DE2611270C2

DE2611270C2 - Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2611270C2
Application number: DE2611270A
Authority: DE
Inventors: David Alan Wayne Pa. Berges
Original assignee: Smithkline Corp 7929 Philadelphia Pa; SmithKline Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1975-03-18
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1982-12-30
Also published as: NL178321B; JPS55397B2; FR2347370B1; HK12382A; AU1209776A; DE2611270A1; IE44607L; DE2660578C2; JPS5459278A; NL7602854A; KE3195A; FR2347355B1; DE2660579C2; FR2347355A1; NL178321C; IE44607B1; FR2304343B1; CY1142A; GB1547474A; FR2304343A1

Description

C₆H₅-CH—C —

Y-CH₂-C-

CF₃-S(O)_m—CH₂-C-

darstellt, wobei A eine Amino- oder Hydroxylgruppe, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl- oder Sydnongruppe bedeutet, m den Wert O oder 1 hat und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Säuren und Basen.

2. 7-Mandelamido-3-(l -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Dinatriumsalz.

3. 7-Mandelamido-3-[l -(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

4. 7-Mandelamido-3-[l -(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomechyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

5. 7-(2-Thienylacetamido)-3-( 1 -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäur^.

6. 7-Trifluormethylthioacetamido-3-(l -sulfomethyltetrazol-S-ylthiomethy^-S-cephem^-carbonsäure.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

COOH

in der R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung hat, oder dessen Salz oder dessen geschütztes Derivat mit einem 5-Mercaptot.etrazol-Derivat der allgemeinen Formel II

Ν—Ν

Il

N-N

dl)

(CHj)_n-SO₂R¹

in der R¹ und π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz umsetzt oder

(b) ein gegebenenfalls geschütztes 7-Aminocephalosporansäure-Derivat der allgemeinen Formel IU

NH

(CHj)_n-SO₂R¹ (DO

COOR

in der R¹ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel

R2-OH

in der R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, das Reaktionsgemisch gegebenenfalls ansäuert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.

8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6 hei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Cephalosporin-Derivate mit Acylresten R² in der 7-Stellung sind bekannt. Die Substitution durch einen substituierten S-heterocyclischen Thiomethylrest (-CH₂SHCt) in der 3-Stellung des Cephemkerns ist aus der NL-OS 69 16 151 bekannt. In den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Het unter anderem eine mit einer Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxyalkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe. In der JP-PS 72 05 550 sind Cephalosporin-Derivate dieser Art beschrieben, in der Het eine Tetrazolylgruppe darstellt, die durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel —(CH₂)„R³ substituiert ist, in der η den Wert 0,1,2 oder 3 hat und R³ unter anderem eine Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, N-Alkoxyalkylcarbamoyl- oder Dialkylaminogruppe bedeutet. Aus der US-PS 38 19 623 sind Cephalosporine bekannt, die in der 7-Stellung eine Heterocycloacetamido- oder Heterocyclothioalkylacetamidogruppe tragen und in der 3-Stellung unter anderem eine Thiomethyltetrazolylgruppe aufweisen, die durch eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylalkylgruppe substituiert ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem entsprechend geschützten Acylierungsmittel und anschließende Substitution der Acetoxygruppe in der 3-Stellung durch das entsprechend substituierte 5-Mercaptotetrazol der allgemeinen Formel II,

N-N

I Il

Ν—N

(CHi)₁₁-SO₂R¹

in der R¹ eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet und π den Wert 1 oder 2 hat, und anschließende Abspaltung der vorhandenen Schutzgruppen hergestellt

Die Carboxylgruppe des verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsmittels wird nach üblichen Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umwandlung in das gemischte Anhydrid, Säurechlorid, Säureimidazolid oder einen aktivierten Ester. Ferner kann ein Reagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe am Cephemkern durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie die Benzhydryl-, tert-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylestergruppe geschützt ist. Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, wird die «-Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht abspaltbaren üblichen Schutzgruppe, wie der tert-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, dem Acetessigsäuremethylesteraddukt oder ähnlichen Gruppen geschützt, wie sie zur Peptidsynthese verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Acylierung einer entsprechenden 7-Amino-3-substituierten Tetrazolylthiomethylcephalosporinver-■bindung der allgemeinen Formel III

N-N

hergestellt werden, in der R¹ eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R³ ein Wasser stoff a torn oder eine Esterschutzgruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel und anschließende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt werden.

Die Schutzgruppen können nach üblichen Methoden abgespalten werden, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, wenn als Schutzgruppen die tert-Butyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe verwendet wird. Das entstandene Salz wird in das zwitterionische Produkt oder in die freie Säure mittels eines basischen Ionenaustauscherharzes, wie eines Polystyrolamin-Ionenaustau- ' scherharzes (Amberlite IR-45®), oder durch Alkalischmachen einer wäßrigen Lösung des Salzes umgewandelt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsmittel sind entweder bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel !II werden durch Umsetzung von 7-Formamidocephalosporansäure (hergestellt durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid) mit einem substituierten 5-Mercaptotetrazol der allgemeinen Formel II und anschließende Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, zur Abspaltung der Formylgruppe hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R¹ eine Hydroxylgruppe bedeutet, werden durch Umsetzung eines N-Alkyldithiocarbamats, wie 2-Sulfo-(Π) äthyldithiecarbamJnsäuremethylester oder 3-(N-tert-

ButylsulfamoylpropylJ-dithioearbaminsäuremethylester oder ihres entsprechenden Natrium- odtr Kaliumsalzes, mit einem Azid, wie Natriumazid, hergestellt Die N-Alkyldithiocarbamate werden durch Behandlung einer Aminoalkansulfonsäure wie 2-Aminoäthansulfonsäure, oder eines Amino-(N-alkyl- oder N,N-dialkyl)-si:lfonamids, wie 3-Aminopropan-N-tert.-butylsulfonamids oder seines entsprechenden Salzes, mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, hergestellt
Die Amino-(N-alkyl- oder N,N-dialkyl)-sulfonamide werden durch Umsetzung eines N-Alkyl- oder N₁N-Dialkylphthalimidoalkylsulfonamids (hergestellt durch Behandlung eines Phthalimidoalkylsulfonylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids), mit einem Alkyl- oder Diaikylamin und anschließend mit Hydrazin hergestellt Die Phthalimidoalkylsuifonylhalogenide sind entweder bekannt oder werden nach dem in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 69 (1947), S. 1393, und J. Chem. Soo, (1952), S. 3334, beschriebenen Verfahren hergestellt

Wenn der Rest R¹ eine Aminogruppe darstellt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Abspaltung des N-Alkylrestes, der gleichzeitig als Aminoschutzgruppe dient, aus dem entsprechenden N-Alkylsulfamoylalkyltetrazol-5-thioi, vorzugsweise einem N-tert-Butylsulfamoylalkyltetrazol-5-thiol, mit beispielsweise Anisol und Trifluoressigsäure hergestellt.

Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder Ammoniumsalze. Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, können die Verbindungen ,der allgemeinen Formel I als Zwitterion oder entweder als Salz einer Säure oder einer Base existieren. Diese Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt
Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der «-Stellung der 7-Acetamidogruppe, wenn R² die Gruppierung

C₆H₅-CH-C-

darstellt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in optischen Isomeren (Epimeren) existieren. Die Epimeren bzw. Diastereomeren werden bei Verwendung der optisch aktiven Seitenkettensäuren bzw. der optisch aktiven 5-Mercaptotetrazole erhalten. Die optisch aktiven Seitenkettensäuren werden nach üblichen Verfahren zur Racematspaltung gewonnen. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren und deren Gemische.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Keimen wirken. Die Mindesthemmkonzentrationen (MHK) liegen im Bereich von 0,2 bis >200 μξ/η\\ bei in-vitro-Versuchen (durchgeführt gemäß Antib. Chemotherap., Bd. 9 (1950), S. 307). Die MHK-Werte für typische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die ED50-Werte an der infizierten Maus sind in Tabelle II angegeben. Die Verbindungen zeigen ungewöhnlich hohe Serumhalbwertszeiten (T-U2), Peakkonzentrationen und Serumbindung. Dies geht aus Tabelle 111 hervor.

Tabelle I	S. aureus HH 127	ι S. aureus SK 23390	S.villaluz	Strep, faecalis HH 34358	E. coli SK12140	E. coli HH 33779	Kleb, pneumo. SK 4200	Kleb. Pseudo, pneumo. sp. SK 1200 HH 63	>200, >200	Salmonella ATCC 12176	Shigella HH 117	Entero. aerog. ATCC 13048	Serra. marc. ATCC 13880	Entero, cloacae HH 31254	Proteus morgani 179
	3,1, 6	0,8, 6	6,3, 50	50, 100	0,8, 0,8	3,1, 1,6	0,8, 0,8	0,2, 0,8	>200	0,8, 0,4	0,4, 0,4	3,1, 13	12,5, 13	0,8, 3	3,1 3
	12,5	12,5	100	200	1,6	3,1	1,6	1,6	>200	0,8	1,6	3,1	50	0,8	25
MHK (pg/ml) in vitro	1,6	0,2	3,1	12,5	0,8	1,6	1,6	0,8	>200	0,4	0,2	3,1	6,3	0,8	3,1
Verbin dung von Beispiel	1,6	0,8	6,3	50	0,8	1,6	0,8	0,4	>200, >200	0,8	0,4	6,3	25	3,1	6,3 κ)
1	0,8, 0,8	0,8, 0,4	50, 15	50, 50	0,8, 0,4	3,1, 1,6	0,4, 0,2	0,4, 0,2	>200	0,4, 0,2	0,8, 0,8	6,3, 3,1	200, 100	3,1, 0,8	100, &> 100 h-k
2	0,4	0,2	6,3	12,5	0,8	1,6	0,8	0,4	>200, >200	0,4	0,2	1,6	100	0,8	200 ^
3	0,8, 0,8	0,4, 0,4	3,1, 12,5	25, 50	1,6, 1,6	6,3, 6,3	1,6, 0,8	0,4, 0,4	>200	0,8, 0,8	1,6, 1,6	12,5, 12,5	100, 200	1,6, 1,6	>200, tj >200 O
4	1,6	0,8	3,1	50	3,1	12,5	1,6	0,8	>200	o,e	3,1	25	>200	6,3	>200
6	1,6	1,6	>200	50	0,4	0,8	0,4	0,2	>200	0,4	0,2	3,1	200	0,8	200
7	3,1	3,1	200	100	0,8	1,6	0,8	0,4	>200	0,8	0,8	3,1	>200	0,4	>200
8	0,4	0,1	1,6	6,3	0,8	1,6	1,6	0,4	>200	0,8	0,4	3,1	200	0,8	>200
9	3,1	1,6	50	50	1,6	3,1	6,3	1,6	>200	25	-	25	>200	6,3	100
IKa)	0,8	0,4	>200	12,5	0,8	0,8	0,8	0,4	>200, >200	0,4	0,4	0,8	100	0,4	100 *
1Kb)	0,4, 0,8	0,4, 0,2	25, 100	6,3, 12,5	0,8, 1,6	3,1, 1,6	1,6, 1,6	0,8, 0,8	>200, >200	1,6, 3,1	0,8, 0,8	1,6, 50	>200 >200	0,8, 3,1	200, 200
H(C)	0,8, 0,8	0,4, 0,8	12,5, 6,3	12,5, 25	0,8, 3,1	1,6, 3,1	0,8, 1,6	0,8, 0,8		0,4, 1,6	0,2, 0,2	1,6, 3,1	12,5, 12,5	0,8, 0,8	0,8, 1,6
ll(d)
IKe)
Cefa- zolin
Cefa mandol

Tabelle III Tabelle II

ED₅₀ in vivo (mg/kg)

Verbindung E. coli 12140

von

Beispiel s. c. p. o.

1	1,56	—
2	1,1	>50
3	0,70	25
4	0,58	35
6	0,86	—
7	1,56	44
8	4	>50
9	4,4	—
IKa)	1,56	50
1Kb)	1,36	>50
H(c)	1,32	>50
IKd)	1,56	>50
IKe)	28,5	>50
Cefazolin	6,3	—
Cefamandol	0,9	—

Kleb, pneumo. 4200
s. c. p.o.

0,28 0,39 0,68 0,39 0,24

21,5
18,6

Verbindung
von Beispiel

Versuchsobjekt

Dosis,
mg/kg

Verabreichung T-I/2 (Min.)

Peakkonzentration, pg/ml

% Serumbindung

Maus
Ratte
Kaninchen

20 20 20

Totenkopfäffchen 20
Mensch —

Maus

20

Kaninchen 20

Totenkopfäffchen 20

6	Maus Totenkopfäffchen	20 20
7	Maus	-
8	Maus Totenkopfäffchen	20 20
ll(a)	Maus	20
ll(d)	Maus	-
Cefazolin	Kaninchen Totenkopfaffchen Ratte Mensch	20 20 20
Cefamandol	Ratte Maus Kaninchen Totenkopfäffchen Mensch	20 20 20 20

S. C.

Lm. Lv.

s. c.

Lm. Lm.

s. c. Lm.

s. c.

IE

Lm. Lm.

LHL S. C.

Lm. Lm.

114 127 105 621

62

78 84

63

155

86 193

52

60

100

64

43 41 43 57

93 98 79 98

48 53

42

71 93

43 35

45 42 60 86

64

71 54 82

Verbindung
von Beispiel

Π (a)
ll(b)
Π (c)
11'ίΡ
1 He)

C₆H₅-CHA-CO-;
C₆H₅-CHA-CO-;
C₆H₅-CHA-CO-;
C₆H₅-CHA-CO-;
CF₃-S-CH₂CO
CF₃-S-CH₂CO
Y-CH₂-CO-; Y =
Y-CH₂-COsY =
Y-CH₂-CO-; Y =
Y-CH₂-CO-; Y =
Y-CH₂-CO-; Y =
Y-CH₂-CO-; Y =
Y-CH₂-COsY =

A = OH A = NH₂ A=OH A = OH

thienyl (2) thienyl (2) tetrazolyl (2) sydnon (3) thienyl (2) tetrazo!*'! (I) tetrazolyl (1)

OH

NH₂

OH

NH₂

OH

NH₂

OH

NH,

15 einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, filtriert und an einer mit Amberlite XAD-8® gefüllten Ionenaustauschersäule mit Wasser, das zunehmende Mengen an Methanol enthält, als Laufmittel eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Die Titelverbindung wird in Methanol gelöst und mit einer 5prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol bis zu einem pH-Wert von 7,0 versetzt. Nach Zugabe von Äthanol scheidet sich das Dinatriumsalz aus. Es wird abfiltriert, in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.

IR-Absorptionsspektrum:
5,68,5,97,6,23,8,42,9,56 μηι.

Anm.: sämtliche Säuren wurden als Mononatrium- oder Dinatriumsalze untersucht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind breitspektrale Antibiotika und zeigen vorteilhaft hohe Serumwerte und Halbwertszeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form üblicher Arzneipräparate vorzugsweise parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

30

Beispiel 1

7-D-Mandelamido-3-(l-suifomethyltetrazol-5-vlthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 112g (2,0 Mol) Kaliumhydroxid und UIg (1,0 Mol) Aminomethansulfonsäure in 250 ml Wasser wird bei 25° C mit 71 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt und danach mit 250 ml Äthanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgefäß mit einem Rückflußkühler versehen und das Reaktionsgemisch mit 62 ml (1,0 Mol) Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Sobald sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das ausgefällte feste Produkt abfiltriert. Der Feststoff wird mit heißem Methanol extrahiert und der Methanolextrakt eingedampft. Es hinterbleibt das Kaliumsalz des Sulfomethyldithiocarbaminsäuremethylesters.

Ein Gemisch von 45,3 g (0,19 Mol) des erhaltenen Kaliumsalzes und 16,9 g (0,26 Mol) Natriumazid in 425 ml Wasser wird 4V4 Stunden auf 80° C erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine mit Amberlite iR-i2öH® gefüllte Austauschcrkülonne gegeben und mit Wasser eluiert, bis der pH-Wert des Eluats 3,5 beträgt Das Eluat wird mit Diäthyläther extrahiert und die wäßrige Lösung zur Trockne eingedampft Es wird das 1 -Sulfomethyltetrazol-5-thiol erhalten.

Das 1-Sulfomethyltetrazol-5-thiol wird in Aceton gelöst und mit einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol versetzt Hierbei scheidet sich das Natriumsalz von 1-SulfomethyltetrazoI-5-thiol aus und wird abfiltriert

Ein Gemisch von 27,4 g (0,062 MoI) 7-D-Mandelamidocephalosporansäure-methanolat, 10,2 g (0,047 Mol) l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol-natriumsalz und 9,2 g (0,109 Mol) Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser wird 1 Stunde auf 70° C erwärmt Danach wird das Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt und mit 3 η Salzsäure auf

45

50 IsHi₆N₆O₆S₃ · 2Na ■ !,75H₂O:

65 ber.:
gef.:

C 34,98
C 35,09

H 3,18
H 3,17

N 13,59
N 13,27

Beispiel 2

7-(D-*-Aminophenylacetamido)-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 7,58 g (0,015 Mol) 7-(D-«-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamidoj-cephalosporansäure, 1,96 g (0,01 Mol) 1-Sulfomethyltetrazol-5-thiol und 2,52 g (0,03 Mol) Natriumbicarbonat in 125 ml Wasser wird 5 Stunden bei 60° C gerührt. Dabei wird der pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,0 bis 7,2 eingestellt. Danach wird das Gemisch gekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und die saure Lösung erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird hierauf mit 5prozentiger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,1 eingestellt, auf eine mit Amberlite-XAD-4®-Ionenaustauscher gefüllte Säule gegeben und mit Wasser und Methanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft Es hinterbleibt das Dinatriumsalz der 7-(D-<x-tert.-Butoxycarbonylamino-

phenylacetamidoJ-S-Ö-sulfomethyltetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Das erhaltene Dinatriumsalz wird 2^!/4 Stunden bei 25⁰C mit einem Gemisch von 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol gerührt Danach wird das Gemisch zur Trockne eingedampft der Rückstand mit Diäthyläther versetzt und die ausgefällte Titelverbindung abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, 2 Stunden in Acetonitril verrührt, erneut abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet

1R-Absorptionsspektrum:
5,64,5,86,9,56 μπι.

Beispiel 3

7-D-Mandelamido-3-[l-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbor.säure

Eine Lösung von 2,73 g(0,01 Mol)2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid in 20 ml Chloroform wird bei 5° C in eine Lösung von 2,19 g (0,03 Mol) tert-Butylamin in 20 ml Chloroform eingetropft Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 3 Stunden gerührt Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (19 :1) chromatographisch gereinigt Das Eluat wird eingedampft Es hinterbleibt das2-N-tert-ButylphthalimidoäthansuIfonamid

2,1Og (6,78 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Äthanol suspendiert und mit 0,344 g Hydrazinhydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 45 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Die saure Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt das 2-Aminoäthan-N-tert.-butylsulfonamidhydrochlorid.

1,25 g (5,78 mMol) der erhaltenen Verbindung werden zu einer Lösung von 1,17 g (11,56 mMol) Triäthylamin in 20 ml Äthanol gegeben. Nach Zusatz von 0,44 g (5,78 mMol) Schwefelkohlenstoff wird das Gemisch 90 Minuten bei 25°C gerührt, sodann mit einer Lösung von 0,82 g (5,78 mMol) Methyljodid in 5 ml Äthanol versetzt und erneut 90 Minuten gerührt. Hierauf wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt der 2-(N-tert.-Butylsuifamoyi)-äthyldithiocarbaminsäuremethylester.

Die erhaltene Verbindung wird 35 Minuten mit Natriumazid gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Es wird das 1 -(2-N-tert.-Butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.

1.0 g der erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Anisol suspendiert und mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 3'/2 Stunden auf 56°C erwärmt und sodann abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen.

Es wird das l-(2-Sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.

Eine Suspension von 0,272 g(l mMol) 7-Aminocephalosporansäure in 5 ml Wasser und 2,5 ml Aceton wird bei 15°C mit einer Lösung von 0,210 g (2,5 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird auf 45° C erwärmt, mit einer Lösung von 0,314 g (1,5 mMol) l-(2-Sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol in 10 ml Aceton versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dabei wird der pH-Wert durch Zusatz wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Die entstandene Fällung der 7-Amino-3-[l-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert.

2.1 g (5 mMol) der erhaltenen Verbindung werden zu einer Lösung von 1,26 g (15 mMol) Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 75 ml Aceton und 50 ml Wasser bei 5⁰C gegeben. Die Lösung wird auf —10° C abgekühlt und mit einer Lösung von 145 g (5,5 mMol) D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid in 25 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten in der Kälte gerührt Dabei wird der pH-Wert durch Zusatz wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt Sodann wird das Gemisch weitere 90 Minuten bei 25° C gerührt Hierauf wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, die wäßrige Phase mit 5prozentiger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9,3 eingestellt und 90 Minuten bei 25° C gerührt Danach wird das wäßrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, der pH-Wert auf 4,5 eingestellt und die Lösung erneut mit Diäthyläther extrahiert Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und sodann mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird zur Tfockne eingedampft Der feste Rückstand wird in Äthylacetat suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther und Petroläther verdünnt. Hierbei fällt die Titelverbindung aus, die abfiltriert wird.

IR-Absorptionsspektrum:
3,05,5,67,5,96,6,20,7,50 μπι.

Beispiel 4

7-D-Mandelamido-3-[1-(2-sulfoäthyl)-tetrazoI-5-yIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 45 g (0,8 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser wird bei 25°C mit 50 g (0,4 Mol) 2-Aminoäthansulfonsäure und sodann mit 24,4 ml (0,4 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 2V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die warme Lösung mit Äthanol versetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 57 g (0,4 Mol) Methyljodid versetzt und 90 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus heißem Äthanol mit 3% Wasser umkristallisiert. Es wird das Kaliumsaiz des 2-Sulfoäthyldithiocarbaminsäuremethylesters erhalten.

Ein Gemisch von 21,5 g (0,087 Mol) Kaliumsalz des 2-Sulfoäthyldithiocarbaminsäuremethylester-hemihydrats und 0,716 g (0,11 Mol) Natriumazid in 200 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung auf 25° C abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Amberlite IR-120H® Ionenaustauscher behandelt, mit Diäthyläther gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol. Die erhaltene Verbindung wird in Isopropanol gelöst, mit Cyclohexyiamin bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 und danach mit Acetonitril versetzt. Dabei fällt das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol als Dicyclohexylaminsalz aus.

Die erhaltene Verbindung wird in Wasser gelöst und mit Amberlite IR-120H® Ionenaustauscher behandelt. Es wird das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.

Eine Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml Wasser wird mit 6,4 g (0,015 Mol) Natriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosphoransäure und 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wird 2'/2 Stunden auf 70°C erwärmt und gerührt, sodann abgekühlt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äthylacetat und Diäthyläther extrahiert, auf einen pH-Wert von 0,9 angesäuert und an einem Amberlite XAD-8® Ionenaustauscher mit Wasser als Laufmittel chromatographiert Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die durch Behandlung mit Natriummethylat gemäß Beispiel 1 in das Dinatriumsalz überführt wird.

IR-Absorptionsspektrum:
5,67,5,97,6,20,9,51 μπι.

C₁₉H₁₈N₆O₈S₃ · 2 Na - 2 H₂O:

ber.:
gef.:

C 35,85
C 36,21

H 3,48
H

N 13,20

Beispiel 5

7-D-Mandelamido-3-(l-suIfamoylmethylteirazoi-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Suspension von 15,1 g (0,136 MoI) Aminomethansulfonsäure und 14,2 g (0,145 Mol) wasserfreiem

Kaliumacetat in 48 ml Essigsäure wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden 21,4 g (0,145 Mol) Phthalsäureanhydrid eingetragen, und das Gemisch wird 2>/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Essigsäure und Äthanol 5 gewaschen. Es hinterbleibt das Kaliumsalz der Phthalimidomethansulfonsäure.

41,7 g(0,15 MoI) der erhaltenen Verbindung in 220 ml wasserfreiem Benzol werden mit 22,5 g (0,132 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann mit weiteren 22,5 g Phosphorpentachlorid versetzt und weitere 90 Minuten erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit zerstoßenem Eis versetzt und die Aufschlämmung filtriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen. Es wird das Phthaiimidomethansulfonylchlürid erhalten.

Bei Verwendung dieser Verbindung im Verfahren von Beispiel 3 wird das N-tert.-Butylphthalimidomethansulfonamid erhalten, das auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise in das l-N-tert-Butylsulfamoylmethyltetrazol-5-thiol überführt wird. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Trifluoressigsäure gemäß Beispiel 3 liefert das 1 -Sulfamoylmethyltetrazol-5-thiol.

Die Umsetzung dieser Verbindung mit 7-Aminocephalosporansäure und die Acylierung der erhaltenen 7-Amino-3-(l-sulfamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit D-O-Dichloracetylmandeloxylchlorid gemäß Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.

Beispiel 6

/-Trifluormethylihioacetamido-S-O-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 2,18 g (10,0 mMol) Natriumsalz des 1 -Sulfomethyltetrazol-5-thiols, 0,840 g Natriumbicarbonat und 5,45 g (12,5 mMol) Natriumsalz der 7-Trifluormethylthioacetamidocephalosporansäure in 60 ml Wasser wird 5 Stunden bei 70 bis 75° C gerührt. Dabei wird der pH-Wert durch Zusatz von 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 6,8 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat versetzt und mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, sodann mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt und an Amberlite XAD-4® Ionenaustauscher mit Wasser und Methanol als Laufmittel Chromatographien. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft Der Rückstand -vird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung als Dinatriumsalz erhalten. F. 185° C (Zers.).

Beispiel 7

7-Trifluormethylthioacetamido-

3-[1-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-

5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Ein Gemisch von 2,18 g (5 mMol) Natriumsalz der 7-Trifluormethylthioacetamidocephalosporansäure und 1,75 g (8 mMol) l-(2-Sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol im 50 ml Wasser wird 3 Stunden auf 60 bis 70°C erhitzt. Dabei wird der pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Diälhyläther versetzt und filtriert. Das Fütrat wird mit Petroläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und in Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer 5prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol bis zu einem pH-Wert von 7,1 versetzt. Nach Zugabe von Diäthyläther wird die entstandene Fällung abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten. Das Natriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die freie Carbonsäure überführt.

IR-Absorptionsspektrum:
3,10,5,68,6,20,7,50 μηι.

Beispiele

7-(2-Thienylacetamido)-3-( 1 -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Die Umsetzung von 2,18 g (0,01 Mol) Natriumsalz von l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol mit 5,23 g (0,012 Mol) Natriumsalz der 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure und 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat gemäß· Beispiel 6 liefert die Titelverbindung als Dinatriumsalz. F. 180—184° C (Zers.).

Ci₆H₁₄N₆O₇S₄ · 2 Na · 0,75 C₂H₆O:

ber.:
gef.:

C 34,81
C 34,41

H 3,09
H 3,03

N 13,56 N 13,76

Ci₃HnF₃N₆O₇S₄ -2Na- 2,25 H₂O:

ber.: C 24,59
gef.: C 24,54

H 2,46
H 2,18

N 13,23 N 12,85

IR-Absorptionsspektrum:
3,05,5,66,6,03,63,9,50 μΐη.

Eine wäßrige Lösung des erhaltenen Dinatriumsalzes wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Amberlite IR-120H¹⁹ Ionenaustauscher behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Das erhaltene Dinatriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 9

7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Die Umsetzung von 5,68 g(0,01 Mol) Cyclohexylaminsalz von l-(2-SulfQäthy!)-tetrazol-5-th:ol mit 5.23 g (0,0125 Mol) Natriumsalz der 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure in 80 ml Wasser, das Natriumbicarbonat in ausreichender Menge enthält um den pH-Wert bei 7,0 zu halten, gemäß Beispiel 6, liefert die Titel verbindung. F. 126 -128° C.

Beispiel 10

7- Amino-3-( 1 -suIfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ausgangsverbindung 111)

Ein Gemisch von 97 g (200 ml; 2,1 Mol) über wasserfreiem Kupfersulfat destillierte Ameisensäure und 37,5 ml (0,4 Mol) Essigsäureanhydrid wird mit 25,0 g (0,1 MoI) 7-Aminocephalosporansäure versetzt Das Gemisch w'rd 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt

!5

und sodann zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung filtriert und das FiUrat zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther and Petroläther umkristalüsiert Es wird die 7-FormamidocephalosporanEäure erhalten.

Ein Gemisch von 1,0 g (33 mMol) 7-Formamidocephalosporansäure und 0,7 g (2,6 mMol) Dinatriumsalz von 1-SulfomethylteiTazol-5-thiol in 15 ml Wasser wird 3 Stunden bei 65 bis 70° C gerührt Der pH-Wert wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat und/oder Salzsäure auf 7,0 eingestellt Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert yon 1,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthytacetatextrakt wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung filtriert Das Filtrat wird mit 30 bis 40 ml Isopropanol und Äthanol versetzt, die Lösung erneut filtriert und das Filtrat mit 100 ml Diäthyläther versetzt Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet Es wird die Titelverbindung erhalten.

C₁₀H₁₂O₆N₆S₃ · 033C₃H₈O · HCl ■ 2 H₂O:

ber.:
gef.:

C 27,0
C 26,96

H 3,50
H 3,23

N 1635
N 16,55

Beispiel 11

(C)

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden noch folgende Verbindungen hergestellt:

(a) 7-( 1 -Tetrazolylacetamido)-3-( 1 -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure;

IR-Absorptionsspektrum:
3,05,5,65,5,91,6,23,9,55 μηι

(e)

C₁₃H₁₂N₁₀O₇S₃ · 2 Na:

ber.: C 27,76 H 2,15 N 2430 gef.: C 27,55 H 3,21 N 23,00

7-(3-Sydnonacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure;

lR-Absorptionsspektrum: 3,00,5JZ 533,63,9^7 μπχ.

C₁₄H₁₀N₈O₉S₃ ■ 2 Na · 3 H₂O · 2 CH₄O:

ber.:
gef.:

C 2739
C 27,59

H 3,72 H 3,02

N 16,08 N 15,67

7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-suIfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem- 4-carbonsäure; F. 153-155° C 7-(i-TetrazoJyJacetamido)-3-[l-(2-suIfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomeihyl]-3-cephem- 4-carbonsäure;

IR-Absorptionsspektrum: 3,05,5,66,53% 6,20,935 μηι.

C₁₄H₁₄N₁₀O₇S₃ · 2 Na · 0,75 H₂O:

ber.:
gef.:

C 28,50
C 28,52

H 2,65 H 3,14

N 23,74 N 23,72

7-(l -Tetrazolylacetamido)-3-[l -(2-sulfamoyläthylJ-tetrazol-S-ylthiomethyl-S-cephem- 4-carbonsäure;

IR-Absorptionsspektrum: 3,05,5,89,6,13,7,50 μπι.

C₁₄Hi₇N_nO₆S₃ · 033C₂H₆O · 0,17C₄H₁₀O:

ber.:
gef.:

C 33,40
C 33,12

H 3,69 H 3,61

N 2735 N 26,26

Claims

Patentansprüche:

1. Cephalosporin-Derivate der allgemeinen Formell

N—N

(J)

COOH

(CHi)₁₁-SO₂R¹

in der R¹ eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R² eine Gruppierung der allgemeinen Formel O