CH628902A5 - Verfahren zur herstellung von 7-beta-(2-oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-beta-(2-oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporinen. Download PDF

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CH628902A5
CH628902A5 CH853477A CH853477A CH628902A5 CH 628902 A5 CH628902 A5 CH 628902A5 CH 853477 A CH853477 A CH 853477A CH 853477 A CH853477 A CH 853477A CH 628902 A5 CH628902 A5 CH 628902A5
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen 1 und 8 gekennzeichneten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen R — C — CONH —
der allgemeinen Formel I. 15 "
In den DT-OSen 2 223 375 und 2 204 060 ist eine Anzahl von N
Oxyiminocephalosporin-Deri vaten beschrieben, darunter Ver- f bindungen, die eine a-Oxyiminoacetamidogruppe in 7-Stellung qj^
des Cephalosporingerüstes und eine Tetrazolylthiomethylgruppe 1
in 3-Stellung aufweisen, wobei jedoch der Tetrazolrest keine 20 darstellt, wobei R und R, die vorstehend angegebene Bedeutung Sulfogruppen enthält. haben, mit einem Sulfoalkyltetrazolthiol-Derivat oder dessen
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formell besitzen Salz der allgemeinen Formel III syn-Konfiguration an der Iminogruppe und R bedeutet eine
Furylgruppe, Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, N"
R2 ein Wasserstoffatom, Y ein Wasserstoffatom oder eine 25 IJ
Methoxygruppe, X eine Sulfo-, Sulfamyl-, Sulfamino- oder HS "" v N
Methylsulfonamidogruppe und n hat den Wert 0 bis 4. Besonders ^ N ^
bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in |
der X eine Sulfamino-oder Methylsulfonamidogruppe bedeutet. CH— ( CH ^ ) "X
Die Verbindungen der allgemeinen Formell, in der X eine 30 1 ^ H
Sulfamylgruppe bedeutet, können gegebenenfalls durch einen i niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ^2
sein.
Die durch den Rest R dargestellte Thienyl- oder Furylgruppe in der R2, X und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, kann durch eine Methyl- oder Äthylgruppe und die durch den 35 und anschliessende N-Acylierung der erhaltenen Verbindung in Rest R dargestellte Phenylgruppe durch ein Halogenatom, wie an sich bekannter Weise, falls der Rest R4 in der allgemeinen ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Formel II eine Aminogruppe bedeutet, herstellt.
Ureido-, Methoxy-, Methylthio- oder Trifluormethylgruppe sub- Die an der Umsetzung nicht beteiligten reaktionsfähigen stituiert sein. Gruppen der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
Die pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Derivate 40 können durch Schutzgruppen geschützt werden. Beispielsweise der Verbindungen der allgemeinen Formel I: die Salze, die leicht kann die Carboxylgruppe in 3-Stellung in bekannter Weise durch hydrolysierbaren Ester der Carboxyl-, Sulfo- oder Hydroxyl- eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie eine Benzhydryl-, gruppen sowie die Hydrate oder Alkoholate, sind auch nützlich. tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitro-Spezielle Beispiele für solche Derivate sind die Alkalimetall- phenyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Nitrobenzylestergruppe salze, wie die Natrium-oder Kaliumsalze, die Erdalkalimetall- 45 geschützt werden.
salze, wie die Calciumsalze, die Ammoniumsalze, die Salze mit Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen For organischen Aminen, wie mit Procain oder Dibenzyläthylendia- mei II, in der R4 eine Aminogruppe bedeutet, kann die Amino-min, oder leicht hydrolysierbare Ester, wie die tert.-Butyl-, grùppe durch Formylieren mit Ameisensäure und Essigsäurean-
Pivaloyloxymethyl-, Trichloräthyl-, Acetoxymethyl-, Benzyl-, p- hydrid geschützt werden. Die Formylgruppe wird nach der Methoxybenzyl-, Glycyloxymethyl-, Indanyl- oder Benzyloxy- so Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III methylester. Weitere verwendbare Derivate sind in der DT-OS durch Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, wieder abge-2 204 060 beschrieben. spalten.
Die Alkalimetallsalze und besonders die Natrium- oder Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R4 einen
Kaliumsalze und deren Hydrate sind bevorzugt. Die Verbindun- Rest der allgemeinen Formel gen der allgemeinen Formell treten als syn-(Z)-oder anti-(E)- 55 R — C — CONH —
Isomere in bezug auf die Iminogruppe auf. Sie können aber auch lt als Gemische der Isomeren vorliegen. Die syn-Isomeren weisen im allgemeinen grössere Aktivität auf und sind deshalb bevor- "
zugt. Im allgemeinen bleibt die syn- oder anti-Konfiguration der Oxime während der Synthese aus den als Ausgangsverbindungen 60 verwendeten substituierten Glyoxylsäuren erhalten. Der Heteroarylrest in 7-Stellung, wie die Furyl- oder Thienylgruppe darstellt, sind aus der DT-OS 2 223 375 bekannt.
ist entweder in a- oder ß-Stellung gebunden. Bevorzugt ist die a- Die N-Acylierung der durch Umsetzung der Verbindungen Stellung. Die Phenylgruppe ist vorzugsweise in p-Stellung substi- der allgemeinen Formel II, in der R4 eine Aminogruppe bedeu-tuiert. 65 tet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III erhaltenen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Produkte erfolgt am besten mit einer bekannten entsprechenden Umsetzung eines Acetoxymethylcephalosporin-Derivates der a-Aryl-a-oxyiminoessigsäure in ihrer für die Acylierung aktivierallgemeinen Formel II ten Form, beispielsweise als Säurechlorid, gemischtes Anhydrid xi
&l,
628 902
oder aktivierter Ester. Falls die Carboxylgruppe in 3-Stellung und andere reaktive Gruppen mit Schutzgruppen versehen sind, kann in einer anderen Ausführungsform auch ein Reagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol eingesetzt werden. Auch die Hydroxylgruppe des Oxyimino-Acylierungs-mittels kann durch eine Schutzgruppe geschützt werden, beispielsweise durch eine Dichloracetylgruppe; vgl. DT-OS 2 204 060.
Die während der Umsetzung verwendeten Schutzgruppen können nach bekannten Verfahren wieder abgespalten werden, beispielsweise mit Trifluoressigsäure im Fall von tert.-Butyl-schutzgruppen.
Die zur Acylierung verwendeten Verbindungen sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die sulfo-substituierten Tetrazolthiole der allgemeinen Formel III, in der X eine Sulfogruppe, eine Niederalkyl- oder Di-niederalkylsulfamylgruppe darstellt, können durch Umsetzung eines N-AIkyldithiocarbamates, wie Methyl-2-sulfoäthyldithio-carbamat oder Methyl-3-(N-tert.-butylsufamoylpropyl)-dithio-carbamat oder dessen Natrium- oder Kaliumsalz mit einem Azid, wie Natriumazid, hergestellt werden. Die N-Alkyldithiocarba-mate können durch Umsetzung einer Aminoalkansulfonsäure, beispielsweise von 2-Aminoäthansulfonsäure oder eines Amino-(N-alkyl- oder N,N-dialkyl)-sulfonamids, wie 3-Aminopropan-N-tert.-butylsulfonamid, oder dessen Salz mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, hergestellt werden.
Die Amino-(N-alkyl- oder N,N-dialkyl)-sulfonamide können durch Umsetzung eines N-Alkyl- oder N,N-Dialkyl-phthalimido-alkylsulfonylhalogenides, beispielsweise des Chlorides, mit einem Alkyl- oder Dialkylamin und anschliessend mit Hydrazin hergestellt werden. Die Phthalimidoalkylsulfonylhalogenide sind bekannt oder werden nach der Beschreibung von Winterbottom u. Mitarb. in J. Amer. Chem. Soc. Bd. 69 (1947), S. 1393 und Griffin und Hey, in J. of the Chem. Soc. (1952), S. 3334 hergestellt.
10
15
20
25
30
35
40
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X eine Sulfamylgruppe bedeutet, können durch Abspaltung des N-Alkylrestes, der gleichzeitig als Aminschutzgruppe wirkt, aus dem entsprechenden N-Alkylsulfamoylalkyltetrazol-5-thiol, vorzugsweise ausN-tert.-Butylsulfamoylalkyltetrazol-5-thiol, beispielsweise mit Anisol und Trifluoressigsäure, hergestellt werden.
Die Sulfaminoalkyltetrazolthiole der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung der entsprechenden l-Aminoalkyl-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazoI-Derivate, die durch Umsetzung von 2,4-Dinitrofluorbenzol und einem 1-Acetamidoalkyltetra-zol-5-thiol und anschliessende saure Hydrolyse der Acetamido-Einheit erhalten werden, mit dem Schwefeltrioxid-trimethyl-amin-Komplex und anschliessende Abspaltung der 2,4-Dinitro-phenyl-Schutzgruppe hergestellt werden. Die verwendeten 1-Acetamidoalkyltetrazol-5-thiole können durch Umsetzung eines Acetamidoalkyldithiocarbamates, wie Methyl-2-acetamido-äthyldithiocarbamat, mit einem Azid, wie Natriumazid, hergestellt werden. Die Acetamidoalkyldithiocarbamate ihrerseits können durch Umsetzung eines N-Aminoalkylacetamids, wie N-(2-Aminoäthyl)-acetamid, mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, erhalten werden.
Die Methylsulfonamidoalkyltetrazolthiole der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung des l-Aminoalkyl-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazol-Zwischenproduktes mit Methylsul-fonylchlorid in Pyridin und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe mit einer 5 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine starke antibakterielle Wirkung gegen gram-negative und grampositive Keime auf. Besonders wirksam sind sie gegen gramnegative Keime. Besonders hohe Wirksamkeit besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe bedeutet.
InTabelle I sind die Mindesthemmkonzentrationen (MHK, Mikrogramm/ml) von repräsentativen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen verschiedene Keime im Vergleich zu bekannten Verbindungen zusammengestellt.
Tabelle I
G+
G+
G+
G+
G-
G-
G-
G-
G-
G-
G-
G-
G-
G-
G-
Testverbindung :
S. Au
S. Au
S. villa-
Strep.
E. coli
E. coli
Kleb.
Kleb.
Salmo-
Pseudo
Serratia
Proteus
Entero.
Entero.
P. Mira-
reus HH
reus SK
luzSK
Faecalis
SK
HH
pneu pneu nella
Aerugi
Marces-
morgani aeroge-
cloacae bilsPM
127
23390
70390
HH
12140
33779
moniae moniae
ATCC
nosa cens
179
nes
HH
444
34358
SIC 4200
SK 1200
12176
HH 63
ATCC
ATCC
31254
13880
13048
A
3,1
3,1
>200
100
0,8
1,6
0,8
0,4
0,4
100
3,1
1,6
3,1
0,8
1,6
A
3,1
3,1
>200
200
0,8
1,6
0,8
0,4
0,8
100
6,3
1,6
3,1
0,8
0,2
B
1,6
1,6
>200
25
6,3
6,3
3,1'
3,1
1,6
200
12,5
6,3
12,5
3,1
C
0,8
0,8
100
6,3
1,6
3,1
1,6
0,8
0,8
>200
12,5
25
6,3
1,6
Cefazolin
0,4
0,2
200
6,3
0,8
1,6
1,6
0,4
0,8
>200
>200
200
1,6
0,8
3,1
Cefoxitin
1,6
3,1
100
200
6,3
.12,5
6,3
3,1
3,1
>200
12,5
12,5
25
6,3
6,3
Cefuroxime
0,8
1,6
>200
12,5
6,3
6,3
6,3
3,1
3,1
>200
12,5
50
6,3
3,1
1,6
Tabelle I
In Tabelle I bedeutet:
A: Das Hydrat des Dinatriumsalzes der7ß-(syn-2-Methoxy-imino-2-a-furylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiome-thyI)-3-cephem-4-carbonsäure;
B : das Dinatriumsalz der 7ß-(syn-2-Methoxyimino-2-phenyl-acetamido)-3-(l-suIfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure:
C: das Dinatriumsalz der 7ß-(syn-2-Hydroxyimino-2-phenyl-acetmido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Im in vivo-Test an infizierten Mäusen besitzt die Verbindung C einen ED5n-Wert (subcutan) von 4,4 mg/kg gegen Kleb.
60
pneumo. 4200 und von 25 mg/kg gegen E. coli 12140, sowie die Verbindung B 45 mg/kg gegen Kleb, pneumo. 4200 und 43 bzw. > 50 mg/kg gegen E. coli.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 20,4 g (0,20 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-acet-amid in 200 ml 95%igem Äthanol wird mit 27,9 ml (0.20 Mol) 65 Triäthylamin und 12,0ml (0,20 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Durch die einsetzende exotherme Umsetzung wird das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt und danach im Verlauf von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschliessend
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wird Jus Rcaktionsgemisch mit2S,4 g (0,20 Mol) Methyljodid versetzt, wobei wieder eine exotherme Reaktion stattfindet.
Nach 1,75 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand in 200 ml Wasser gelöst. Sodann wird die wässrige Lösung zweimal mit je 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt. mit Natriumthiosulfat geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird das Methyl-2-acetamidoäthyldithiocarbamat erhalten.
Eine Lösung von 38,4 g (0,198 Mol) Methyl-2-acetamido-äthyldithiocarbamat in 100 ml 95%igem Äthanol wird mit einer Lösung von 13,5 g (0,208 Mol) Natriumazid in 100 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden unter Rück-fluss gekocht, danach abgekühlt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Sodann wird das Gemisch auf 15°C abgekühlt und mit 50 ml 6 n Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene saure Lösung wird abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Sodann wird die Lösung auf 5°C abgekühlt, wobei das l-(2-Acetamidoäthyl)-tetrazoi-5-thiol vom F. 139 bis 139,5°C auskristallisiert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert; durch kontinuierliche Extraktion des Filtrats mit Äthylacetat wird weiteres Produkt erhalten.
Eine Lösung von 9,35 g (0,05 Mol) l-(2-Acetamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol und 6,85 ml (0,050 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton wird mit einer Lösung von 9,3 g (0,05 Mol) 2,4-Dinitro-fluorbenzol in 50 ml Aceton versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird das l-(2-Acetamidoäthyl)-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazol vom F. 197 bis 198°C erhalten.
Ein Gemisch von 6,5 g (0,02 Mol) l-(2-Acetamidoäthyl)-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazol, 100 ml 12 n Salzsäure und 100 ml 95<%-igem Äthanol wird 4,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zurTrockene eingdampft. Es wird ein gummiartiger Rückstand erhalten, der nach Zugabe von Äthanol auskristallisiert. Es wird das l-(2-Aminoäthyl)-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazol-hydrochlorid vom F. 217 bis 219°C (Zers.) erhalten.
Eine Lösung von 3,5 g (0,01 Mol) l-(2-Aminoäthyl)-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazol-hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 1,4 g (0,01 Mol) Schwefeltrioxid-Trimethylamin-Komplex und anschliessend mit 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt und danach abfiltriert. Sodann wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der erhaltene Rückstand wird mit Aceton versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Methanol versetzt und der beim Kratzen ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert. Hierauf wird das Filtrat durch Zusatz einer 5%igen Lösung von Natriumme-thylat in Methanol auf einen pH-Wert von 11,3 gebracht, sodann 1,25 Stunden gerührt, danach abfiltriert und mit 300 ml Diäthyl-äther verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird hierauf mit 95%igem Äthanol digeriert, um die Kristallisation einzuleiten. Sodann wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert undinMethanol gelöst .Die methanolische Lösung wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, mit 75 ml 95%igem Äthanol verdünnt und danach nochmals auf ein Volumen von 5 ml eingeengt. Es wird das Dinatriumsalz des l-(2-Sulfaminoäthyl)-tetrazol-5-thiols vom F. 122 bis 127°C erhalten. C,H<N<0,Sv2Na-l,5 H,0 ber.: C 12.16 H 2,72 N 23.64 gef.: C 12.25 H 2,98 N 23,77
Eine Lösung des Dinatriumsalzes des l-(2-Sulfaminoäthyl)-tetrazoI-5-thiols in Wasser wird durch einen Polystyrol-Sulfon-säure-Ionenaustauscher ( Amberlite IR-120H) geschickt. Nach dem Gefriertrocknen wird das l-(2-Sulfaminoäthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
Eine Lösung von 3,05 g (7,2 mMol) 7-(syn-2-Methoxyimino-2-furylacetamido)-cephalosporansäureund l,94g(7,2mMol) 1-(2-Sulfaminoäthyl)-tetrazol-5-thiol-dinatriumsalz in 50 ml Wasser, das 0,61 g (7,2 mMol) Natriumbicarbonat enthält, wird 5 einige Stunden auf 65 bis 70° C erhitzt, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit verdünnter Bicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 gehalten wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird verworfen. Sodann wird die wässrige io Phase mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Anschliessend wird die saure wässrige Schicht mit verdünnter Bicarbonatlösung auf den pH-Wert 7,0 neutralisiert und an einem Adsorptionsmittel aus Polystyrol (XAD-4) chromatographiert. Als Laufmittel wird 15 wasserhaltiges Methanol verwendet. Die Fraktionen, die nach dem Dünnschichtchromatogramm das Produkt zu enthalten scheinen, werden gefriergetrocknet. Es wird das Dinatriumsalz der7-(syn-2-Methoxyimino-2-a-furylacetamido)-3-[l-(2-sulfami-noäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurevom 20 F. 125°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,42 g (0,013 Mol) 7-(syn-2-Methoxyimino-25 2-phenylacetamido)-cephalosporansäure,3,5g(0,013Mol) l-(2-Sulfaminoäthyl)-tetrazol-5-thiol-dinatriumsalzund 1,1g (0,013 Mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser wird einige Stunden auf 65 bis 70° C erhitzt, wobei der pH-Wert der Lösung mit verdünnter Bicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 gehalten wird. Nach 30 dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der orgnische Extrakt wird verworfen. Sodann wird die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die saure wässrige Schicht wird danach mit verdünnter Natriumbi-35 carbonatlösung auf den pH-Wert 7,0 neutralisiert und an XAD-4 Harz mit wasserhaltigem Methanol als Laufmittel chromatographiert. Nach der Gefriertrocknung des Eluates wid das Dinatriumsalz der 7-(syn-2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-3-[l-(2-sulfaminoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-40 säure erhalten.
Beispiel 3
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von N-(2-Aminoäthyl)-acetamid a) N-(3-Aminopropyl)-acetamid,
b) N-(4-Aminobutyl)-acetamid und c) N-(5-Aminopentyl)-acetamid eingesetzt wird. Die erhaltenen Dithiocarbamate werden gemäss 50 Beispiel 1 mit Natriumazid zu den entsprechenden 1-Acetamido-alkyl-tetrazol-5-thiolen und anschliessend zu den 1-Sulfaminoal-kyl-Derivaten umgesetzt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
a) l-(3-Sulfaminopropyl)-tetrazol-5-thiol, 55 b) l-(4-Sulfaminobutyl)-tetrazol-5-thiol und c) l-(5-Sulfaminopentyl)-tetrazol-5-thiol.
Die Umsetzung des Dinatriumsalzes der vorstehenden 1-Sulfaminoalkyl-tetrazol-5-thiole mit dem Natriumsalz der 7-(syn-2-Methoxyimino-2-a-furylacetamido)-cephalosporansäure 60 gemäss Beispiel 1, gefolgt von der Umwandlung der erhaltenen Salze in die freien Säuren, ergibt die folgenden Verbindungen:
a)7-(syn-2-methoxyimino-2-a-furylacetamido)-3-[l-(3-sulfa-minopropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
b)7-(syn-2-Methoxyimino-2-a-furylacetamido)-3-[l-(4-sulf-65 aminobutyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
c)7-(syn-2-Methoxyimino-2-a-furylacetamido)-3-[l-(5-sulf-aminopentyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-
45
saure.
628 902
Beispiel 4
Die Umsetzung folgender Cephalosporansäuren oder ihrer Saize:
a)7-[syn-2-Äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-cephalo-sporansäure 5
-b)7-[syn-2-Benzyloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-cepha-losporansäure c)7-[syn-2-tert.-Butoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-cepha-losporansäure mit dem Dinatriumsalz des l-(2-Sulfaminoäthyl)-tetrazol-5- 10 thiols gemäss Beispiel 1 und anschliessende Umwandlung des erhaltenen Salzes in die freie Säure ergibt die folgenden Verbindungen:
a)7-[syn-2-Äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-3-[l-(2-sulfaminoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon- 15 säure b)7-[syn-2-Benzyloxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[l-(2-sulfaminoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure c) 7-[syn-2-tert.-Butoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[l- 20 (2-suIfaminoäthyl)-tetrazoI-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure.
25
30
35 T
40
Beispiel 5
Ein Gemisch von 97 g (200 ml, 2,1 Mol) über wasserfreiem Kupfersulfat destillierte Ameisensäure und 37,5 ml (0,4 Mol) Essigsäureanhydrid wird mit 25,0 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalo-sporansäure versetzt, bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und danach zurTrockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird abfiltriert und das Filtrat zurTrockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es wird die 7-Formamidocephalosporansäure erhalten.
Ein Gemisch von 1,0 g (3,3 mMol) 7-Formamidocephalo-
sporansäure und 0,7 g (2,6 mMol) l-(2-SuIfaminoäthyl)-tetrazol-5-thiol-dinatriumsalz in 15 ml Wasser wird 3 Stunden bei einer Temperatur von 65 bis 70° C gerührt, wobei der pH-Wert auf 7,0 gehalten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Salzsäure auf den pH-Wert 1,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene'Rückstand wird in Methanol gelöst. Sodann wird die methanolische Lösung filtriert und das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Es wird die 7-Amino-3-[l-(2-sulfaminoäthyl)-tetrazol'-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon- 45 säure erhalten.
Ein Gemisch von 1,0 g7-Amino-3-[l-(2-suIfaminoäthyl)-tetrazol-5-yIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0,9 g (9,0 mMol) Triäthylamin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit 2,8 mMol syn-Then-2-yloxyimino-(thien- 5" 2-yl)-acetylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden bei — 10°C gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 200 ml eines Gemisches von Diäthyläther und Petroläther verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in Methanol gelöst. Hierauf wird die methanolische Lösung filtriert und das Filtrat zurTrockene eingedampft. Es wird die 7-[syn-Then-2-yloxy-imino-(thien-2-yl)-acetamido]-3-[l-(2-sulfaminoäthyl)-tetrazol 5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
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Beispiel 6
Ein Gemisch von 4,9 g (0,0141 Mol) l-(2-Aminoäthyl)-5-(2,4-
dinitrophenylthio)-tetrazol-hydrochlorid und 100 ml Pyridin wird mit 1,5 ml Methylsulfonylchlorid versetzt. Nach 1,5 Stunden 65 werden weitere 0,5 ml Methylsulfonylchlorid zugesetzt. Nach einerweiteren Stunde wird das Reaktionsgemisch eingedampft.
Der Rückstand wird in Dimethylformamid aufgenommen und mit Wasser verdünnt. Es wird das N-methylsulfonierte Produkt erhalten.
4,46 g (0,0115 Mol) des vorstehend hergestellten N-methyl-sulfonierten Produktes werden in 60 ml einer 5%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol gelöst. Nach 30 Minuten wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Sodann wird der pH-Wert mit 3 n Salzsäure auf 1,4 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird der organische Extrakt getrocknet und eingedampft. Es wird das 1-{2-Methylsulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
Eine Suspension von 14,1 g (0,05 Mol) 7-Aminocephalospor-ansäure in 250 ml Wasser und 250 ml Aceton wird mit einer Lösung von 10,5g(0,125 Mol) Natriumbicarbonat in 250 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird auf 45° C erwärmt und mit einer Lösung von 16,7 g (0,075 Mol) l-(2-Methylsulfon-amidoäthyl)-tetrazol-5-thiol in 250 ml Aceton versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch unter Rückfluss gekocht, wobei der pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Natriumbicarbonatlö-sung auf 7,6 bis 7,8 gehalten wird. Der Verlauf der Umsetzung wird anhand des Verschwindens des Acetoxy-Peaks im Infrarotspektrum einer eingedampften Probe des Reaktionsgemisches verfolgt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert3,5 angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und danach getrocknet. Es wird die 7- Amino-3-[l-(2-methylsulfonamido-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Eine Lösung von 2,6 g (6 mMol) 7-Amino-3-[l-(2-Methylsul-fonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton mit einem Gehalt von 1,65 g (19,5 mMol) Natriumbicarbonat wird bei einer Temperatur von — 10° C unter Rühren nach und nach mit einer Lösung von 1^4 g (7,5 mMol) syn-2-Methoxyimino-2-furylacetylchlorid in 50 ml Äceton versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei — 10° C und danach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Aceton abdestilliert und der wässrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird verworfen. Hierauf wird die wässrige Schicht mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird die 7-(syn-2-Methoxyimino-2-a-furylacetamido)-3-[l-(2-methylsulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Durch Umsetzung mit Kaliummethylat in Methanol wird die vorstehend hergestellte Carbonsäure in das Kaliumsalz umgewandelt. Danach werden 1,5 mMol des rohen Salzes in wasserfreiem Dimethylformamid unter Kühlung im Eisbad mit 1,65 mMol Brommethylacetat in Dimethylformamid vermischt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt und danach auf Raumtemperatur erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Der gewünschte Ester wird durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert.
Durch Verwendung von Jodmethyl-trimethylacetat wird der Trimethylacetoxymethyl-ester in 4-Stellung,erhalten. Diese und andere niedere Alkanoyloxymethylester oder der Indanylester eignen sich zur Verwendung als Suspension für Injektionspräparate oder zur oralen Verabreichung. Falls die Verbindungen in 3-Stellung eine Carboxylgruppe enthalten, kann dort eine zweite Esterfunktion gebildet werden.
Beispiel 7
Eine Lösung von 112 g (2,0 Mol) Kaliumhydroxid und 111 g (1,0 Mol) Aminomethylsulfonsäure in 250 ml Wasser wird bei einer Temperatur von 25°C mit 71 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 12 Stunden gerührt und anschliessend mit 250 ml Äthanol versetzt. Hierauf wird das
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Reaktionsgefäss mit einem Rückflusskühler versehen und das Reaktionsgemisch wird mit 62 ml (1,0 Mol) Methyljodid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch nach der exothermen Umsetzung wieder auf Raumtemperatur abgekühlt ist wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Anschliessend wird der Filterkuchen in heissem Methanol gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Es wird das Kaliumsalz des Methyl-sulfomethyldithiocarbamats erhalten.
Ein Gemisch von 45,3 g (0,19 Mol) des Kaliumsalzes des Methyl-sulfomethyldithiocarbamates und 16,9 g (0,26 Mol) Natriumazid in 425 ml Wasser wird 4,75 Stunden auf 80° C erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch durch einen Ionenaustauscher ( Amberlite IR-120H) geschickt und mit Wasser eluiert, bis der pH-Wert des Eluats 3,5 erreicht. Danach wird das Eluat mit Diäthyläther extrahiert und die wässrige Phase wird zur Trockene eingedampft. Es wird das l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol erhalten. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Natriummethylat und Methanol in Isopropanol wird das Dinatriumsalz hergestellt.
Eine Lösung von 5,25 g (0,013 Mol) 7-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure und 2,4 g (0,01 Mol) Dinatriumsalz des l-Sulfomethyl-tetrazol-5-thiols in 75 ml Wasser mit einem Gehalt von 1,25 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat wird 4,5 Stunden auf 68°C erhitzt. Nach 1,5 Stunden wird das Gemisch mit weiteren 1,0 g 7-(2-Hydroxyimino-2-phenylacet-amido)-cephalosporansäure versetzt. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert, die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die saure wässrige Phase wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7,0 neutralisiert und an XAD-4-Harz chromatographiert und mit 80%igem wässrigem Methanol eluiert. Ausbeute: 1,4 g des DinatriumsäF zes der 7-(syn-2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-(l-sulfo-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 130°C (Zers.).
Durch Verwendung der 7-(anti-2-Hydroxyimino-2-phenyl-acetamido )-cephalosporansäure als Ausgangsverbindung kann . das anti-Isomere hergestellt werden. Bei Verwendung einer äquimolaren Menge von 7-(syn-2-Hydroxyimino-2-a-furylacet-amido)-cephalosporansäure wird die entsprechende a-Furylver-bindung erhalten. Die Herstellung dieser substituierten Cepha-losporansäuren ist in der DT-OS 2 223 375 beschrieben.
Beispiel 8
Eine Lösung von 5,42 g (0,013 Mol) 7-(syn-2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure und 2,4 g (0,01 Mol) Dinatriumsalz des l-Sulfomethyltetrazol-5-thiols in 75 ml Wasser mit einem Gehalt von 1,25 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat wird 4,5 Stunden auf 68° C erhitzt, wobei der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 gehalten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird die wässrige Schicht mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die saure wässrige Schicht mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7.0 neutralisiert und an einer Säule mit XAD-4-Harz mit 80%igem wässrigem Äthanol als Laufmittel chromatographiert. Nach dem Gefriertrocknen des Eluates werden 1,26 g des Dinatriumsalzes der 7-(syn-2-Metho-xyimino-2-phenylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 68°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 9
Eine Lösung von 3,05 g (7,2 mMol) 7-(syn-2-Methoxyimino-2-furyIacetamido)-cephalosporansäure und 1,73 g (7,2 mMol)
Dinatriumsalz des l-Sulfomethyltetrazol-5-thiols in 50 ml Wasser mit einem Gehalt von 0,61 g (7,2 mMol) Natriumbicarbonat wird 6 Stunden auf 68° C erhitzt, wobei der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 gehalten 5 wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Danach wird die saure wässrige Schicht mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7,0 ein-io gestellt und am XAD-4-Harz mit 50%igem wässrigem Methanol als Laufmittel chromatographiert. Durch Gefriertrocknung des Eluates werden 0,9 g des Dinatriumsalzes der 7-(syn-2-Methoxy-imino-2-furylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 93 bis 97°C (Zers.) er-15 halten.
Beispiel 10
Eine kalte Lösung von 5,25 g (0,012 Mol) 7ß-Amino-7a-methoxycephalosporansäure-benzhydrylester in 200 ml Methy-20 lenchlorid mit einem Gehalt von 1,79 g (0,012 Mol) N,N-Diäthylanilin wird in 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,24 g (0,012 Mol) syn-2-Methoxyimino-2-furylacetyIchorid in 50 ml Äthylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt und danach nacheinander mit 5 %iger Natrium-25 bicarbonatlösung, 5%iger Salzsäure und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Hierauf wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird der 7a-Methoxy-7ß-(syn-2-methoxyimino-2-furylacetamido)-cepha-losporansäure-benzhydrylester erhalten. Diese Verbindung wird 30 in einem kalten Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol im Verhältnis 2:1 gelöst und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Petroläther verdünnt. Es wird die 7a-35 Methoxy-7ß-(syn-2-methoxyimino-2-furylacetamido)-cephalo-sporansäure erhalten.
2,1 g (5 mMol) 7a-Methoxy-7ß-(syn-2-methoxyimino-2-furyl-acetamido)-cephalosporansäure wird in 75 ml Wasser suspendiert. Die erhaltene Suspension wird mit festem Natriumbicarbo-40 nat versetzt, bis vollständige Lösung erreicht ist. Danach wird die erhaltene Lösung mit 1,8 g (7,5 mMol) des Dinatriumsalzes des 1-Sulfomethyltetrazol-5-thiols versetzt und einige Stunden auf 70° C erhitzt. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz von 3 n Salzsäure auf 7,5 45 gehalten. Der Verlauf der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Wenn die Ausgangsverbindung vollständig verschwunden ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die wässrige Lösung am XAD-4-Harz mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Danach wird das Eluat einge-50 dampft. Es wird das Dinatriumsalz der 7a-Methoxy-7ß-(syn-2-methoxyimino-2-a-furylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
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Beispiel 11
Eine Suspension von 4,2 g (0,01 Mol) 7a-Methoxy-7ß-(syn-2-methoxyimino-2-furylacetamido)-cephalosporansäure in 150 ml Wasser wird mit festem Natriumbicarbonat versetzt, bis vollständige Lösung erreicht ist. Danach wird die erhaltene Lösung mit 4,05 g (0,015 Mol) des Dinatriumsalzes des l-(2-Sulfoamino-60 äthyl)-tetrazol-5-thiols versetzt und einige Stunden auf 70° C erhitzt. Während der Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz von 3 n Salzsäure oder verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 gehalten. Der Verlauf der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie ver-65 folgt. Nach vollständiger Umsetzung wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und am XAD-4-Harz mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Danach wird das Eluat eingedampft. Es wird das Dinatriumsalz der 7a-Methoxy-7ß-(syn-2-
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methoxyimino-2-a-furylacetamido)-3-[l-(2-sulfaminoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,19 g (0,03 Mol) tert.-Butylamin in 20 ml 5 Chloroform wird bei 5°C mit einer Lösung von 2,73 g (0,01 Mol) 2-Phthalimidoäthylsulfonylchlorid in 20 ml Chloroform versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Sodann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zurTrockene einge- 10 dampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform und Methanol im Volumverhältnis 19:1 als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Es wird das 2-N-tert.-Butylphthali-midoäthylsulfonamid erhalten.
2,10 g (6.78 mMol) 2-N-tert.-Butylphthalimidoäthylsulfona- 15 mid werden in 20 ml Äthanol suspendiert und mit 0,344 g Hydrazinhydrat versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend zur Trok-kene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 45 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf den pH- 20 Wert 3,0 angesäuert. Sodann wird die saure Lösung filtriert und das erhaltene Filtrat zurTrockene eingedampft. Es wird das 2-Aminoäthan-N-tert.-butylsulfonamid-hydrochlorid erhalten.
Eine Lösung von 1,17 g (11,56 mMol) Triäthylamin in 20 ml Äthanol wird mit 1,25 g (5,78 mMol) 2-Aminoäthan-N-tert.-butyisulfonamid-hydrochlorid versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch mit 0,44 g (5,78 mMol) Schwefelkohlenstoff versetzt und 1,5 Stunden bei 25°Cgeriihrt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 0.82 g (5,78 mMol) Methyljodid in 5 ml Äthanol versetzt und weitere 1,5 Stunden gerührt. Hierauf wird 30 das Reaktionsgemisch zurTrockene eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 angesäuert. Das erhaltene wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird das Methyl-2-(N-tert.-butylsuIfamyl)-äthyldithiocarbamat erhalten.
Gemäss Beispiel 1 wird das erhaltene Methyl-2-(N-tert.-butylsulfamyl)-äthyldithiocarbamat 35 Minuten mit Natriumazid behandelt. Es wird das l-(2-N-tert.-Butylsulfamyläthyl)-tetra-zol-5-thiol erhalten.
1,0 g l-(2-N-tert.-Butylsulfamyläthyl)-tetrazol-5-thiol werden in 10 ml Anisol suspendiert und mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt, die erhaltene Lösung wird 3,5 Stunden auf 56°C erhitzt und danach wieder abgekühlt. Sodann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Es wird das l-(2-Sulfamyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
Eine Suspension von 0,272 g (1 mMol) 7-Aminocephalospor-ansäure in 5 ml Wasser und 2.5 ml Aceton wird bei 15° C mit einer Lösung von 0,210 g (2,5 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser versetzt. Danach wird die erhaltene Lösung auf 45°C erhitzt und mit einer Lösung von 0,314 g (1,5 mMol) l-(2-Sulfamyläthyl)-tetrazol-5-thiol in 10 ml Aceton versetzt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei der pH-Wert durch Zusatz von Natriumbicarbonatlösung 55 auf 7.4 bis 7,6 gehalten wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 4,0 angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Es wird die 7-Amino-3-[l-(2-sulfamyläthyl)-tetrazol-5-ylthiome-thyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Eine Lösung von 5,1g (0.012 Mol) 7-Amino-3-[l-(2-sulfamyl-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 200 ml Wasser und 200 ml Aceton mit einem Gehalt von 3,3 g (0,039 Mol) Natriumbicarbonat wird unter Rühren bei — 10°C nach und nach mit einer Lösung von 2,8 g (0,015 Mol) syn-2-Methoxy- 65 imino-2-furylacetyIchlorid in 100 ml Aceton versetzt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei — 10° C und danach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
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Aceton abdestilliert und der wässrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird verworfen. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Es wird die 7-(syn-2-Methoxy-imino-2-furylacetamido)-3-[l-(2-sulfamyläthyl)-tetrazoI-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die erhaltene Verbindung wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform , Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 90:10:1 als Laufmittel chromatographisch gereinigt undbesitzt danach einen F. von 105°C (Zers.).
Beispiel 13
Gemäss Beispiel 12 wird eine äquivalente Menge l-(2-N-tert. -Butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol mit 7-Amino-cephalospor-ansäure zu 7-Ämino-3-[l-(2-N-tert.-butylsuIfamyläthyl)-tetra-zol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. Durch Acylierung gemäss Beispiel 12 mit anti-2-Methoxyimino-2-phe-nylacetylchlorid wird die 7-(anti-2-Methoxyimino-2-phenylacet-amido)-3-[l-(2-N-tert.-butylsulfamyläthyl)-tetrazol-5-ylthiome-thyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Beispiel 14
Eine Lösung von 45 g (0,8 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser wird bei 25° C mit 50 g (0,4 Mol) 2-Aminoäthylsulfon-säure und danach mit 24,4 ml (0,4 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wird die warme Lösung mit Äthanol versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 57 g (0,4 Mol) Methyljodid versetzt und anschliessend 1,5 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus heissem Äthanol mit einem Gehalt von 3 % Wasser umkristallisiert. Es wird das Kaliumsalz des Methyl-2-sulfoäthyldithiocarbamats erhalten.
Ein Gemisch von 21,5 g (0,087 Mol) des Kaliumsalzes des Methyl-2-sulfoäthyldithiocarbamats-0,5-hydrat und 7,16 g (0,11 Mol) Natriumazid in 200 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach auf 25° C abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird die wässrige Phase durch einen Ionenaustauscher (Amberlite IR-120H) geschickt, mit Diäthyläther gewaschen und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Aceton gelöst, die Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es wird das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten, das in Isopropanol gelöst und mit Cyclohexyl-amin bis zum Cyclohexylamin bis zum pH-Wert 8 bis 9 und Acetonitril versetzt wird. Es wird das Dicyclohexylaminsalz des l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiols erhalten.
Die vorstehend erhaltene Verbindung wird in Wasser gelöst und mit dem Ionenaustauscher (Amberlite IR-120H) behandelt. Es wird das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
Eine Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol in 100 ml Wasser wird mit 0,015 Mol des Natriumsalzes der 7-(syn-2-Furylmethoxyimino-2-a-furylacetamido)-cephalospor-ansäure und 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 2,5 Stunden bei 70° C gerührt, hierauf abgekühlt und mit 3 n Salzsäure auf den pH-Wert 1,8 angesäuert. Die erhaltene saure Lösung wird mit Äthylacetat und Diäthyläther extrahiert, auf den pH-Wert 0,9 angesäuert und am XAD-8-Harz mit Wasser als Laufmittel chromatographiert. Es wird die 7-(syn-2-a-Furylmethoxyimino-2-a-furylacetamido)-3-[l-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Durch Behandlung mit Natriummethylat wird diese Verbindung in das entsprechende Dinatriumsalz übergeführt.
Beispiel 15
Eine Suspension von 15,1 g (0,136 Mol) Aminomethylsulfon-säure und 14,2 g (0,145 Mol) wasserfreies Kaliumacetat in 48 ml Essigsäure wird 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Gemisch mit 21,4 g (0,145 Mol) Phthalsäureanhy-drid versetzt und 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Essigsäure und Äthanol gewaschen. Es wird das Kaliumsalz der Phthalimi-domethylsulfonsäure erhalten.
41,7 g (0,15 Mol) des Kaliumsalzes der Phthalimidomethyl-sulfonsäure in 220 ml wasserfreiem Benzol wird mit 22,5 g (0,132 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf dem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, danach mit weiteren 22,5 g Phosphorpentachlorid versetzt und weitere 1,5 Stunden erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit zerstossenem Eis versetzt und filtriert. Das erhaltene Produkt wird mit Wasser gewaschen. Es wird das Phthalimidomethylsulfonylchlorid erhalten.
Gemäss Beispiel 12 wird bei Verwendung von Phthalimido-methylsulfonylchlorid anstelle von 2-Phthalimidoäthylsulfo-nylchlorid das N-tert.-Butylphthalimidomethylsulfonylamid erhalten, das danach zu l-N-tert.-ButylsuIfamoylmethyltetrazol-5-thiol umgesetzt wird. Gemäss Beispiel 12 wird durch Behandlung dieser Verbindung mit Trifluoressigsäure das 1-Sulfamoyl-methyltetrazol-5-thiol erhalten.
Die Umsetzung von l-Sulfamoylmethyltetrazol-5-thiol mit 7-Aminocephalosporansäure und die Behandlung der erhaltenen 7-Amino-3-(l-sulfamoylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Säurechlorid gemäss Beispiel 12 ergibt das Sulfamoylmethyltetrazol-Derivat.
Beispiel 16
Eine Suspension von 56 g (1,0 Mol) Kaliumhydroxid und 118,7 g (0,5 Mol) 10-Aminodecansulfonsäurein 170 ml Wasser wird 30 Minuten bei einer Temperatur von 25° C gerührt und danach mit 40 g (0,52 Mol) Schwefelkohlenstoff und 80 ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 12 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und hierauf abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 71 g (0,3 Mol) Methyljodid und 130 ml
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Äthanol versetzt und weitere 12 Stunden bei 25° C gerührt. Hierauf wird das Gemisch zur Entfernung des Äthanols eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird filtriert. Es wird das Methyl-10-sulfodecyldithiocarbamat erhalten.
31,4 g (0,096 Mol) Methyl:10-sulfodecyldithiocarbamat werden mit 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid wie vorstehend beschrieben zu l-(10-Sulfodecyl)-tetrazol-5-thiol umgesetzt.
Eine Lösung von 3,36 g (40 mMol) Natriumbicarbonat in 100 ml Waser wird langsam mit 4,84 g (15 mMol) l-(lO-Sulfodecyl)-tetrazol-5-thiol versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch mit 10 mMol 7ß-(syn-2-Methoxyimino-2-a-furylacetamido)-cephalo-sporansäure versetzt und 3,5 Stunden auf 65° C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert und die wässrige Schicht auf den pH-Wert 4 angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird die 7-(syn-2-Methoxyimino-2-furylacet-amido)-3-[l-(10-sulfodecyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Beispiel 17
Gemäss Beispiel 14 wird anstelle von 2-Aminoäthylsulfon-säure a) 2-Aminobutansulfonsäure,
b) l-Amino-2-methylpropansulfonsäure und c) l-Amino-3-methylbutansulfonsäure,
umgesetzt und die erhaltenen Dithiocarbamate werden mit Natriumazid behandelt. Es werden die nachstehenden Verbindungen erhalten:
a) l-(l-Sulfomethylpropyl)-tetrazol-5-thiol,
b) l-(2-Methyl-l-sulfopropyl)-tetrazol-5-thiol und c) l-(3-Methyl-l-sulfobutyl)-tetrazol-5-thiol.
Durch Umsetzung der Tetrazol-thiole gemäss a) bis c) mit 7-(syn-2-Methoxyimino-2-furylacetamido)-cephalosporansäure gemäss Beispiel 14 werden die entsprechenden Verbindungen erhalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich am besten zur Herstellung von Injektionspräparaten. Infolgedessen sind die wasserlöslichen Verbindungen, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, bevorzugt. Die freien Säuren finden zur Herstellung der Salze oder von anderen löslichen Derivaten Verwendung. Die Dosierungseinheit reicht von 50 bis 500 mg.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
M

Claims (16)

  1. 628 902
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von 7-ß-(2-Oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporinen der allgemeinen Formel I
    r-c-conh-
    II
    N 0.
    OR,
    ch2s
    N
    ~!i n
    N S
  2. I . (I)
    ch-(ch2)n-x in der R eine gegebenenfalls substituierte Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe, R! ein Wasserstoffatom, einen C,_6-Alkylrest, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Thienylmethyl- oder Furylmethyl-gruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X eine Sulfo-, Sulfamyl-, Sulfamino oderMethylsulfonamidogruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und n eine ganze Zahl von 0 bis 9 bedeutet, sowie ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetoxymethylcephalosporin-Derivat der allgemeinen Formel II
    CH2OCOCH3(II)
    20
    25
    30
    in der Y die vorstehendängegebene Bedeutung hat und R4 einen Rest der allgemeinen Formel
    R - C - CONH -h
    N
    t'
    Ì
    OFL
    darstellt, wobei R und Rj die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Sulfoalkyltetrazolthiol-Derivat oder dessen Salz der allgemeinen Formel III umsetzt
    N"
    HS-
    ■N
    ii
    ,n'
    (III)
    i-(ch2)n-x in der R2, X und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei gegebenenfalls die an der Umsetzung nicht beteiligten 60 reaktionsfähigen Gruppen beider Reaktionspartner durch Schutzgrupperi geschützt sind, gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass65 die Oxyiminògruppe R4 die syn-Konfiguration aufweist.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine a-Furylgruppe, R, eine Methylgruppe, Y ein
    Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom und n 0 oder 1 bedeutet.
  5. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Sulfogruppe bedeutet.
  6. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Sulfamylgruppe bedeutet.
  7. 6. Verfahrennach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Sulfaminogruppe bedeutet.
  8. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Methylsulfonamidgruppe bedeutet.
  9. 8. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Acetoxymethylcephalosporin-Derivat der allgemeinen Formel II
    35
    40
    di)
    CH,OCOCH3
    45
    in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R4 eine Aminogruppe darstellt, wobei R und R] die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Sulfoalkyltetrazolthiol-Deri-vat oder dessen Salz der allgemeinen Formel III umsetzt
    N"
    HS-
    5.0
    -N
    ii jr
    Î-(CH2)_-X
    (III)
    55
    in der R2, X und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei gegebenenfalls die an der Umsetzung nicht beteiligten reaktionsfähigen Gruppen beider Reaktionspartner durch Schutzgruppen geschützt sind,
    b) die in Stufe a) erhaltene Verbindung N-acyliert, gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  10. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxyiminògruppe R4 die syn-Konfiguration aufweist.
  11. 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass R eine a-Furylgruppe, R| eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom und n 0 oder 1 bedeutet.
    3 628 902
  12. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch Jf gekennzeichnet, dass X eine Sulfogruppe bedeutet.
  13. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Sulfamylgruppe bedeutet.
  14. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Sulfaminogruppe bedeutet. n 4' CI^OCOCH^ (IJ)
  15. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Methylsulfonamidgruppe bedeutet
  16. ?.
    in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R4 eine Aminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
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