wurden in Aceton gelöst, und der Lösung wurde eine äquivalente Menge Natrium-2-äthylhexanoat
in n-Butanol zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther verdünnt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag
wurde durch Filtration isoliert, wobei 100 mg Natrium-7-D(-)-mandelamido-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurden.
IR-Spektrum yKBr cm"*1 : 1790
max
809812/0977
7-(3-Isoxazolylthio)-acetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)·
vinyl-3-cephem-4-car"bonsäure
SCH2CONH
COOH
(a) Benzhydryl-7-(3-isoxazolylthio)-acetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
In 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 140 mg Benzhydryl-7-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
und 44 mg N,N-Diäthylanilin gelöst. Unter Kühlen auf -100C wurden der Lösung unter Rühren 52,2 mg 3-Isoxazolylthioacetylchlorid
zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung dann in derselben Weise, wie in Beispiel 1-(a) behandelt, wobei
100 mg Benzhydryl-7-(3-isoxazolylthio )-acetamido^-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
als gelbes Pulver erhalten wurden.
IR-Spektrum Υ55Ξ13 cm""1
3140, 1783, 1720, 1690
NMR-Spektrum cTppm (CDCl^) :
NMR-Spektrum cTppm (CDCl^) :
3,42, 3,74 (je 1H, Doublett),
3,84 (3H, Singulett), 4,97 (1H, Doublett), 5,86 (1H, Quartett), 6,25 (1H, Doublett),
6,50, 7,96 (je 1H, Doublett, J = 16 cps), 7,05-7,56 (10H, Multiplett), 7,73 (1H, Doublett),
8,28 (1H, Doublett)
609812/0977
(b) In 1 ml Methylenchlorid wurden 67 mg des vorstehend erhaltenen
Produktes gelöst. Der Lösung wurden bei O0C 0,7 ml
Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden das Lösungsmittel
und Trifluoressigsäure bei 100C unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde dann in derselben Weise, wie in Beispiel 1-(b) behandelt, wobei 7-(3-Isoxazolylthio^acetamido^- (i-methyl-IH-tetrazol^-ylJ-vinyl^-cephem^-carbonsäure
erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Entwickeln mit einer Butanol - Essigsäure - Wasser - Mischung (4:1:1) unter
Verwendung der Siliciumgeldünnschicht-Chromatographie ' (20 χ 2Ox 0,2 cm) gereinigt, wobei 22 mg eines schwach-gelben
Pulvers vom F.= 150 - 154°C (Zers.) erhalten wurden.
IR-Spektrum < ^Jo1 cm"1 :
3400, 1780, 1724, 1680
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg) :
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg) :
3,64, 4,10 (je 1H, Doublett),
3,94 (3H, Singulett), 4,08 (2H, Singulett), ■' 5,22 (1H, Doublett), 5,74 (1H, Quartett), 6,67 (1H, Doublett), 6,96, 7,91 (je 1H, Doublett), 8,90 (1H, Doublett) "
3,94 (3H, Singulett), 4,08 (2H, Singulett), ■' 5,22 (1H, Doublett), 5,74 (1H, Quartett), 6,67 (1H, Doublett), 6,96, 7,91 (je 1H, Doublett), 8,90 (1H, Doublett) "
7-Cyanomethylthioacetamido-3-(i-methvl-1H-tetrazol-5-vl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
R0981 ?/0977
(a) Benzhydryl-7-cyanomethylthioacetaniido--3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephein-4-carboxylat
Zu 244 mg Benzhydryl^-amino-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei -7°C unter Rühren 115 mg Ν,Ν-Diäthylaniiin
und anschließend 115 mg Cyanomethylthioacetylchlorid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach
Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in derselben Weise, wie in Beispiel 1-(a) behandelt, wobei ein Rohprodukt
erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Entwicklung mit Äthylacetat unter Verwendung von Siliciumdioxidgel-Dünnschichtchromatographie
(20 χ 20 χ 0,2 cm) gereinigt, wobei 50 mg Benzhydryl-y-cyanomethylthioacetamido^-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurden. IR-Spektrum VJ?^ cm"1 :
3300, 1800, 1720, 1680
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg) :
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg) :
3,35 (2H, Singulett), 3,43 (2H, breiter Peak), 3,56 (2H, Singulett), 3,78 (3H, Singulett),
4,95 (1H, Doublett), 5,84 (1H, Quartett), 6,42, 8,02 (je 1H, Doublett (J = 16 cps) ),
6,92 (1H, Singulett), 7,28 (Ί0Η, breiter Peak), 7,70 (1H, Doublett)
(b) in 2 ml Anisol wurden 50 mg des vorstehend erhaltenen Pro duktes gelöst, und die Lösung wurde nach Zugabe von 1 ml Trifluoressigsäure
bei 0°C 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in derselben Weise
wie in Beispiel 1-(b) behandelt, wobei 19 mg 7-Cyanomethylthioacetamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurden.
6 0 9 8 12/0977
IR-Spektrum Y Si cm~1 *
3300, 1800, 1660 - 1700
NMR-Spektrum </ppm (DMSO-dg) :
NMR-Spektrum </ppm (DMSO-dg) :
3,46 (2H, Singulett), 3,66 (2H, breiter Peak), 3,78 (2H, Singulett), 4,06 (3H, Singulett),
5,20 (1H, Doublett), 5,66 (1H, Quartett), 6,78, 7,98 (de 1H, Doublett),
9.24 (1H, Doublett)
7-Thienvlacetamido~3-(i-niethvl-1H-tetrazol-5-yl)-vinvl-3
cephem-4-carbonsäure
CH2CONH . <
"ι · N N
CH=CH
COOH j
. CH3 .
In 40 ml Wasser wurden 416 mg 7-Amino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 660 mg Natriumhydrogencarbonat gelöst. Der Lösung wurden 10 ml Aceton und ferner
tropfenweise unter Rühren bei 0 - 5°C 20 ml einer Acetonlösung, die 323 mg 2-Thienylacetylchlorid enthielt, zugegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und weitere 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde
bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Die rückständige Lösung wurde mit Äther gewaschen, der pH-Wert
wurde mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt,
und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt,und nach dem Waschen des
609812/0977
/ 5 3 B 8 η 1
Rückstands mit Äther wurden 590 mg 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Das so erhaltene Produkt war hinsichtlich der IR- und NMR-Spektren
mit dem Produkt von Beispiel 1-(b) identisch.
(1-Methyl-1H-tetrazol-5-vl)-methylentriphenylphosphoran
Zu 8,1 g (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-methylentriphenylphsophoniumchlorid
in 200 ml Wasser wurden poritonsweise unter Rühren und Eiskühlung 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend
804 mg Natriumhydroxid, zugegeben. Nach der Zugabe wurde die
Mischung eine weitere Minute gerührt und bei niedriger Temperatur filtriert, wobei ein Niederschlag zurückblieb. Der Niederschlag
wurde mit eisgekühltem Wasser gewaschen und sofort unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5»7 g (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-methylentriphenylphosphoran
erhalten wurden.
Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methvl-IH-tetrazol-5-vl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid
Zu 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 5,35 g Benzhydryl^-phenoxyacetamido^-fomyl^-cephem^-carboxylat-i-oxid
und, nach dem Kühlen auf -5 - -100C ferner 4,3 g (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-methylentriphenylphosphoran
zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 5 Std. gerührt und in eine Äthylacetat - Eis- Wasser - Mischung gegossen. Die erhaltene
Mischung wurde mit 10 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Die organische Schicht wurde mit fünf Anteilen bzw. fünfmal mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ab-
6098l?/0977
destilliert, wobei ein fester Rückstand zurückblieb. Der Rückstand
wurde nach der Zugabe von etwa 30 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und filtriert, wobei ein Niederschlag
zurückblieb. Es wurden 3,62 g Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid
als kristallines Pulver erhalten. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, und der erhaltene
Rückstand wurde über eine Siliciumdioxidgelsäule mit Äthylacetat entwickelt, wobei 600 mg zusätzlicher Kristalle
erhalten wurden.
IR-Spektrum VU=J01 cm"1
Iu el JC
3300, 1790, 1720, 1660
Benzvhdrvl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu 1,3 g Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid
in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Rühren unter Kühlen mit einer Gefriermischung
2,0 g Kaliumiodid und 0,7 ml Acetylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Die Mischung wurde
dann weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Das abgetrennte Öl wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Kaliummetabi sulfitlösung, Wasser, einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser nacheinander gewaschen und über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Siliciumdioxidgelsäule
mit einer Benzol- üthylacetat-(i :1 )-Mischung entwickelt, wobei 1,1 g Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methyl
1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
609812/0977
Benzhydryl-7- amino- 3- (1 -methyl-1H- te trazol-5- vl) -vinyl- 3-cephem-4-carboxylat
Zu 15 ml Chloroform wurden 1,218 g Phosphorpentachlorid gefügt, und das Phosphorpentachlorid wurde darin durch Erwärmen gelöst.
Der bei 10 - 200C gehaltenen Lösung wurden 0,929 g Chinolin zugegeben. 5 Minuten später wurde die Temperatur auf
-10 - -200C verringert, und der Mischung wurden 2,7 g Benzhydryl^-phenoxyacetamido^-
(1 -methyl-1 H-tetrazol- 5-yl) - vinyl-3-cephem-4-carboxylat
zugegeben. Die Mischung wurde dann 10 Minuten und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung
wurde dann auf 00C gekühlt, und es wurden 5,4 ml n-Propanol
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Der erhaltenen Mischung
wurde ferner eine geeignete Menge Chloroform zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration isoliert
und getrocknet, wobei 1,3 g Benzhydryl-7-amino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid
erhalten wurden. Dem erhaltenen Hydrochlorid wurde eine Mischung aus einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und Äthylacetat zugegeben, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Aus der Äthylacetatschicht wurde die 7-Aminobase
isoliert.
IR-Spektrum V Ü^01 cm""1
3400, 3340, 1780, 1720
2/0977
Claims (16)
- PatentansprücheMyl Cephalosporinderivat der FormelY_CH CONH 1 f 1 N NCOOH Iiworin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Υ eine Phenyl-, Thienyl-, Cyanomethylthio- oder Isoxazolylthiogruppe und X ein Wasser stoff atom oder eine Hydroxylgruppe darstellen.
- 2. Cephalosporinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylgruppe darstellt.
- 3. Cephalosporinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.
- 4. Cephalosporinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die -Phenylgruppe darstellt.
- 5. 7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
- 6. T-Cyanomethylthioacetamido^-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
- 7. 7-(3-Isoxazolylthio)-acetamido-3-(1-methyl-IH-tetrazol-609812/09775-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
- 8. 7-D(-)-M.andelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
- 9. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivats der FormelCOOH•■iworin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y eine Phenyl-, Thienyl-, Cyanomethylthio- oder Isoxazolylthiogruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel1 2worin R die vorstehende Bedeutung hat und R eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, mit einer Carbonsäure der FormelY - CH-X«-COOH609812/0977worin Y die vorstehende Bedeutung hat und X1 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt oder ihrem reaktiven Derivat umsetzt,um ein Cephalosporinderivat der Formel1 2zu erhalten, worin R , R , X1 und Y die vorstehenden Bedeutungen habenund, falls X1 eine geschützte Hydroxylgruppe ist und/oderR eine geschützte Carboxylgruppe ist, man ferner die Verbindung einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylgruppe darstellt.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Phenylgruppe darstellt.
- 13. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß1 2R die Methylgruppe darstellt, R eine geschützte Carboxy-. gruppe darstellt, X und X1 Wasserstoffatome sind und Y eine Phenylgruppe darstellt.609812/0977
- 14. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure in Form eines Säurehalogenids verwendet wird, und die Reaktion unter Beteiligung des Säurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
- 15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Säurehalogenid ein Säurechlorid ist.
- 16. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Beteiligung des Säurehalogenids bei einer Temperatur zwischen -1O0C und Raumtemperatur durchgeführt wird.609812/0977
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP49101693A JPS5129492A (en) | 1974-09-04 | 1974-09-04 | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2538801A1 true DE2538801A1 (de) | 1976-03-18 |
Family
ID=14307403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19752538801 Withdrawn DE2538801A1 (de) | 1974-09-04 | 1975-09-01 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4147863A (de) |
JP (1) | JPS5129492A (de) |
DE (1) | DE2538801A1 (de) |
FR (1) | FR2283687A1 (de) |
GB (1) | GB1486493A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3019462A1 (de) * | 1979-05-23 | 1980-12-04 | Rhone Poulenc Ind | Neue 3-vinyl-cephalosporin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
US5856474A (en) * | 1994-04-25 | 1999-01-05 | Biochemie Gesellschaft, M.B.H. | Cephalosporin synthesis |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4112086A (en) * | 1976-11-02 | 1978-09-05 | Smithkline Corporation | 7β-Acylamino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins |
US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
JPS5524953A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-22 | Daido Steel Co Ltd | Not thermally refined high strength steel |
US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
ZM884A1 (en) * | 1983-01-28 | 1984-10-22 | Bristol Myers Co | Substituted vinyl cephalosporins |
JPH0717944B2 (ja) * | 1986-11-11 | 1995-03-01 | 日新製鋼株式会社 | バネ特性のすぐれたベイナイト鋼板の製造法 |
KR100693298B1 (ko) * | 2003-06-27 | 2007-03-13 | 영진약품공업주식회사 | 신규한 세팔로스포린계 화합물 및 약제학적으로 허용되는염과 그의 제조 방법 |
JP4927899B2 (ja) | 2009-03-25 | 2012-05-09 | 日本発條株式会社 | ばね用鋼およびその製造方法並びにばね |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3129224A (en) * | 1962-11-23 | 1964-04-14 | Smith Kline French Lab | Antimicrobial 3-methyl-7-aminodecepha-losporanic acid derivatives |
US3352858A (en) * | 1966-04-07 | 1967-11-14 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents of the cephalosporin class |
US3719672A (en) * | 1968-12-11 | 1973-03-06 | Ciba Geigy Corp | 4-substituted methylene-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo(4,2,0 oct-2-ene-2-carboxylic acids |
BE759570A (fr) * | 1969-11-28 | 1971-05-27 | Ciba Geigy | Derives de l'acide 7-cyanacetylamino-cephalosporanique et procede pour leur preparation |
US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
US3867379A (en) * | 1971-02-25 | 1975-02-18 | Squibb & Sons Inc | 7-substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof |
US3932397A (en) * | 1972-08-04 | 1976-01-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyanomethylthioacetylcephalosporins |
US3840535A (en) * | 1972-08-23 | 1974-10-08 | Bristol Myers Co | Dimethanesulfonates of certain 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-((heterocyclylthio)methyl)-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
US3919206A (en) * | 1973-09-25 | 1975-11-11 | Yeda Res & Dev | 7-(Halomethylaryl)acetamidocephalosporin derivatives |
US3962232A (en) * | 1973-11-05 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 7-methoxycephalosporins |
-
1974
- 1974-09-04 JP JP49101693A patent/JPS5129492A/ja active Pending
-
1975
- 1975-08-25 US US05/607,690 patent/US4147863A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-01 DE DE19752538801 patent/DE2538801A1/de not_active Withdrawn
- 1975-09-02 GB GB36066/75A patent/GB1486493A/en not_active Expired
- 1975-09-04 FR FR7527115A patent/FR2283687A1/fr not_active Withdrawn
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3019462A1 (de) * | 1979-05-23 | 1980-12-04 | Rhone Poulenc Ind | Neue 3-vinyl-cephalosporin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
US5856474A (en) * | 1994-04-25 | 1999-01-05 | Biochemie Gesellschaft, M.B.H. | Cephalosporin synthesis |
US6034237A (en) * | 1994-04-25 | 2000-03-07 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | 3-imino-cephalosporins |
US6063917A (en) * | 1994-04-25 | 2000-05-16 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporin synthesis |
US6093813A (en) * | 1994-04-25 | 2000-07-25 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporin compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1486493A (en) | 1977-09-21 |
US4147863A (en) | 1979-04-03 |
JPS5129492A (en) | 1976-03-12 |
FR2283687A1 (fr) | 1976-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2462736C2 (de) | 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2760271C2 (de) | ||
DE2837264C2 (de) | ||
CH633558A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
DE2455884A1 (de) | 7-methoxycephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH617202A5 (de) | ||
DE3789720T2 (de) | Cephalosporinverbindungen. | |
DE2538801A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0280157B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH622523A5 (de) | ||
DE2225694A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung | |
DE2527653B2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2611270C2 (de) | Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2521063A1 (de) | Phenylacetamidocephalosporin- derivate | |
DE2539411A1 (de) | Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
DE2552861A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-methoxycephalosporinverbindungen | |
DE2203653A1 (de) | Cephalosporincarbamate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2702552C2 (de) | 7&alpha;-Methoxy-cephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2747350A1 (de) | Clavulansaeureanaloge, deren salze und ester und verfahren zu deren herstellung | |
CH631988A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivaten. | |
DE2714419C2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
DE2924296A1 (de) | Iminothiazolylureidocephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen | |
DE2841706C2 (de) | N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-&alpha;-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-&alpha;-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-&Delta;&uarr;3&uarr;-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
DE2639380A1 (de) | 3- eckige klammer auf 1-(2-hydroxyalkyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl eckige klammer zu -3-cephem-4-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
CH627757A5 (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives and their salts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |