DE2538801A1 - Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2538801A1
DE2538801A1 DE19752538801 DE2538801A DE2538801A1 DE 2538801 A1 DE2538801 A1 DE 2538801A1 DE 19752538801 DE19752538801 DE 19752538801 DE 2538801 A DE2538801 A DE 2538801A DE 2538801 A1 DE2538801 A1 DE 2538801A1
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Tetsudo Miyadera
Mitsuo Nagano
Shinichi Sugawara
Kanagawa Yokohama
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Sankyo Co Ltd
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmanr, - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseiseri - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979
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8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4
97/Li FP-7519
SAIiKYO COMPANY LIMITED, Tokyo / Japan
Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate mit einer (1-Alkyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinylgruppe in 3-Stellung des Cephemkerns, die eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität aufweisen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporinderivate.
Die Erfindung betrifft name Cephalosporinderivate der folgenden Formel und deren Salze:
Υ— CH— CONH —j S^
(I)
COOH
609812/0977
■Λ
worin R eine Niedrigalkylgruppe darstellt, Y eine Phenyl-, Thienyl-, Cyanomethylthio- oder Isoxazolylthiogruppe darstellt und X ein Wasser stoff atom oder eine Hydroxylgruppe darstellt. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporinderivate.
In der vorstehenden Formel (I) stellt R eine Niedrigalkylgruppe dar, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe.
Eine Verbindung der Formel (I) kann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden. Als pharmazeutisch verträgliche Salze seien die nicht toxischen Salze genannt, vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, wie das Natriumsalz.
Alle erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate der Formel (I) und deren Salze stellen neue Verbindungen dar und sind aufgrund ihrer ausgezeichneten antibakteriellen Aktivität als Arzneimittel wertvoll.
Es sind mehrere Verbindungen vom Cephalosporintyp bekannt, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen. Einige davon wurden praktisch als Pharmazeutika verwendet. In letzter Zeit wurden Verbindungen mit einer Vinylgruppe in 3-Stellung des Cephemkerns synthetisiert und hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivität untersucht. Beispielsweise sind in der Japanischen Offenlegungsschrift 2678/71 Cephalosporinderivate mit einer Vinylgruppe in 3-Stellung beschrieben. Jedoch scheinen diese bekannten Verbindungen keine ausreichend zufriedenstellende antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von gram-positiven und gram-negativen Bakterien aufzuweisen. Somit wurden bislang Cephalosporinverbindungen dieses Typs nicht praktisch als Pharmazeutika verwendet.
6098ia/0977
Als Folge ausgedehnter Untersuchungen wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der vorstehenden Formel (i) eine antibakterielle Aktivität aufweisen, die nicht nur den bekannten Verbindungen des 3-Vlnylcephalosporintyps überlegen ist, sondern auch derjenigen von zur Zeit praktisch verwendeten Cephalosporinderivaten überlegen oder dieser ähnlich ist.
Ziel der Erfindung ist es somit, neue Cephalosporinverbindungen der Formel (I) bereitzustellen, die eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität aufweisen.
Weitere Ziele der Erfindung gehen aus der nachstehenden Beschreibung hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) besitzen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Bakterien. Die Testergebnisse hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:
609812/0977
Tabelle
Verbindung minimale: Inhiebierungs-
konzentration in mcg/ml
I II III IV V		 0.4 0.4 0.4 0.4
7-Thienylacetamido-3-
U-rtiethyl-lH-tetrazol-
5-yl)vinyi-3-cephem-4-
carbonsäure /		 0.025 0.8 0.8· 1.5 6.2
7-Cyanomethylthioacet-
amido-3-(l~methyl-lH-
tetrazol-5-yl)vinyl-
.. 3-cephem-4~carbonsäure ■*		 0.05 0.1 0.05 0.4 0.05
7-D(-)-Mandelamido-3-
(l-methyl-lH-tetrazol-5-
yl)vinyl-3-cephem-4-
car'bonsäure		 0.05 0.4 0.8 0.8 50
7-(3-Isoxazolylthio)acetamido-
3-{l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
vinyl-3-cephem-4- carbon- - >
säure		 Ä0.X
• Vergleichsverbindungen 6.2 12.5 6.2 6.2
Cephalothin 0.05 0.8 1.5 0.8 12.5
Cefazolin i 0.1 0.8 0.4 0.8 0.8
Cefamandol = S=0.1
I : Staphylococcus aureus 209P II : Escherichia coli NIHJ
III : -Shigella flexneri 2a IV : Klebsiella 806 V : Proteus vulgaris
60981 2/097?
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen der Formel (I) als Pharmazeutika zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen wertvoll sind. Zu diesem Zwecke können die Verbindungen parenteral vermittels introvenöser oder intramuskulärer Injektion oder oral in Form von Tabletten ,Granulaten, Kapseln, Syrupen und ähnlichem verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosierung variiert je nach dem Zustand des Patienten, dem Alter, dem Gewicht, der Verabreichungsart und ähnlichem, wobei dem Erwachsenen im allgemeinen eine Tagesdosis von etwa 250 bis 3000 mg auf einmal oder in mehreren Portionen unterteilt verabreicht werden.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
(1) 7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure,
(2) 7-Cyanomethylthioacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure,
(3) 7-(3-Isoxazolylthio)-acetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, und
(4) 7-D(-)-Mandelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität ist die Verbindung (4) besonders bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (I) wird dadurch erhalten r daß man eine Verbindung der Formel
(II)
809812/097?
mit einer Carbonsäure der Formel
Y-CH- COOH \ X·
(in)
oder ihrem reaktiven Derivat umsetzt, um eine Verbindung der Formel
— CH —CONH
X'
CH- CH
(IV)
zu erhalten und, falls X1 eine geschützte Hydroxylgruppe ist .und/oder R eine geschützte Carboxylgruppe ist, man weiter die erhaltene Verbindung einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft.
In den vorstehenden Formeln haben R gegebene Bedeutung.
und Y die vorstehend an-
X1 stellt ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe dar. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe, solange sie nicht während der später durchgeführten Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe einen anderen Teil der Verbindung beeinflußt bzw. beeinträchtigt. Eine solche Schutzgruppe kann vorzugsweise eine Halogenacetylgruppe, z.B. Dichloracetyl, und eine Tetrahydropyranylgruppe sein.
ρ
R stellt eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe dar.
Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der
6098 12/0977
verwendeten Schutzgruppe, solange sie im Rahmen der Schutzgruppen liegt, die im allgemeinen bei den Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-oder Penicillinderivaten verwendet werden. Der Schutz der Carboxylgruppe kann durch Umwandlung der Carboxylgruppe zu einem Ester mit dem entsprechenden Schutzagens erfolgen.
Die einen Ester bildende Schutzgruppe ist beispielsweise eine Benzhydrylgruppe, eine tert.-Niedrigalkylgruppe, wie tert,-Butyl und tert.-Amyl, eine Fhenacylgruppe, die gegebenenfalls am aromatischen Ring substituiert sein kann, wie Phenacyl und p-Bromphenacyl, eine Halogenalkylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthyl, eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls am aromatischen Ring Substituenten aufweist, wie Benzyl und p-Methoxybenzyl, und eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl. Die bevorzugteste Schutzgruppe ist die Benzhydrylgruppe. Als Schutzgruppe außer der esterbildenden Schutzgruppe sei eine Gruppe genannt, die fähig ist, ein Säureamid zu bilden, z.B. eine o-Benzosulfimi do gruppe.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und einer Carbonsäure der Formel (III) oder ihrem reaktiven Derivat zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines inaktiven Lösungsmittels erfolgen. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels, solange dieses nicht an der Reaktion teilnimmt. Ein solches Lösungsmittel ist beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan, ein Keton, z.B. Aceton und Methyläthylketon, ein Äther, z.B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, ein Nitril, z.B. Acetonitril, und ein Ester, z.B. Äthylformiat und Äthylacetat. Darüberhinaus seien Mischungen aus diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser genannt.
Beispiele für die Carbonsäure der Formel (III) sind Thienyl-
609812/097?
essigsäure, Cyanomethylthioessigsäure, Isoxazolylthioessigsäure und O-Dichloracetylmandelsäure. Im erfindungsgemäßen Verfahren können diese Carbonsäuren entweder in Form der freien Säuren oder der reaktiven Derivate verwendet werden. Als reaktive Derivate seien genannt ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein reaktives Amid und ein Säureazid der Carbonsäure. Beispiele für das Säurehalogenid sind das Chlorid und Bromid der Carbonsäure, z.B. Thienylacetylchlorid, Cyanomethylthioacetylchlorid und O-Dichloracetylmandelsäurechlorid. Das gemischte Säureanhydrid kann ein Anhydrid der -Carbonsäure mit einer Alkylphosphorsäure, einer Alkylkohlensäure oder einer aliphatischen Carbonsäure, z.B. Thienylacetyläthylkohlensäureanhydrid (Thienylacetylethyl carbonicanhydrid), Cyanomethylthioacetyl-isobutylkohlensäureanhydrid, O-Dichloracetylmandelsäure-äthylkohlensäureanhydrid, Thienylace ty lpivaloylanhydr id und Cyanomethylthioacetylpivaloylanhydrid. Beispiele für das Säureanhydrid sind Thienylessigsäureanhydrid und Cyanomethylthioessigsäureanhydrid. Das reaktive Amid kann ein von der Carbonsäure und Triazol oder Imidazol abgeleitetes Amid sein. Das Säureazid kann ein Azid der Carbonsäure sein, z.B. Thienylacetylazid, Cyanomethylthioacetylazid und O-Tetrahydropyranylmandeloylazid.
Die erfindungsgemäße Reaktion erfolgt durch Kontaktieren des reaktiven Derivats der Carbonsäure der Formel (III) mit einer Ausgangsverbindung der Formel (II) im vorstehend genannten inaktiven Lösungsmittel. Falls das reaktive Derivat das Säurehalogenid ist, kann ein säurebindendes Mittel, wie ein Bicarbonat oder Carbonat eines Alkalimetalls, z.B. Natriumhydrogencarbonat und Natriumcarbonat, und eine organische Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin und Dimethylanilin im Reaktionssystem anwesend sein. Im Falle der anderen reaktiven Derivate kann die vorerwähnte Base im Reaktionssystem anwesend sein oder auch nicht.
Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der
609812/0977
Reaktionstemperatur, jedoch werden relativ niedrige Temperaturen angewandt, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen -1O°C und Raumtemperatur. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Art der Ausgangsverbindungen und ähnlichem. Im allgemeinen liegt die benötigte Reaktionszeit zwischen etwa 30 Minuten und 2 Std.
Wenn die Carbonsäure der Formel (III) an der Reaktion teilnimmt, wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N,N'-Diäthylcarbodiimid durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung' der Formel (IV) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert. Beispielsweise wird nach der Reaktion der Reaktionsmischung ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zugegeben, und nach dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die gewünschte Verbindung zurückbleibt. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann gegebenenfalls weiter nach üblichen Methoden, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, weiter gereinigt werden.
Mit Hilfe der vorstehenden Reaktion wird die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten, falls R der Ausgangsverbindung eine Carboxylgruppe ist. Wenn jedoch R2 eine geschützte Carboxylgruppe ist, wird die erhaltene Verbindung der Formel (IV) durch Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in üblicher Weise in die gewünschte Verbindung der Formel (I) überführt. Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe kann durch Reduktion oder Behandlung mit einer Säure oder einer Base erfolgen. Als ein bevorzugtes Reduktionsverfahren im Falle der einen Ester, wie Benzyl und p-Bromphenacyl, bildenden.Schutzgruppe sei ein chemisches Reduktionsverfahren genannt, wie
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die Verwendung eines Metalls und einer Säure, z.B. Zink-Essigsäure. Zur Entfernung der einen Ester bildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Säure wird die Verbindung der Formel (IV) mit beispielsweise Trifluoressigsäure oder eine Säure, die ebenso stark ist, wie diese Säure, in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels kontaktiert. Die zu verwendende Säure kann beispielsweise Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure sein. Trichloressigsäure ist besonders bevorzugt. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich des Lösungsmittels, solange dieses nicht an der Reaktion teilnimmt. Als Lösungsmittel seien genannt die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan, und die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Anisol. Dichloräthan und Anisol sind besonders bevorzugt. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch werden relativ niedrige Temperaturen bevorzugt, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen -100C und Raumtemperatur. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art der Ausgangsverbindungen. Im allgemeinen liegt die Zeit im Bereich von etwa 30 Minuten bis 1 Stunde.
Um eine ein Amid bildende Schutzgruppe, wie o-Benzosulfimid, durch Behandlung mit einer Base zu entfernen, wird die Verbindung der Formel (IV) mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallbicarbonats, wie Natriumhydrogencarbonat -und Kaliumhydrogencarbonat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels kontaktiert. Das Lösungsmittel kann wahlfrei sein, solange es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dioxan und Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, jedoch werden relativ niedrige Temperaturen zur Vermeidung von Nebenreaktionen bevorzugt. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen O0C und Raumtemperatur. Die Reaktionszeit
609812/0977-
variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art der Ausgangsverbindungen, und sie liegt im allgemeinen zwischen 1 bis 5 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der Formel (I) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise isoliert. Das Vorgehen der Säurebehandlung bzw. der Behandlung der Säure ist beispielsweise wie folgt: Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Dem Rückstand wird eine wäßrige Lösung einer schwachen Base, wie Dikaliumhydrogenphosphat, und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zugegeben, so daß die gewünschte Verbindung in die wäßrige Schicht extrahiert wird. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann verdampft, wobei die gewünschte Verbindung zurückbleibt. Die erhaltene Verbindung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (I), die nach dem vorstehenden Verfahren erhalten wird, kann in üblicher Weise in ihr Salz überführt werden.
Die Verbindung der Formel (II), die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendet wird, ist neu und kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden.
rVc
OCH0CONH-
60981^/097?
2. Stufe
3.Stufe
(ID
In den vorstehenden Formeln besitzen R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Nachstehend wird jede Stufe erläutert.
Die erste Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel (Vl) und erfolgt durch Umsetzung einer bekannten Verbindung der Formel (V) mit einem Wittig-Reagens der Formel
(VIII)
worin R die vorstehende Bedeutung hat. Diese Reaktion wird im allgemeinen als Wittig-Reaktion bezeichnet und in einem Lösungsmittel in üblicher Weise durchgeführt.
B0981 2/Q97?
Die zweite Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) und erfolgt durch Reduktion der Verbindung der Formel (VI). Biese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durch Verwendung eines Reduktionsmittels in üblicher Weise durchgeführt. Beispielsweise wird die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung von Kaliumiodid oder Natriumiodid in Gegenwart von AcetylehXorid oder unter Verwendung von Zinn-II-Chlorid, Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid durchgeführt.
Die dritte Stufe betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel (II) und erfolgt durch Entfernung der Phenoxyacetylgruppe der Verbindung der Formel (VII). Diese Reaktion basiert auf der sogenannten,dem Fachmann geläufige Iminohalogenid-iminoätherr-Methode. Demzufolge erfolgt die Reaktion unter Behandlung der Verbindung der Formel (VII) in einem Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Chinolin, um ein Iminochloridderivat herzustellen, Behandlung des Produktes mit n-Propanol und Behandlung des erhaltenen Iminoätherderivats mit Wasser.
In den Stufen 1 bis 3 kann jede der gewünschten Verbindungen dadurch erhalten werden, daß man die Reaktionsmischung in üblicher Weise nach Beendigung der Reaktion behandelt. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Umkristallisation, Umfällung und .Chromatographie, weiter gereinigt werden. Ferner kann die vorstehend erhaltene Verbindung der Formel (II) gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz, wie Halogenwasserstoffsäuresalz, z.B. das Hydrochlorid und Hydrobromid, überführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie jedoch einzuschränken.
809812/0977
Beispiel 1
7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-vl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
CH2CONH
COOH
(a) In 15 ml Tetrahydrofuran wurden 204 mg Benzhydryl-7-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid gelöst. Die Lösung wurde mit einer Gefriermischung gekühlt, und es wurden unter Rühren 149 mg N,N-Diäthylanilin zugegeben. Anschließend wurden 77 mg 2-Thienylacetylchlorid in 2 ml Tetrahydrofuran der Mischung zugetropft, und die erhaltene Mischung wurde dann 1 Std. gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine geeignete Menge Äthylacetat der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde dann nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung,einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurden 180 mg Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Siliciumdioxidgelchromatographie (20 χ 20 χ 0,2 cm) mit Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei ein reines Produkt als schwach-gelbes Pulver erhalten wurde.
IR-Spektrum
1780, 1720
NMR-Spektrum
/KBr cm"1
max
(fppm (CDClx)
6 0 9 8 12/Q 9 7 7
3,55 (2H, breiter Peak), 3,77 (2H, Singulett) , 3,80 (3H, Singulett), 4,96 (iH,Doublett) 5,80 - 6,05 (1H, Doublett/Doublett), 6,40, 8,05 (je 1H, Doublett, J = 16 cps), 6,93 (2H, Doublett), 6,95 (1H, Singulett), 7,1 - 7,6 (12H, Multiplett).
(b) In 3 ml Dichloräthan wurden 100 mg des vorstehend erhaltenen Produktes gelöst und der Lösung wurden unter Rühren und Kühlen auf -12°C (Innentemperatur) 0,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 60 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit zwei Anteilen von 10 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10biger Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die ausgefällte Carbonsäure wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurden 50 mg 7-(2-Thienyl-acetamido)~3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure als pulvrige Kristalle erhalten.
IR-Spektrum /KBr cm"1
max
3300, 1780, 1720
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg):
3,78 (2H, Singulett), 4,08 (3H, Singulett), 5,24 (1H, Doublett), 5,76 (1H, Quartett), 7,00, 7,90 (öe 1H, Doublett),
6,8 - 7,4 (3H, Multiplett), 9,19 (1H, Doublett)
60981 2/097?
Beispiel 2
7-D(-)-Mandelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-vinvl- 3-c ephem-4-carbonsäur e
(/ \ CHCONH
OH
COOH
(a) Benzhvdryl-7~D(- )-dichloracetylmandelamido-5- (1-methyl-1H-tetra2ol-5~vl)-vinyl-5-cephem-4-carboxvlat
In 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 204 mg Benzhydryl-7-amino-3^(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid gelöst. Nach dem Kühlen auf -100C wurden dieser Lösung 149 mg N,N-Diäthylanilin in 2 ml Tetrahydrofuran und 168,9 mg D(-)-Dichloracetylmandelsäurechlorid in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dann bei -5 - 100C 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in derselben Weise, wie in Beispiel 1-(a) behandelt, wobei quantitativ Benzhydryl-7-D(-)-Dichloracetylmandelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.
IR-Spektrum ν KBr cm"1
max
1780, 1720 - 1680
NMR-Spektrum /ppm (CDCl3):
3,46 (2H, breiter Peak), 3,78 (3H, Singulett),
4,94 (1H, Doublett), 5,65 - 5,95 (1H),
6,11 (1H, Singulett), 6,20 (1H, Singulett),
6,93 (1H, Singulett), 7,1 - 7,7 (I6H, Multiplett)
60 9 812/0977
(b) In 10 ml Dichloräthan wurden 287 mg des Vorstehend erhaltenen Produktes gelöst, und die Mischung wurde auf -1O°C gekühlt. Der Mischung wurden dann unter Rühren 1,2 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dem Rückstand wurde eine geeignete Menge Äthylacetat zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit zwei Anteilen von 20 ml einer 1Obigen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde 1 Std. unter Eiskühlung gerührt und mit 0,1 normaler Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde dann über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Beim -Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 155 mg 7-D(-)-Mandelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR-Spektrum /KBr cm'1 :
max
3400, 3350, 1790, 1715, 1680
NMR-Spektrum cTppm (CD,OD) :
3,61 - 4,10 (2H, Quartett), 4,09 (3H, Singulett), 5,14 (1H, Singulett), 5,17 (1H, Doublett), 5,78 (1H, Doublett), 6,84, 8,11 (je 1H, Doublett) (J = 16 cps), 7,2 - 7,6 (5H, Multiplett)
100 mg des so erhaltenen Produktes wurden in Aceton gelöst, und der Lösung wurde eine äquivalente Menge Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther verdünnt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, wobei 100 mg Natrium-7-D(-)-mandelamido-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
IR-Spektrum yKBr cm"*1 : 1790
max
809812/0977
Beispiel 3
7-(3-Isoxazolylthio)-acetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)· vinyl-3-cephem-4-car"bonsäure
SCH2CONH
COOH
(a) Benzhydryl-7-(3-isoxazolylthio)-acetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
In 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 140 mg Benzhydryl-7-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat und 44 mg N,N-Diäthylanilin gelöst. Unter Kühlen auf -100C wurden der Lösung unter Rühren 52,2 mg 3-Isoxazolylthioacetylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung dann in derselben Weise, wie in Beispiel 1-(a) behandelt, wobei 100 mg Benzhydryl-7-(3-isoxazolylthio )-acetamido^-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat als gelbes Pulver erhalten wurden.
IR-Spektrum Υ55Ξ13 cm""1
3140, 1783, 1720, 1690
NMR-Spektrum cTppm (CDCl^) :
3,42, 3,74 (je 1H, Doublett),
3,84 (3H, Singulett), 4,97 (1H, Doublett), 5,86 (1H, Quartett), 6,25 (1H, Doublett), 6,50, 7,96 (je 1H, Doublett, J = 16 cps), 7,05-7,56 (10H, Multiplett), 7,73 (1H, Doublett),
8,28 (1H, Doublett)
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(b) In 1 ml Methylenchlorid wurden 67 mg des vorstehend erhaltenen Produktes gelöst. Der Lösung wurden bei O0C 0,7 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden das Lösungsmittel und Trifluoressigsäure bei 100C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde dann in derselben Weise, wie in Beispiel 1-(b) behandelt, wobei 7-(3-Isoxazolylthio^acetamido^- (i-methyl-IH-tetrazol^-ylJ-vinyl^-cephem^-carbonsäure erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Entwickeln mit einer Butanol - Essigsäure - Wasser - Mischung (4:1:1) unter Verwendung der Siliciumgeldünnschicht-Chromatographie ' (20 χ 2Ox 0,2 cm) gereinigt, wobei 22 mg eines schwach-gelben Pulvers vom F.= 150 - 154°C (Zers.) erhalten wurden.
IR-Spektrum < ^Jo1 cm"1 :
3400, 1780, 1724, 1680
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg) :
3,64, 4,10 (je 1H, Doublett),
3,94 (3H, Singulett), 4,08 (2H, Singulett), ■' 5,22 (1H, Doublett), 5,74 (1H, Quartett), 6,67 (1H, Doublett), 6,96, 7,91 (je 1H, Doublett), 8,90 (1H, Doublett) "
Beispiel 4
7-Cyanomethylthioacetamido-3-(i-methvl-1H-tetrazol-5-vl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
R0981 ?/0977
(a) Benzhydryl-7-cyanomethylthioacetaniido--3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephein-4-carboxylat
Zu 244 mg Benzhydryl^-amino-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei -7°C unter Rühren 115 mg Ν,Ν-Diäthylaniiin und anschließend 115 mg Cyanomethylthioacetylchlorid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in derselben Weise, wie in Beispiel 1-(a) behandelt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Entwicklung mit Äthylacetat unter Verwendung von Siliciumdioxidgel-Dünnschichtchromatographie (20 χ 20 χ 0,2 cm) gereinigt, wobei 50 mg Benzhydryl-y-cyanomethylthioacetamido^-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden. IR-Spektrum VJ?^ cm"1 :
3300, 1800, 1720, 1680
NMR-Spektrum /ppm (DMSO-dg) :
3,35 (2H, Singulett), 3,43 (2H, breiter Peak), 3,56 (2H, Singulett), 3,78 (3H, Singulett), 4,95 (1H, Doublett), 5,84 (1H, Quartett), 6,42, 8,02 (je 1H, Doublett (J = 16 cps) ), 6,92 (1H, Singulett), 7,28 (Ί0Η, breiter Peak), 7,70 (1H, Doublett)
(b) in 2 ml Anisol wurden 50 mg des vorstehend erhaltenen Pro duktes gelöst, und die Lösung wurde nach Zugabe von 1 ml Trifluoressigsäure bei 0°C 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in derselben Weise wie in Beispiel 1-(b) behandelt, wobei 19 mg 7-Cyanomethylthioacetamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
6 0 9 8 12/0977
IR-Spektrum Y Si cm~1 *
3300, 1800, 1660 - 1700
NMR-Spektrum </ppm (DMSO-dg) :
3,46 (2H, Singulett), 3,66 (2H, breiter Peak), 3,78 (2H, Singulett), 4,06 (3H, Singulett), 5,20 (1H, Doublett), 5,66 (1H, Quartett), 6,78, 7,98 (de 1H, Doublett), 9.24 (1H, Doublett)
Beispiel 5
7-Thienvlacetamido~3-(i-niethvl-1H-tetrazol-5-yl)-vinvl-3 cephem-4-carbonsäure
CH2CONH . < "ι · N N
CH=CH
COOH j
. CH3 .
In 40 ml Wasser wurden 416 mg 7-Amino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure und 660 mg Natriumhydrogencarbonat gelöst. Der Lösung wurden 10 ml Aceton und ferner tropfenweise unter Rühren bei 0 - 5°C 20 ml einer Acetonlösung, die 323 mg 2-Thienylacetylchlorid enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und weitere 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Die rückständige Lösung wurde mit Äther gewaschen, der pH-Wert wurde mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt, und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt,und nach dem Waschen des
609812/0977
/ 5 3 B 8 η 1
Rückstands mit Äther wurden 590 mg 7-(2-Thienyl-acetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Das so erhaltene Produkt war hinsichtlich der IR- und NMR-Spektren mit dem Produkt von Beispiel 1-(b) identisch.
Bezugsbeispiel 1
(1-Methyl-1H-tetrazol-5-vl)-methylentriphenylphosphoran
Zu 8,1 g (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-methylentriphenylphsophoniumchlorid in 200 ml Wasser wurden poritonsweise unter Rühren und Eiskühlung 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 804 mg Natriumhydroxid, zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung eine weitere Minute gerührt und bei niedriger Temperatur filtriert, wobei ein Niederschlag zurückblieb. Der Niederschlag wurde mit eisgekühltem Wasser gewaschen und sofort unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5»7 g (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-methylentriphenylphosphoran erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 2
Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methvl-IH-tetrazol-5-vl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid
Zu 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 5,35 g Benzhydryl^-phenoxyacetamido^-fomyl^-cephem^-carboxylat-i-oxid und, nach dem Kühlen auf -5 - -100C ferner 4,3 g (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-methylentriphenylphosphoran zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 5 Std. gerührt und in eine Äthylacetat - Eis- Wasser - Mischung gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit 10 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde mit fünf Anteilen bzw. fünfmal mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ab-
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destilliert, wobei ein fester Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde nach der Zugabe von etwa 30 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und filtriert, wobei ein Niederschlag zurückblieb. Es wurden 3,62 g Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid als kristallines Pulver erhalten. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde über eine Siliciumdioxidgelsäule mit Äthylacetat entwickelt, wobei 600 mg zusätzlicher Kristalle erhalten wurden.
IR-Spektrum VU=J01 cm"1
Iu el JC
3300, 1790, 1720, 1660
Bezugsbeispiel 3
Benzvhdrvl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu 1,3 g Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Rühren unter Kühlen mit einer Gefriermischung 2,0 g Kaliumiodid und 0,7 ml Acetylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Das abgetrennte Öl wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Kaliummetabi sulfitlösung, Wasser, einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen und über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Siliciumdioxidgelsäule mit einer Benzol- üthylacetat-(i :1 )-Mischung entwickelt, wobei 1,1 g Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(1-methyl 1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
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Bezugsbeispiel 4
Benzhydryl-7- amino- 3- (1 -methyl-1H- te trazol-5- vl) -vinyl- 3-cephem-4-carboxylat
Zu 15 ml Chloroform wurden 1,218 g Phosphorpentachlorid gefügt, und das Phosphorpentachlorid wurde darin durch Erwärmen gelöst. Der bei 10 - 200C gehaltenen Lösung wurden 0,929 g Chinolin zugegeben. 5 Minuten später wurde die Temperatur auf -10 - -200C verringert, und der Mischung wurden 2,7 g Benzhydryl^-phenoxyacetamido^- (1 -methyl-1 H-tetrazol- 5-yl) - vinyl-3-cephem-4-carboxylat zugegeben. Die Mischung wurde dann 10 Minuten und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf 00C gekühlt, und es wurden 5,4 ml n-Propanol zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Der erhaltenen Mischung wurde ferner eine geeignete Menge Chloroform zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration isoliert und getrocknet, wobei 1,3 g Benzhydryl-7-amino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid erhalten wurden. Dem erhaltenen Hydrochlorid wurde eine Mischung aus einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Äthylacetat zugegeben, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Aus der Äthylacetatschicht wurde die 7-Aminobase isoliert.
IR-Spektrum V Ü^01 cm""1
3400, 3340, 1780, 1720
2/0977

Claims (16)

  1. Patentansprüche
    Myl Cephalosporinderivat der Formel
    Y_CH CONH 1 f 1 N N
    COOH Ii
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Υ eine Phenyl-, Thienyl-, Cyanomethylthio- oder Isoxazolylthiogruppe und X ein Wasser stoff atom oder eine Hydroxylgruppe darstellen.
  2. 2. Cephalosporinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylgruppe darstellt.
  3. 3. Cephalosporinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.
  4. 4. Cephalosporinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die -Phenylgruppe darstellt.
  5. 5. 7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  6. 6. T-Cyanomethylthioacetamido^-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  7. 7. 7-(3-Isoxazolylthio)-acetamido-3-(1-methyl-IH-tetrazol-
    609812/0977
    5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  8. 8. 7-D(-)-M.andelamido-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivats der Formel
    COOH
    •■i
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y eine Phenyl-, Thienyl-, Cyanomethylthio- oder Isoxazolylthiogruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    1 2
    worin R die vorstehende Bedeutung hat und R eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, mit einer Carbonsäure der Formel
    Y - CH-X«
    -COOH
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    worin Y die vorstehende Bedeutung hat und X1 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt oder ihrem reaktiven Derivat umsetzt,um ein Cephalosporinderivat der Formel
    1 2
    zu erhalten, worin R , R , X1 und Y die vorstehenden Bedeutungen haben
    und, falls X1 eine geschützte Hydroxylgruppe ist und/oder
    R eine geschützte Carboxylgruppe ist, man ferner die Verbindung einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylgruppe darstellt.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Phenylgruppe darstellt.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
    1 2
    R die Methylgruppe darstellt, R eine geschützte Carboxy-. gruppe darstellt, X und X1 Wasserstoffatome sind und Y eine Phenylgruppe darstellt.
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  14. 14. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure in Form eines Säurehalogenids verwendet wird, und die Reaktion unter Beteiligung des Säurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Säurehalogenid ein Säurechlorid ist.
  16. 16. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Beteiligung des Säurehalogenids bei einer Temperatur zwischen -1O0C und Raumtemperatur durchgeführt wird.
    609812/0977
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