FI63586C - Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI63586C FI63586C FI772147A FI772147A FI63586C FI 63586 C FI63586 C FI 63586C FI 772147 A FI772147 A FI 772147A FI 772147 A FI772147 A FI 772147A FI 63586 C FI63586 C FI 63586C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- cephem
- formula
- arylacetamido
- oxyimino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Description
r.i rt1. KUULUTUSjULKAlSU c <w
Jua ™ (11) UTLÄOGNINOSSKRIFT 63586 C Patentti myönnetty 11 07 1983 ” Patent oeddelat ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnta3 C 0? D ^01/36 SUOMI—FIN LAND 7721^7 (22) H»k«ml»ptlYi — Aiw6knlns*4»g 08.07-77 ' ' (23) Alkupllvt—GIMgh«t*4tg 08-07-77 (41) Tullut {ulkMul — MMt offtntMg 13.01.78 P·tantti» la rekisterihallitus ...............,__ _ ^ ' (44) NlhtMUulpanon |a tawLfciltatm pvm.—
Patent· och registerstyrelsen Amefcan utkgd odi ucUfcrttM puMioarsd 31.03.83 (32)(33)(31) Fjryastty utuolfcmn k|tn) priorkut 12.07- 76 USA(US) 70Ul60 (71) Smithkline Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) George Lawrence Dunn, Wayne, Pennsylvania, USA(US) (7^) Berggren Oy Ah ) Menetelmä 1~ (2-oksi-imino-2-aryyliasetamido)-3-(sulfoalkyylitetr- atsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-H-karhoksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on bakteerienvastainen vaikutus - Förfarande for framställning av 7-$-(2- oxi£mina-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5~yltiometyl)--3-cel>m-l+-karboxylsyror med antibakteriell verkan Tämä keksintö koskee menetelmää uusien bakteerienvastaisesti vaikuttavien 7-8-(2-oksi-imino-2-aryyliasetamido)-3-(sulfoal-kyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo-jen valmistamiseksi, joilla on kaava
R-C-CONH X S \ N N
11 I II II I
N 0_J_k —ch2s-1^ N/n I 1 T 1 0R C02H C%-(CH2>n-x tai niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on furyyli- tai fenyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, n on kokonaisluku 0 tai 1 ja X on sulfo-(-SO3H), sulfamoyyli- (-SO2NH2) tai sulfoaminoryhmä (-NHSO^H),
Merkintä II tarkoittaa, että kaavan I mukaiset yhdisteet N
L’ ovat syn-(Z)-tai anti-(E)-isomeerien muodossa tai että ne ovat syn- ja anti-isomeerien seosten muodossa.
2 63586
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas bakteereja tappava vaikutus sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia organismeja vastaan, erityisesti ruuansulatuskanavan ulkopuolisessa hoidossa.
Aikaisemmissa patenteissa (esim. DE-patenteissa n:ot 2 223 375 ja 2 204 060) kuvataan suurta määrää oksi-iminoyhdisteitä, joiden joukossa ovat ne, joilla on rakenteet, joissa on otoksi-iminoa se tamidoryhmä kefalosporiiniytimen asemassa 7 ja tetratsolimetyylitioryhmä asemassa 3, mutta ilman sulforyhmää sisältäviä tetratsoleja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyttömät suolat, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ovat edullisesti alka-liraetallisuoloja, kuten natrium- tai kaliumsuoloja, maa-al-kalimetallisuoloja, kuten kalsiumsuoloja, amraoniumsuoloja, tai orgaanisia amiinisuoloja, kuten prokaiinin tai dibentsyy-lietyleenidiamiinin muodostamia.
Aikaiimetallisuolat ovat suositeltavia, erityisesti natrium-tai kaliumsuolat hydraatteineen. Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat edullisesti syn-isomeerien muodossa, koska ne ovat yleensä aktiivisempia. Normaalisti oksiimien syn- tai anti-konfigu-raatio suoritetaan tunnetulla synteesillä substituoidusta glyoksyylihappolähtöaineesta. Asemassa 7 oleva furyyliryhmä on kiinnittynyt joko a- tai β-aseman välityksellä, mieluummin a. Ryhmä R^ on edullisesti vetyatomi tai metyy1iryhmä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että (A) annetaan asetoksimetyylikefalosporiiniyhdisteen, jolla on kaava: R4_S\ o CH2OCOCH3
COOH
3 63586 4 1 jossa R on amino- tai R-C-CONH-, jossa R ja R tarkoittavat
samaa H
N
kuin edellä, reagoida sulfoalkyylitetratsolitiolin tai sen suolan kanssa, jolla on kaava:
N- N
li y,
hs —W
CH2-,CH2»n-x jossa n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, joissa molemmissa reaktiokomponenteissa mahdolliset tarpeettomat reaktiokykyiset ryhmät on suojattu sopivalla tavalla, 4 (B) kun R on aminoryhmä, sen jälkeen N-asyloidaan yhdiste, joka saadaan vaiheesta A, kefalosporiinikemiassa sinänsä tunnetulla tavalla, (C) mahdolliset suojaryhmät poistetaan halutun 7-$^(2'roksi-imino- 2- aryyliasetamido)-3-(sulfoalkyylitetratsol-5-yylitiometyyli)- 3- kefem-4-karboksyylihapon muodostamiseksi, ja (D) mahdollisesti muodostetaan siitä myrkytön suola sinänsä tunnetulla tavalla.
Menetelmä (B) suoritetaan N-asyloimalla 7-amino-3-(sulfosubs-tituoitu tetratsolitiometyyli)-kefalosporiiniyhdiste, jolla on kaava
NH0 —-^S\. N-N
0- I I J Ί - Nw^LiH2-SJN)^ 11 I 3 i
C02R3 CH2-(CH2)n-X
4 63586 jossa n ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R on vetyatomi tai karboksiryhmää suojaavan esteriryhmän alkoholi-osa/ tunnetulla α-aryyli-a-oksi-iminoetikkahapolla, joka on reaktiokykyisessä asyloivassa muodossa, kuten happokloridina, anhydridiseoksena tai aktivoituna esterinä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää reagenssia, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä tai karbonyylidi-imidatsolia hapon kanssa edellyttäen, että muissa kohdissa olevat karboksyylihapporyhmät on mahdollisesti suojattu helposti poistettavalla ryhmällä, joka on hyvin tunnettu tässä tekniikassa, kuten bentshydryyli-, t-butyyli-, trikloorietyyli-, bentsyyli-, bentsyylioksimetyy li-, p-nitrofenyyli-, p-metoksifenyyli-, p-nitrobentsyylies-terillä. Oksi-iminoasylointiaineen hydroksiosa voi myös olla suojattu esim. diklooriasetyyliryhmällä (kts. DE-pa-tentti n:o 2 204 060).
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, 7-amino-3-sulfoalkyylitet-ratsolyylitiometyylikefalosporiinit valmistetaan antamalla 7-formamidokefalosporaanihapon, joka on valmistettu 7-amino-kefalosporaanihapon reaktiolla muurahaishapon ja etikkahappo-anhydridin kanssa, reagoida kaavan III mukaisen substituoidun tetratsolitiolin kanssa, jota seuraa käsittely hapolla, kuten suolahapolla formyyliryhmän poistamiseksi.
Näiden menettelyjen aikana käytetyt suojaavat ryhmät voidaan poistaa vanhastaan tunnetuilla tavoilla, kuten trifluorietik-kahapolla, kun käytetään t-butyylisuojaavaa ryhmää.
Kaavan III mukaiset sulfosubstituoidut tetratsolitiolit, joissa X on sulfo-, alempi alkyyli- tai di (alempi) alkyylisulfamoyyli-ryhmä, valmistetaan N-alkyyliditiokarbamaatin, kuten metyyli-2-sulfoetyyliditiokarbamaatin tai metyyli-3-(N-t-butyylisulfa-moyylipropyyli)ditiokarbamaatin tai sen vastaavan natrium- tai kaliumsuolan reaktiolla atsidin, kuten natriumatsidin kanssa. N-alkyyliditiokarbamaatit valmistetaan käsittelemällä aminolak-taamisulfonihappoa, esim. 2-aminoetaanisulfonihappoa tai amino-(N-alkyyli- tai Ν,Ν-dialkyyli)sulfonamidia kuten 3-aminopro-paani-N-t-butyylisulfonamidia tai sen vastaavaa suolaa rikki- 5 635 86 hiilellä ja alkyylihalogenidilla, kuten metyylijodidilla emäksen kuten natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa.
Amino(N-alkyyli- tai Ν,Ν-dialkyyli)sulfonamidit valmistetaan N-alkyyli- tai Ν,Ν-dialkyyliftaali-imidoalkyylisulfonyyliha-lidin, mieluummin -kloridin reaktiolla alkyyli- tai dialkyyliamiinin ja sen jälkeen hydratsiinin kanssa. Ftaali-imidoalkyylisulfonyylihalidit ovat tunnettuja tai valmistetaan, kuten ovat kuvanneet Winterbottom ym., J. Amer. Chem. Soc. 69:1393 (1947) ja Griffin ja Hey, J. Chem. Soc. 3334 (1952) .
Kun X on sulfamoyyliryhmä, kaavan III mukaiset yhdisteet valmistetaan poistamalla N-alkyyliryhmä, joka toimii myös amiinia suojaavana ryhmänä, vastaavasta N-alkyylisulfamoyyli-alkyylitetratsoli-5-tiolista, mieluummin N-t-butyylisulfamo-yylialkyylitetratsoli-5-tiolista esimerkiksi anisolilla tai trifluo-rietikkahapolla.
Kaavan III mukaiset sulfoaminoalkyylitetratsolitiolit valmistetaan antamalla vastaavien l-aminoalkyyli-5-(2,4-dinitrofe-nyylitio)tetratsoliyhdisteiden, jotka on valmistettu 2,4-di-nitrofluoribentseenistä ja l-asetoamidoalkyylitetratsoli-5-tiolista, jota seuraa asetamidomolekyyliosan hapan hydrolyysi, reagoida rikkitrioksiditrimetyyliamiinikompleksin kanssa, mitä seuraa 2,4-dinitrofenyylisuojaryhmän lohkeaminen. 1-asetami-doalkyylitetratsoli-5-tiolit valmistetaan antamalla asetamido-alkyyliditiokarbamaatin, kuten metyyli-2-asetamidoetyyliditio-karbamaatin reagoida atsidin, kuten natriumatsidin kanssa. Asetamidoalkyyliditiokarbamaatit valmistetaan käsittelemällä N-aminoalkyyliasetamidia, kuten N-(2-aminoetyyli)asetamidia rikkihiilellä ja alkyylihalidilla, kuten metyylijodidilla emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Kuten yllä mainittiin tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erittäin voimakkaita bakteereja tappavia aineita gram-negatiivisia ja gram-positiivisia organismeja vastaan. Ne ovat erityisen aktiivisia gram-negatiivisia organismeja vastaan.
Taulukko 1 sisältää eräiden tyypillisten yhdisteiden pienimmät inhi-bitoivat väkevyydet yksikössä ^ug/ml verrattuna standardiaineisiin.
63586 6
I VD CM iH CO VO
° m Wd ^ITqBJTW '3 nfc J h
I frSZTC HH GO 00 I—I VO 00 CO rH
° s^oeoio · oasq.ua 0- 0“ ^ ^ o « I δ^οεί DD1V ιΗ I—( in n vo ui ro ° sauaBoaae -oaaqua ^ ^ ^ ^ ^ 04 ^
f—I
I - vo vo ro m o in 0 6Z.T TubBjoui snaq.oaj >. - - cm o * 0 rW r-l VO N (N in
iH
1 088£I DDiV h ro m m ο in in ° suaosaoaew eT3««®S m «Γ «n <n ° oT o?
H t—I ^ iH p—I
C 9 HH
ό esouTfinaav opnasa o ° ° o o ° o r—I rH (N <N ΓΊ tN ΓΜ o Λ Λ a Λ
•W
•H
> ^ 9£T3T DDiLV BiiauouiXHS * ® ® ® ® "J. ^ C ο o h o o ro ro
•H
d i 0031 HS -* * h « "· ή h < aeTuoumaud · ςθχχ o o «n o o ro ro tr> 3 s — Jk 0031? HS oo oo rH vo vo ro ro υ ° acTuoumsud-qsxa o o ro ,η γη «Γ vo
H
S
l vo vo ro .h vo m ro H ° 6LLZZ HH TT00 *3 h h w λ h n? «Γ
O «H
x
X
Pl oo oo ro vo oo ro ro 3 ° 0t?T3T HS TTOO -a J 0- ^ ^ o' ^ vo" (0
H
+ occsc mi o o m ro ro o in O oatFt «n o O (N ·. * o - STieoaea ' dajqg η cm vo vo cm cn
+ OOOOOOO
ω 06€0Δ HS ζηΤΒΤΤΤΛ * S ooooooo
(N CM CM iH CM H CN
Λ A A A
+ H -H VO 00 <N H VO
° 06εε3 HS sneanv * s " *· * * *· *· «· ro ro h o O ro h + iH iH VO 00 VO 00 U LZI HH snaanv -S ro" ro" h o o h 0“ e c a
H Ή -H -H +» X O -H O < < CQ U N X H
(0 0 3 4-1 Ή vw 0) O) tl) u o u
II
7 63586 A on 7-B- (syn-2-metoksi-imino-2-a-furyyliasetamido) -3-(l-sulfometyy-litetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon dinatrium-suolan hydraatti.
B on 7-8-(syn-2-metoksi-imino-2-fenyyliasetamido)-3-(1-sulfometyyli-tetratsol-5-yylitiometyyli) -3-kefexn-4-karboksyylihapon dinatrium-suola.
C on 7-8-(syn-2-hydroksi-imino-2-fenyyliasetamldo)-3-(1-sulfometyyli-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon dinatrumsuola.
Standardi suojakokeessa hiirillä in vivo yhdisteellä C oli arvo (s.c.) 4,4 mg/kg Kleb. pneumo. 4200-lajia vastaan; 25 mg/kg E. coli 121450-lajia vastaan; yhdisteellä B 45 mg/kg Kleb. ja 43, >50 E. coli-lajia vastaan.
Seuraavat lähtöaineiden ja lopputuotteiden valmistukset on suunniteltu tekemään näiden uusien yhdisteiden synteesin ja käytön ilmeiseksi alaan perehtyneille.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 20,4 g (0,20 mol) N-(2-aminoetyyli)asetamidia 200 ml:ssa 95 %:sta etanolia, lisättiin 27,9 ml (0,20 mol) trietyy-liamiinia ja 12,0 ml (0,20 mol) rikkihiiltä. Eksoterminen reaktio saavutti refluksointilämpötilan ja jäähdytettiin sitten ympäristön lämpötilaan 1,5 tunnin aikana. Metyylijodidia (28,4 g; 0,20 ml) lisättiin, mikä aiheutti jälleen eksotermisen reaktion. 1,75 tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös liuotettiin 200 ml:aan vettä. Vesiliuos uutettiin kahdesti 250 ml:n erillä etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, ravisteltiin natrium-sulfaatin kanssa, kuivattiin (MgSO^ ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli-2-asetamidoetyyliditiokarbamaattia.
Liuokseen, jossa oli 38,4 g (0,198 mol) metyyli-2-asetamidoetyyli-ditiojcarbamaattia 100 ml:ssa 95 %:sta etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 13,5 g (0,208 mol) natriumatsidia 100 ml:ssa vettä. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, jäähdytettiin ja väkevöitiin sitten alipaineessa suunnilleen puoleen tilavuuteen. Liuos jäähdytettiin 15°C:een ja siihen lisättiin 50 ml 6-n rikkihappoa. Hapan liuos suodatettiin ja suodos väkevöitiin n. 100 mltksi ja jäähdytet 63586 8 tiin 5°C:een 1-(2-asetamidoetyyli)-tetratsol-5-tiolin kiteytymisen aloittamiyeksi, joka kerättiin talteen suodattamalla, sp. 139-139,5 °C. Lisämääriä tuotetta saatiin suodoksen jatkuvalla uuttamisella etyyliasetaatilla.
Liuos, jossa oli 9,3 g (0,050 mol) 2,4-dinitrofluoribenseeniä 50 ml:ssa asetonia, lisättiin liuokseen, jossa oli 9,35 g (0,050 mol) 1-(2-asetamidoetyyli)tetratsoli-5-tiolia ja 6,85 ml (0,050 mol) trietyyliamiinia 100 ml:ssa asetonia ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 1-(2-asetamidoetyyli) -5-(2,4-dinitrofenyylitio)tetratsolia, sulamispiste 197-198°C.
Seosta, jossa oli 6,5 g (0,02 mol) 1-(2-asetamidoetyyli)-5-(2,4-di-nitrofenyylitio)tetratsolia, 100 ml 12-n suolahappoa ja 100 ml 95 %:sta etanolia, refluksoitiin 4 1/2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1-(2-aminoetyyli)-5-(2,4-dinitrofenyyli-tio)tetratsolin hydrokloridia, sulamispiste 217-219°C hajoten.
Liuokseen, jossa oli 3,5 g (0,01 mol) 1-(2-aminoetyyli)-5-(2,4-di-nitrofenyylitio)tetratsolin hydrokloridia 30 mlissa kuivaa dimetyy-liformamidia, lisättiin 1,4 g (0,01 mol) rikkitrioksiditrimetyyli-amiinikompleksia ja sen jälkeen 1,4 ml (0,01 mol) trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin tyhjössä, asetonia lisättiin jäännökseen, sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Metanolia lisättiin jäännökseen ja kiinteä materiaali, joka saatiin aikaan raaputtamalla, poistettiin suodattamalla. Metanolipitoinen suodos saatettiin pH-arvooh 11,3 lisäämällä 5 %:sta natriummetoksidin me-tanoliliuosta, sitä sekoitettiin 1,25 tuntia, suodatettiin ja laimennettiin 300 ml:11a eetteriä. Saatu kiinteä aine poistettiin suodattamalla; ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännös, jota hierrettiin 95 %:sessa etanolissa kiteytymisen aloittamiseksi. Kiinteä tuote kerättiin talteen suodattamalla ja liuotettiin meta-noliin ja metanoliliuos väkevöitiin 10 ml:ksi, laimennettiin 75 ml:11a 95 %:sta etanolia ja väkevöitiin uudelleen 5 ml:ksi, jolloin saatiin 1-(2-sulfoaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolin dinatriumsuolaa, sulamispiste 122-127°C.
C3H5N5°3S2 ' 2 Na ' 1/5H20
Laskemalla: 12„16 % C, 2,72 % H; 23,64 % N
Kokeellisesti: 12,25 %-C; 2,98 % H; 23,77 % N.
9 63586
Liuos, jossa on 1-(2-sulfoaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolin dinatrium-suolaa vedessä, johdetaan polystyreenityyppiä olevan sulfonihappo-ioninvaihtohartsin (Amberlite IR-120 H) läpi, jolloin saadaan lyo-filisoinnin jälkeen 1- (2-sulfoaminoetyyli) tetratsoli-5-tiolia.
Liuosta, jossa oli 7-(syn-2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)kefalo-sporaanihappoa (3,05 g, 7,2 mmol) ja 1-sulfoaminoetyylitetratsoli-5-tiolin dinatriumsuolaa (1,94 g, 7,2 mmol) 50 ml:ssa vettä, joka sisältää natriumbikarbonaattia (0,61 g, 7,2 mmol) lämmitetään 65-70°C: ssa useita tunteja samalla, kun reaktioseoksen pH pidetään arvossa 7,4-7,6 laimealla bikarbonaatilla. Sen jälkeen kun reaktioseos on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se uutetaan etyyliasetaatilla (heitetään pois), vesifaasi säädetään pH-arvoon 2,0 laimealla kloori-vetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Hapan vesikerros neutraloidaan pH-arvoon 7,0 laimealla bikarbonaatilla ja kromatografoi-daan styreeni-divinyylibenseenin silloitetulla kopolymeerilla (XAD-4 Rohm and Haas Company, Philadelphia, Pennsylvania). Näiden jakeiden, jotka osoittivat ohutlevykromatograafisesti sisältävänsä tuotetta, eluointi metanolin vesiliuoksella ja lyofilisointi tuottaa 7-(syn-2-metoksi-imino-2-a-furyyliasetamido)-3-^1-(2-sulfoamino-etyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli?-3-kefem-4-karboksyylihapon dinatriumsuolaa, sulamispiste 125°C hajoten.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 112 g (2,0 mol) kaliumhydroksidia ja 111 g (1,0 mol) aminometaanisulfonihappoa 250 ml:ssa vettä 25°C:ssa, lisättiin 71 ml rikkihiiltä. Reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia ja siihen lisättiin 250 ml etanolia. Reaktioastia varustettiin palautus jäähdyttäjällä ja siihen lisättiin 62 ml (1,0 mol) metyylijodi-dia. Kun eksoterminen reaktio jäähtyi ympäristön lämpötilaan, kiinteä tuote kerättiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine uutettiin kuumalla metanolilla ja uute väkevöitiin, jolloin saatiin metyyli-sulfometyyliditiokarbamaattia kaliumsuolana.
Seosta, jossa oli 45,3 g (0,19 mol) metyylisulfometyyliditiokarbamaa-tin kaliumsuolaa ja 16,9 g (0,26 mol) natriumatsidia 425 ml:ssa vettä, lämmitettiin 80°C:ssa 4,75 tuntia. Reaktioseos johdettiin Amberlite IR-120 H ioninvaihtohartsikolonnin läpi ja eluoitiin vedellä, kunnes eluentin pH-arvoksi tuli 3,5. Eluentti uutettiin eetterillä ja vesiliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1-sulfo-metyyli'tetratsoli-5-tiolia. Dinatriumsuola valmistetaan käyttäen __ · 1..
10 63586 natriuimnetoksidi —metanolia isopropanolissa. 1-sulfometyylitetratso-li-5-tiolin natriumsuola saostettiin ja kerättiin talteen suodattamalla.
Liuosta, jossa oli 7-(syn-2-hydroksi-imino-2-fenyyliasetamido)kefalo-sporaanihappoa (5,25 g, 0,013 mol) ja l-sulfometyylitetratsoli-5-tiolin.xlinatriumsuolaa (2,4 g, 0,01 mol) 75 ml:ssa vettä, joka sisälsi natriumbikarbonaattia (1,25 g, 0,015 mol) , pidettiin 68°C:ssa 4 1/2 tuntia. 1 1/2 tunnin kuluttua lisättiin vielä 1,0 g 7-(2-hydroksi-imino-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappoa. pH pidettiin koko ajan arvossa 7,4-7,6 lisäämällä aika ajoin laimeaa NaHCO^-liuosta.
Kun reaktioseos oli jäähdytettyy huoneen lämpötilaan, se uutettiin etyyliasetaatilla, vesikerros hapotettiin pH-arvoon 2,0 laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Hapan vesikerros neutraloitiin pH-arvoon 7,0 laimealla bikarbonaatilla ja kromato-grafoitiin XAD-4-hartsilla. Eluointi 80 %:sella metanolin vesiliuoksella tuotti 1,4 g 7-(syn-2-hydroksi-imino-2-fenyyliasetamido)-3-(l-sulfometyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin dinatriumsuolaa, sulamispiste 130°C hajoten.
C18H15Na2N7°8S3 ’ 1/5 H2°
Laskemalla: C 35,00; H 3,19; N 14,90
Kokeellisesti: C 34,50, H 2,89; N 15,64
Anti-isomeeri valmistettiin aloittaen 7-(anti-2-hydroksi-imino-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihaposta lähtöaineena. a-furyyliyh-diste valmistetaan myös käyttämällä ekviraolaarista määrää 7-(syn-2-hydroksi-imino-2-ot-furyyliasetamido) kefalosporaanihappoa. Nämä substituoidut kefalosporaanihapot valmistetaan kuten on esitetty saksalaisessa patentissa n:o 2 223 375.
Esimerkki 3
Liuosta, jossa oli 7-(syn-2-metoksi-imino-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappoa (5,42 g, 0,013 mol) ja l-sulfometyylitetratsoli-5-tiolindinatriumsuolaa (2,4 g, 0,01 mol) 75 ml:ssa vettä, joka sisälsi natriumbikarbonaattia (1,25 g, 0,015 mol) lämmitettiin 68°C:ssa 4 1/2 tuntia samalla kun pH-arvo pidettiin välillä 7,4-7,6 lisäämällä aika ajoin laimeaa bikarbonaattiliuosta. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin, hapotettiin pH-arvoon 2,0 laimealla suolahapolla ja uutettiin etyy- 11 63586 liasetaatilla. Hapan vesikerros neutraloitiin pH-arvoon 7,0 laimealla bikarbonaatilla ja ajettiin XAD-4-hartsin kolonniin. Eluointi 80 %:sella metanolin vesiliuoksella, jota seurasi lyofilisointi, tuotti 1,26 g 7-(syn-2-metoksi-imino-2-fenyyliasetamido)-3-(1-sul-fometyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon di-natriumsuolaa, sulamispiste 68°C hajoten.
C19H17Na2N70gS3 · H20 · 0,20 CH3OH
Laskemalla: C 36,14; H 3,12; N 15,36
Kokeellisesti: C 36,60; H 3,57; N 14,74.
Esimerkki 4
Liuosta, jossa oli 7-(syn-2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)kefa-losporaanihappoa (3,05 g, 7,2 mmol) ja l-sulfometyylitetratsoli-5-tiolin dinatriumsuolaa (1,73 g, 7,2 mmol) 50 ml:ssa vettä, joka sisälsi natriumbikarbonaattia (0,61 g, 7,2 mmol), lämmitettiin 68°C: ssa 6 tuntia samalla, kun pH-arvo pidettiin välillä 7,4-7,6 laimealla bikarbonaatilla. Jäähdytetty reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla, vesifaasi säädettiin pH-arvoon 2,0 laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Hapan vesikerros säädettiin pH-arvoon 7,0 laimealla bikarbonaatilla ja kromatografoitiin XAD-4-hartsilla. Eluointi 50 %:sella metanolin vesiliuoksella, jota seurasi lyofilisointi, tuotti 0,9 g 7-(syn-2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)- 3-(l-sulfometyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyyli-hapon dinatriumsuolaa, sulamispiste 93-97°C hajoten.
C17H15Na2N7°8S3 ' H2°
Laskemalla: C 32,64; H 2,73; N 15,67
Kokeellisesti: C 32,79; H 2,96; N 14,67
Esimerkki 5
Liuos, jossa oli 2,73 g (0,01 mol) 2-ftaali-imidoetaanisulfonyyli-kloridia 20 ml:ssa kloroformia, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2,19 g (0,03 mol) t-butyyliamiinia 20 ml:ssa kloroformia 5°C:ssa. Reaktioseos lämmitettiin ympäristön lämpötilaan ja sitä 12 63586 sekoitettiin 3 tuntia. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatograafisesti piihapolla käyttäen eluenttina kloroformi:meta-nolia suhteessa 19:1, jolloin saatiin 2-N-t-butyyliftaali-imidoetaa-nisulfonamidia.
2-N-t-butyyliftaali-imidoetaanisulfonamidia (2,10 g, 6,78 mmol) suspendoitiin 20 ml:an etanolia ja siihen lisättiin 0,344 g hydrat-siinihydraattia. Reaktioseosta refluksoitiin 3 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös suspendoitiin 45 ml:an vettä ja hapo-tettiin pH-arvoon 3,0 lisäämällä laimeaa suolahappoa. Hapan liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-aminoetaani-N-t-butyylisulfonamidin hydrokloridia.
2-aminoetaani-N-t-butyylisulfonamidin hydrokloridia (1,25 g, 5,78 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,17 g (11,56 mmol) trietyyli-amiinia 20 ml:ssa etanolia. Rikkihiiltä (0,44 g, 5,78 mmol) lisättiin, seosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 1/2 tuntia ja sen jälkeen lisättiin 0,82 g (5,78 mmol) metyylijodidia 5 ml:ssa etanolia ja saatua seosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen ja hapotettiin pH-arvoon 2,0 laimealla suolahapolla. Vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin metyyli-2-(N-t-butyylisu]fanoyyli )etyyliditiokarbamaattia.
Metyyli-2-(N-t-butyylisulfamoyyli)etyyliditiokarbamaattia käsiteltiin natriumatsidilla kuten kuvattiin esimerkin 1 menettelyssä 35 minuutin ajan, jolloin saatiin 1-(2-N-t-butyylisulfamoyylietyyli)-tetratsoli-5-tiolia.
1-(2-N-t-butyylisulfamoyylietyyli ) tetratsoli-5-tiolia (1,0 g) suspendoitiin 10 ml:an anisolia ja 20 ml trifluorietikkahappoa lisättiin. Liuosta lämmitettiin 56°C:ssa 3 1/2 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Sakka kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin petroli-eetterillä, jolloin saatiin 1-(2-sulfamoyylie:tyyli ) tetratsoli-5-tiolia.
Liuos, jossa oli 0,210 g (2,5 mmol) natriumbikarbonaattia 5 ml:ssa vettä, lisättiin supensioon, jossa oli 0,272 g (1 mmol) 7-aminoke-falosporaanihappoa 5 ml:ssa vettä ja 2,5 ml:ssa asetonia 15°C:ssa. Liuos lämmitettiin 45°C:seen, siihen lisättiin liuos, jossa oli 0,314 g (1,5 mmol) 1-(2-sulfamoyylietyyli) tetratsoli-5-tiolia 10 ml:ssa 13 63586 asetonia ja reaktioseosta refluksoitiin 2 tuntia samalla, kun pH-arvoa pidettiin välillä 7,4-7,6 lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seos jäähdytettiin ja hapotettiin pH-arvoon 4,0 laimealla suolahapolla. Sakka kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7-amino-3-/l-(2-sulfamoyylietyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli/-3-ke-fem-4-karboksyylihappoa.
Liuos, jossa on syn-2-metoksi-imino-2-furyyliasetyylikloridia (2,8 g, 0,015 mol) 100 ml:ssa asetonia, lisätään vähitellen kylmään (-10°C), sekoitettuun liuokseen, jossa on 7-amino-3-^l-(2-sulfamoyylietyyli)-tetratsol-5-yylitiometyyli7”3-kefem-4-karboksyylihappoa (5,1 g, 0,012 mol) 200 ml:ssa vettä ja 200 ml:ssa asetonia, joka sisältää natriumbikarbonaattia (3,3 g, 0,039 mol). 30 minuutin sekoituksen jälkeen -10°C:ssa ja 1 1/2 tunnin sekoituksen jälkeen ympäristön lämpötilassa asetoni haihdutetaan ja vesipitoinen jäännös uutetaan etyyliasetaatilla (heitetään pois). Vesikerros säädetään pH-arvoon 2,0 laimealla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistettyjen, kuivattujen (MgS04) orgaanisten uutteiden haihduttaminen tuottaa 7-(syn-2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-^1-(2-sulfa-moyylietyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7~3-kefem-4-karboksyylihappoa. Yhdiste puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä ja eluoi-malla kloroformi metanoli-muurahaishapolla (90:10:1), sulamispiste 105°C hajoten.
Claims (7)
14 63586
1. Menetelmä 7-β-(2-oksi-imino-2-aryyliasetamido)-3-(sulfo-alkyylitetratsol-5-yy1itiometyy1i)-3-kefem-4-karbok syy1ihap-pojen valmistamiseksi, joilla on kaava R-C-CONH-]-f"SX n_ H Il I I 11 1 N 0 —_N — CH0SJ\ N
1. V < 0R1 ςΟ,,Η CHr(CH2)n-X , 1 jossa R on furyyli- tai fenyyliryhmä, R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, n on kokonaisluku 0 tai 1 ja X on sulfo-, sulfamoyyli- tai sulfoaminoryhmä, tai niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) annetaan asetoksimetyylikefalosporiiniyhdisteen, jolla on kaava: r4_ i 1
0. N - CH2OCOCH3 COOH 4 1 jossa R on amino- tai R-C-CONH-, jossa R ja R tarkoittavat samaa H N *, OR kuin edellä, reagoida sulfoalkyylitetratsolitiolin tai sen suolan kanssa, jolla on kaava: N_N Il U III HS —1 \N/N CH2“(CH2)n"x II 15 63586 jossa n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, joissa molemmissa reaktiokomponenteissa mahdolliset tarpeettomat reaktio-kykyiset ryhmät on suojattu sopivalla tavalla; 4 B) kun R on aminoryhmä, sen jälkeen N-asyloidaan yhdiste, joka saadaan vaiheesta Ά, kefalosporiinikemiassa sinänsä tunnetulla tavalla, (C) mahdolliset suojaryhmät poistetaan halutun 7-{5-(2-oksi-imino-2-aryyliasetamido)-3-(sulfoalkyylitetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon muodostamiseksi, ja (D) mahdollisesti muodostetaan siitä myrkytön suola sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-{J-(syn-2-metoksi-imino-2-a-furyyliasetamido)-3-£Ί -(2-sulfoaminoetyyli)tetratsol-5-yyli-tiometyyli7-3-kefem-4-karboksyylihapon dinatriumsuolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-6-(syn-2-metoksi-imino-2-a-furyyliasetamido)-3-(1-sulfometyylitetratsol-5-yylitiometyy-li)-3-kefem-4-karboksyylihapon dinatriumsuolaa. 63586 16
1. Förfarande för framstäiIning av 7-6-(2-oxiimino-2-arylacet-amido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxyl-syror med formeln R-C-CONH-S N ^ m n I i n 1 N O— N -CH-S -k. N /N i , I 1 °R CH2-(CH2)n-X väri R är en furyl- eller fenylgrupp, R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp, n är ett helt tai 0 eller 1 och X är en sulfo-, sulfamoyl- eller sulfoaminogrupp, eller ogiftiga salter därav, kännetecknat av att (A) en acetoximetylcefalosporinförening med formelns R4-/ S \ n_ J. ^ _ CH-OCOCH- 0--N --^ 3 COOH 4 1 väri R är amino eller R-C-CONH-, väri R och R har ovan angiven betydelse H N h omsättes med en sulfoalkyltetrazoltiol eller ett sait därav med formeln: N-N Il 11 BS-- III ch2 ~ (Ch2) n“x
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/704,160 US4066762A (en) | 1976-07-12 | 1976-07-12 | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US70416076 | 1976-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772147A FI772147A (fi) | 1978-01-13 |
| FI63586B FI63586B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63586C true FI63586C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=24828339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772147A FI63586C (fi) | 1976-07-12 | 1977-07-08 | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4066762A (fi) |
| JP (1) | JPS539792A (fi) |
| AR (1) | AR218454A1 (fi) |
| AT (1) | AT359187B (fi) |
| AU (1) | AU506092B2 (fi) |
| BE (1) | BE856636A (fi) |
| CA (1) | CA1120924A (fi) |
| CH (1) | CH628902A5 (fi) |
| DE (1) | DE2730377A1 (fi) |
| DK (1) | DK304977A (fi) |
| ES (1) | ES460595A1 (fi) |
| FI (1) | FI63586C (fi) |
| FR (1) | FR2361404A1 (fi) |
| GB (1) | GB1589094A (fi) |
| HU (1) | HU179586B (fi) |
| IE (1) | IE45452B1 (fi) |
| IL (1) | IL52466A (fi) |
| LU (1) | LU77711A1 (fi) |
| MX (1) | MX4972E (fi) |
| NL (1) | NL7707694A (fi) |
| NO (1) | NO152007C (fi) |
| PH (1) | PH13412A (fi) |
| PT (1) | PT66766B (fi) |
| SE (1) | SE437833B (fi) |
| ZA (1) | ZA773457B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4171368A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| US4171362A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| IL50546A (en) * | 1975-10-30 | 1980-07-31 | Smithkline Corp | 7-acyl-3-(1-(2-sulfaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4171433A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| US4101656A (en) * | 1976-07-12 | 1978-07-18 | Smithkline Corporation | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| US4117123A (en) * | 1977-06-09 | 1978-09-26 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-[1-(2-sulfamidoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS55133385A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism |
| SE434638B (sv) * | 1980-06-06 | 1984-08-06 | Lekemedelsfabriken Medica Ab | Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning |
| US4308267A (en) * | 1980-07-03 | 1981-12-29 | Smithkline Corporation | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
| JPH0529868Y2 (fi) * | 1987-02-10 | 1993-07-30 | ||
| JPS63134725U (fi) * | 1987-02-26 | 1988-09-05 | ||
| CN102791686A (zh) | 2010-01-27 | 2012-11-21 | 三菱丽阳株式会社 | 新型链转移剂以及使用该链转移剂的乳液聚合 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL173169C (nl) * | 1969-10-27 | 1983-12-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking en werkwijze voor het bereiden van het daarvoor benodigde cephalosporinederivaat. |
| US3966717A (en) * | 1971-05-14 | 1976-06-29 | Glaxo Laboratories Limited | 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof |
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| US3974153A (en) * | 1971-05-14 | 1976-08-10 | Glaxo Laboratories Limited | 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids |
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3812110A (en) * | 1972-02-24 | 1974-05-21 | Squibb & Sons Inc | 7-(1,4-cyclohexadienyl-acylamino)cephalosporins |
| AR207752A1 (es) * | 1973-03-30 | 1976-10-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procedimiento para obtener acidos 7-amino-sustituido-3-tiometilsustituido-3-cefem-4-carboxilicos |
| SE7416195L (sv) * | 1973-12-21 | 1975-09-22 | Glaxo Lab Ltd | Forfarande for framstellning av cefalosporiner. |
| BE832725A (fr) * | 1974-09-03 | 1976-02-25 | Nouveaux composes meterocycliques et composition pharmaceutique les contenant | |
| US4286089A (en) * | 1974-12-27 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| IE44607B1 (en) * | 1975-03-18 | 1982-01-27 | Smithkline Corp | Cephalosporin compounds |
-
1976
- 1976-07-12 US US05/704,160 patent/US4066762A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-08 ZA ZA00773457A patent/ZA773457B/xx unknown
- 1977-07-04 GB GB27829/77A patent/GB1589094A/en not_active Expired
- 1977-07-05 DE DE19772730377 patent/DE2730377A1/de not_active Ceased
- 1977-07-06 IL IL52466A patent/IL52466A/xx unknown
- 1977-07-06 PT PT66766A patent/PT66766B/pt unknown
- 1977-07-06 DK DK304977A patent/DK304977A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-06 CA CA000282140A patent/CA1120924A/en not_active Expired
- 1977-07-07 FR FR7720936A patent/FR2361404A1/fr active Granted
- 1977-07-08 BE BE179202A patent/BE856636A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 NO NO772431A patent/NO152007C/no unknown
- 1977-07-08 LU LU77711A patent/LU77711A1/xx unknown
- 1977-07-08 PH PH19971A patent/PH13412A/en unknown
- 1977-07-08 FI FI772147A patent/FI63586C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-09 ES ES460595A patent/ES460595A1/es not_active Expired
- 1977-07-11 SE SE7708048A patent/SE437833B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 JP JP8347377A patent/JPS539792A/ja active Granted
- 1977-07-11 CH CH853477A patent/CH628902A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 AT AT495577A patent/AT359187B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 HU HU77SI1580A patent/HU179586B/hu unknown
- 1977-07-11 NL NL7707694A patent/NL7707694A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-12 AU AU26941/77A patent/AU506092B2/en not_active Expired
- 1977-07-12 MX MX775892U patent/MX4972E/es unknown
- 1977-07-12 IE IE1441/77A patent/IE45452B1/en unknown
- 1977-07-14 AR AR268437A patent/AR218454A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1589094A (en) | 1981-05-07 |
| SE7708048L (sv) | 1978-01-13 |
| SE437833B (sv) | 1985-03-18 |
| FI63586B (fi) | 1983-03-31 |
| ZA773457B (en) | 1978-04-26 |
| AU2694177A (en) | 1979-01-18 |
| CA1120924A (en) | 1982-03-30 |
| ES460595A1 (es) | 1978-05-01 |
| IL52466A (en) | 1980-06-30 |
| DE2730377A1 (de) | 1978-01-19 |
| JPS539792A (en) | 1978-01-28 |
| FR2361404A1 (fr) | 1978-03-10 |
| HU179586B (en) | 1982-11-29 |
| NO772431L (no) | 1978-01-13 |
| AU506092B2 (en) | 1979-12-13 |
| PT66766A (en) | 1977-08-01 |
| LU77711A1 (fi) | 1977-10-05 |
| AT359187B (de) | 1980-10-27 |
| DK304977A (da) | 1978-01-13 |
| NO152007C (no) | 1985-07-17 |
| US4066762A (en) | 1978-01-03 |
| FR2361404B1 (fi) | 1980-11-28 |
| MX4972E (es) | 1983-01-26 |
| AR218454A1 (es) | 1980-06-13 |
| ATA495577A (de) | 1980-03-15 |
| BE856636A (fr) | 1978-01-09 |
| NO152007B (no) | 1985-04-09 |
| FI772147A (fi) | 1978-01-13 |
| JPS6156239B2 (fi) | 1986-12-01 |
| CH628902A5 (de) | 1982-03-31 |
| IE45452B1 (en) | 1982-08-25 |
| NL7707694A (nl) | 1978-01-16 |
| IE45452L (en) | 1978-01-12 |
| PT66766B (en) | 1978-12-15 |
| PH13412A (en) | 1980-03-28 |
| IL52466A0 (en) | 1977-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1316171C (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| JP2009530268A (ja) | （１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体及び関連する中間体の調製方法 | |
| US4482710A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| JPH0262557B2 (fi) | ||
| IE56647B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US7511135B2 (en) | Method for manufacture of ceftiofur | |
| CH625245A5 (fi) | ||
| HU184882B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| DE2660578C2 (de) | 7-Aminocephalosporansäure-Derivate | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| GB2071664A (en) | Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins | |
| US4140694A (en) | Intermediates for preparing 7-acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| SU1683499A3 (ru) | Способ получени 1-карбацефалоспориновых соединений | |
| EP0000272B1 (en) | 7-acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL132054B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
| US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE CORPORATION |