FI74019C - Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74019C FI74019C FI810948A FI810948A FI74019C FI 74019 C FI74019 C FI 74019C FI 810948 A FI810948 A FI 810948A FI 810948 A FI810948 A FI 810948A FI 74019 C FI74019 C FI 74019C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- substituent
- amino
- group
- syn
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
Description
1 74019
Menetelmä 7 /3-asyyliamino-3-substituoitumetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä 7 y^-asyyliamino-5 3-substituoitumetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannais
ten valmistamiseksi, joilla on kaava I
^R1
N
il e
10 R3-C-CO-NH---1-I
„···--N · - CHA
J
COOR2 15 jossa R^ tarkoittaa kefalosporiinikemiassa tavanomaista oksi-iminoryhmän substituenttia, kuten vetyä, alkyyliä, fenalkyy-liä, karbalkoksialkyyliä, asyyliä tai karboksialkyyliä; R^ on vety, pivaloyylioksimetyyli tai karboksisuojaryhmä; R^ on aminotiatsolyyli; ja R^ tarkoittaa kefalosporiinikemiassa 20 tavanomaista 3-aseman substituenttia, kuten asetoksi- tai heterosyklyylitioryhmää; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet edustavat tunnettua arvokkaiden kefalosporiini-antibioottien ryhmää, joita on 25 esitetty esimerkiksi DE-hakemusjulkaisuissa 2 223 375, 2 556 736, 2 702 501, 2 707 565, 2 715 385 ja 2 992 036, samoin kuin lukuisissa muissa patentti- ja muissa julkaisuissa. Tämän ryhmän antibiooteille on ominaista oksi-iminoryh-män sijainti 7-asyyliamidosivuketjussa, joka on liittynyt 30 kefalosporiiniytimeen. On tunnettua, että tämä oksi-imino-ryhmä voi vastata syn- tai anti-konfiguraatiota, joskin syn-isomeerit ovat ensisijaisia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten 7/3 -asyyliamino-3-substituoitumetyyli-3-kefem-4-karboksyy-35 lihappojohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että syn-isomeeri, jolla on kaava II
2 74019 °Ri w
II ^ N
R3'-C-CO-S-Cv Het 1 II
5 jossa on edellä määritelty, R^' on 5-jäseninen happi- tai rikkipitoinen heterosyklinen rengas, jossa voi olla substi- tuenttina amino, suojattu amino tai atsido, ja -(Tiiet N on % xi - '
10 2-pyridyyli tai 2-bentstiatsolyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
R5-NH—T--^ 5χ, 15 j-111 COOR, jossa R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä; ja R^ on vety tai aminoryhmän suojaryhmä, tarvittaessa saadusta tuotteesta 20 poistetaan suojaryhmä, ja tarvittaessa saatu tuote, jossa R2 on vety, muutetaan suolakseen tai päinvastoin.
Erityisen ensisijaisen syn-isomeerien ryhmän muodostavat yhdisteet, joilla on kaava Ia 25 ^OR.
N 1
Il ^ Sv N—-r—C-CONH--,-S - H2N~^v ς/' 13 CH2R4 30 C00R2 jossa R^, R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä.
R^ on lähinnä asetoksi tai 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli.
35 Näissä rakenteissa R^ voi olla vety. Se voi olla myös C1_4~alkyyli, lähinnä C1_2-alkyyli, erityisesti metyyli. Sopivia fenalkyyliryhmiä ovat fen-C3_4~alkyyli, erityisesti 3 74019 bentsyyli. R^ voi olla myös karbalkoksialkyyli, esimerkiksi karb-(C1_2)-alkoksi-(C1_4)-alkyyli, erityisesti karb-(C1_4)-alkoksimetyyli, esim. karbetoksimetyyli. Sopivia asyylira-dikaaleja ovat C2_^-alkanoyyli tai C^_4~alkoksikarbonyyli.
5 R^ voi olla myös karboksialkyyli, erityisesti karboksi-C-L_4-alkyyli, esim. karboksimetyyli.
Kuten kefalosporiini-alalla hyvin tiedetään, yhdisteet voivat olla vapaina happoina (R2 = H) tai suolojen, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen, lähinnä 10 alkalimetallisuolojen, kuten natriumsuolojen muodossa. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voivat olla esterien, esim. pivaloyy-lioksimetyyliesterin muodossa (R2 = pivaloyylioksimetyyli). Muut karboksisuojaryhmät, joita R2 voi vastata, ovat hyvin tunnettuja ja niitä ovat asetoksimetyyli, 1-asetoksietyyli, 15 1-etoksikarbonyylioksietyyli, 5-indanoyyli tai lähinnä hek-sanoyylimetyyli, ftalidyyli, karbetoksimetoksimetyyli tai 3-karbetoksi-l-asetonyyli.
Erityisen ensisijaisia yhdisteitä ovat syn-isomee-rit, joilla on kaava Ib 20 OCH^
N —(ϋ-CONH--S' S X
H-N—I Ib 2 0j-»^H2R4'
25 COOH
jossa R41 on asetoksi tai 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli- 5-okso-as-triatsin-3-yyli, ja niiden suolat.
Kaavan Ib mukaiset yhdisteet ovat tuotteita, jotka 30 tunnetaan nimillä Cefotaxim (R4 * = asetoksi) ja Ceftriaxone (RQ13-9904) (R4’ = 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli), natriumsuoloina (Cefotaxim ja SCE-1365) tai dinatriumsuolana (Ceftriaxone).
Kuten sanottu, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ylei-35 sesti tunnettuja ja niiden valmistamiseksi on ehdotettu erilaisia menetelmiä. Erääseen sellaiseen menetelmään sisältyy vastaavan 7-aminokefalosporaanihappo-johdannaisen, joka voi 4 74019
olla suojattu, asylointi kaavan A
N-OR,
Il 1 A,
R3-C-COOH
5 jossa ja R3 ovat edellä määriteltyjä, mukaisen hapon re-aktiokykyisellä johdannaisella.
Erilaisia ehdotettuja reaktiokykyisiä johdannaisia ovat aktivoidut esterit. Kaavan I mukaisten syn-isomeerien valmistamiseksi kaavan A mukaisen hapon reaktiokykyisten 10 johdannaisten on myös oltava syn-isomeerimuodossa mahdollisimman puhtaita ja syn-rakenteen on mikäli mahdollista oltava sellainen, että myöhemmät vaiheet, erityisesti asy-lointivaihe, ei vaikuta siihen. Erilaisten aikaisemmin ehdotettujen reaktiokykyisten johdannaisten, erityisesti ak-15 tivoitujen esterien huonona puolena on se, että syn-konfi-guraatio on jossakin määrin epästabiili valmistuksen tai käytön aikana aiheuttaen täten anti-isomeerin muodostumisen lisääntymisen ja sen seurauksena haluttujen syn-isomeerien saantojen pienentymisen.
20 Kaavan Ia mukaisten ensisijaisten yhdisteiden val mistuksessa esiintyvänä lisähankaluutena on se, että käytännössä on oleellista, että sivuketjun tiatsolyylirenkaas-sa oleva aminosubstituentti on suojattava ennen asylointi-vaihetta. Muussa tapauksessa voi esiintyä kilpailevia reak-25 tioita, joiden vaikutuksesta lopputuotteiden saannot pienenevät melkoisesti. Kuitenkin sopivien suojaryhmien liittämisestä ennen asylointivaihetta ja niiden myöhemmästä poistamisesta on yleensä seurauksena halutun lopputuotteen pienentynyt saanto ja heikompi puhtaus ja ei aivan vähäinen 30 reaktioajan, energiantarpeen, työn ja kustannusten lisääntyminen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä kuitenkin saadaan haluttuja syn-isomeereja hyvin puhtaina ja suurin saannoin; erityisesti kaavan Ia mukaisia syn-isomeereja voidaan saa-35 da hyvin puhtaina ja suurin saannoin siten, että sivuketjun tiatsolyylirenkaassa olevaa aminosubstituenttia ei tarvitse suojata.
5 74019
Menetelmä on mukava suorittaa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, esim. metyleenidikloridissa tai eetterissä, esim. etyyliasetaatissa tai sellaisten liuottimien ja veden seoksessa. Sopiva 5 reaktiolämpötila on välillä -40...+60 °C, erikoisesti välillä -15...+25 °C, erityisesti välillä 0 - 20 °C ja tyypillinen reaktioaika voi vaihdella välillä 1/2 - 48 tuntia. Kaavan II tai III mukaisia reagensseja on tarkoituksenmukaista käyttää stökiometrisin määrin. Vaihtoehtoisesti tar-10 koituksenmukaisena menetelmänä kaavan II mukaista yhdistettä käytetään enintään 25 % ylimäärin.
Kuten sanottu, valmistettaessa yhdisteitä, joissa R2 on vety (samoin kuin sen suoloja), kaavan II mukaisen lähtöaineen karboksyylihapporyhmä suojataan tarkoituksenmukai-15 sella tavalla. Sopivat suojaryhmät ovat hyvin tunnettuja ja niitä ovat, eivät ainoastaan ne, jotka on mainittu edellä mahdollisina 1*2:n vastineina, vaan myös silyyliesterisuo-jaryhmät, erityisesti trimetyylisilyylisuojaryhmät, jotka ovat liitettävissä esimerkiksi antamalla vapaan hapon rea-20 goida Ν,Ο-bis-trimetyylisilyyliasetamidin kanssa.
Kuten sanottu, myöskin kaavan III mukaisen lähtöaineen 7-aminoryhmä voidaan suojata. Nytkin sopivat suoja-ryhmät ovat hyvin tunnettuja ja niitä ovat esimerkiksi tri-metyylisilyyliryhmä, joka voidaan liittää esimerkiksi sa1· 25 manaikaisesti karboksyylihapporyhmän suojaamisen kanssa.
Kun halutun tuotteen R^in heterosyklisessä renkaassa on aminosubstituentti, vastaavassa kaavan II mukaisessa lähtöaineessa tämä aminosubstituentti voi olla vapaana tai suojattuna. Kuten mainittu, suojaaminen ei yleensä ole vält-30 tämätöntä. Jos suojaaminen kuitenkin on toivottavaa, tämä voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, sopivien suojaryhmien ollessa hyvin tunnettuja.
Kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden reaktion jälkeen mitkä tahansa seuraavat suojauksen poistovaiheet voi-35 daan suorittaa tavalliseen tapaan. Samoin vapaan hapon (R2 = H) ja sen suolojen keskeiset muutokset voidaan suorittaa hyvin tunnetuin tavoin.
6 74019
Saadut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisia menetelmiä käyttäen.
Keksinnön menetelmässä käytetään näin ollen kaavan A mukaisen hapon reaktiokykyisiä johdannaisia, heterosykli-5 siä tioestereitä. On ollut yllättävää todeta, että näitä estereitä voidaan valmistaa ja käyttää siten, että käytännöllisesti katsoen täydellisesti pystytään kontrolloimaan -C=N syn-konfiguraation geometriaa. Yllättäen on lisäksi todettu, että kun näiden esterien heterosyklisessä renkaas- 10 sa on aminoryhmä, esterit eivät ole itsereagoivia. Tämän mukaisesti tämän aminoryhmän suojaamisella seuraavaa asy-lointia varten ei ole oleellista merkitystä (vaikkakaan sitä ei tarvitse tietenkään eliminoida, mikäli se jostakin syystä on toivottavaa).
15 Kaavan II mukaiset syn-isomeerit ovat uusia yhdis teitä, Kaavan II mukaisia syn-isomeerejä ja niiden valmistusta kuvataan tarkemmin tästä patenttihakemuksesta jakamalla erotetussa patenttihakemuksessa 864119.
Ensisijaiset kaavan II mukaiset yhdisteet vastaavat 20 ensisijaisia lopputuotteita, nimittäin kaavan Ila ja Hb mukaisia syn-isomeerejä.
___OR.
N" 1
Il λ 25 n —<r--C-CO-S-C Het y Ha »2^s> N,.' N""·^ 3 ^ „
30 11 N
N -λ--»C-CO-S-C Het i Ilb h2x-<s> N.'' joissa R, ja -C Het 1 ovat edellä määriteltyjä.
Kaavan II mukaisia syn-isomeerejä voidaan valmistaa esteröimällä kaavan IV mukaista syn-isomeeriä 35 7 74019 n-°ri
II IV
R3 '-C-COOH
jossa R^ ja R^' ovat edellä määriteltyjä.
5 Kaavan I mukaiset syn-isomeerit ovat, kuten edellä on mainittu, yleensä tunnettuja antibiootteja. Erityisesti ne soveltuvat käytettäviksi bakteerinvastaisina aineina, mikä on osoitettu in vitro sarja-laimennuskokeen avulla, konsentraation ollessa esimerkiksi 0,01 - 50 jug/ml ja in 10 vivo -kokein hiirillä annostuksen ollessa esimerkiksi 0,1 -100 mg eläimen kehon kiloa kohden, hyvin erilaisia lajeja vastaan, kuten lajeja Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, E. coli, Proteus vulgarix, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, 15 Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhinurium, Salmonella enteritidis ja Neuseria gonorrhoae vastaan.
Yhdisteitä, joissa R2 on vety, voidaan käyttää va-20 paana happona tai sen fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina, joiden suolamuotojen aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin vapaiden happomuotojen. Sopivia suolamuotoja ovat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat. Yhdisteitä voidaan sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttä-25 vien laimentimien ja kantajien ja valinnaisesti muiden täyteaineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita, kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 30 7-|z2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino7- asetamidoji kefalosporaanihappo (Cefotaxim) 2,72 g 7-aminokefalosporaanihappoa suspendoidaan 50 ml:aan metyleenidikloridia. Lisätään 3,5 ml Ν,Ο-bis-(tri-metyylisilyyli)asetamidia ja seosta sekoitetaan huoneen läm-35 pötilassa, kunnes on saatu kirkas liuos. Lisätään 3,5 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappo-2-bentstiatsolyyli-tioesteriä ja seosta sekoitetaan 15 tuntia 8 74019 huoneen lämpötilassa. Sitten liuos uutetaan liuoksella, jossa on 2 g KHCO^ja ja 40 ml vettä ja faasit erotetaan. Ve-sifaasi uutetaan etyyliasetaatti/n-butanoliseoksella (8/2) pH:n ollessa 2 ja ennen faasien erottumista vesifaasi kyl-5 lästetään (NH^):11a. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 100 mlslla NaCl-liuosta ja haihdutetaan kuiviin. Kiteistä jäännöstä ravistellaan 100 ml:n kanssa dietyylieetteriä, suodatetaan ja pestään eetterillä. Saadaan otsikon tuotetta; sp. 205 ° (hajoten). Saanto 4,2 g, 92 % teoreettisesta, 10 puhtaan syn-isomeerin perusteella laskien.
Esimerkki 2 1-C2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino7-asetamido-kefalosporaanihappo (Cefotaxim) 2,72 g 7-aminokefalosporaanihappoa suspendoidaan 40 15 ml:aan metyleenidikloridia ja tiputtamalla lisätään 2,75 ml Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia. Seosta sekoitetaan, kunnes on saatu kirkas liuos. Lisätään 2,9 g 2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappo-2-pyridyy-litioesteriä, seos jäähdytetään 10°C:seen ja sitä sekoite-20 taan tässä lämpötilassa 24 tuntia. Lisätään 2 g KHCO^a 40 ml:ssa vettä ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja vesi-faasi erotetaan. Tämän päälle kaadetaan kerrokseksi n-bu-tanoli/etyyliasetaattiseosta ja seoksen pH säädetään arvoon 2. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jään-25 nöstä sekoitetaan eetterin kanssa. Saostunut kiteinen otsikon yhdiste suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan. Sp. 205° (hajoten). Saanto 4,1 g, 90 % teoreettisesta puhtaan syn-isomeerin perusteella laskien.
Esimerkki 3 30 7_^£>_(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino7- asetamido]-3-^/7(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-a,s-triatsin-3-yyli)tio7metyyli]-3-kefem-4-karboksyylihappo (Ceftriaxon) 3,71 g 7-amino-3-(2,5-dihydro-2-metyyli-6-hydroksi-35 5-okso-a,s-triatsin-3-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa suspendoidaan 50 ml:aan kuivaa metyleenikloridia neutraalin kaasuatmosfäärin suojaamana. Lisätään sekoittaen 9 74019 8 ml N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia, jolloin muodostuu kirkas liuos ja joka jäähdytetään sitten +15 °C:seen. Lisätään 4 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappo-2-bents-5 tiatsolyyli-tioesteriä ja seosta sekoitetaan viisi tuntia 15 - 20 °C:ssa, jolloin muodostuu kirkas liuos. Seos jäähdytetään sitten 0 °C:seen ja kaadetaan liuokseen, jossa on 3 ml metanolia ja 120 ml asetonitriiliä ja joka on esijääh-dytetty 0 °C:seen. Saadusta aluksi kirkkaasta liuoksesta 10 muodostuu 0-5 °C:ssa edelleen sekoitettaessa kevyttä sakkaa ja tämä suodatetaan erilleen ja pestään asetonitriilil-lä. 50 °C:ssa vakuumissa kuivaamisen jälkeen saadaan 4,7 g (85 %) pääasiallisesti puhdasta otsikon yhdistettä vapaana happona, sp. 120 °C (hajoten).
15 Esimerkit 4 ja 5 kuvaavat lähtöaineen valmistusta.
Esimerkki 4 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-etik-kahappo-2-pyridyyli-tioesteri (Yhdiste II) 26 g trifenyylifosfiinia liuotetaan 130 mlraan 20 metyleenidikloridia ja lisätään 22 g 2,2-ditiopyridiiniä.
Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja sitten jäähdytetään 0 °C:seen. Sitten lisätään annoksittain tunnin aikana 10 g hienoksi jauhettua 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappoa. Seokseen lisätään 25 siementä ja jäähdytetään kolme tuntia 0 °C:ssa, jolloin otsikon yhdiste kiteytyy erilleen. Tämä suodatetaan erilleen ja pestään kylmällä metyleenikloridilla; sp. 112 °C, saanto 16,4 g, 98 % teoreettisesta puhtaan syn-isomeerin perusteella laskien.
30 Esimerkki 5 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikka-happo-2-bentsotiatsolyyli-tioesteri (Yhdiste II) 3,93 g trifenyylifosfiinia ja 5 g bis£bentstiatsolyy-li-(2L7disulfidia suspendoidaan 50 ml:aan metyleenidiklori-35 dia ja suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 2 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoetikkahappoa ja 10 7401 9 seosta sekoitetaan 3-4 tuntia 0 °C:ssa. Liukenematon aines suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä kylmää metyleenidikloridia. Kiinteä aine suspendoidaan 25 ml: aan etyyliasetaattia ja suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia 5 0 °C:ssa, suodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 128 - 130 ° (tetrahydro-furaani/metyleenidikloridiseoksesta).
Claims (7)
- 3 I ! 1
- 10. N -~.fi CH2R4 dOOR2 jossa R^ tarkoittaa kefalosporiinikemiassa tavanomaista oksi-iminoryhmän substituenttia, kuten vetyä, alkyyliä, fenalkyy-15 liä, karbalkoksialkyyliä, asyyliä tai karboksialkyyliä; R2 on vety, pivaloyylioksimetyyli tai karboksisuojaryhmä; R^ on aminotiatsolyyli; ja R^ tarkoittaa kefalosporiinikemiassa tavanomaista 3-aseman substituenttia, kuten asetoksi- tai he te ro syklyy1it ioryhmää; 20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että syn-isomeeri, jolla on kaava II .OR.
- 25 N/'' Rj’-C-CO-S-C^Het ) 11 jossa R^ on edellä määritelty, R^' on 5-jäseninen happi- tai rikkipitoinen heterosyklinen rengas, jossa voi olla substi-30 ^ ^ tuenttina amino, suojattu amino tai atsido, ja -C^Het \ on N - 2-pyridyyli tai 2-bentstiatsolyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 7401 9 12 RC-NH—--f N
- 5. III --CH2R4
- 5 COOR2 jossa R2 ja R4 ovat edellä määriteltyjä; ja R5 on vety tai aminoryhmän suojaryhmä, tarvittaessa saadusta tuotteesta poistetaan suojaryhmä, ja 10 tarvittaessa saatu tuote, jossa R2 on vety, muutetaan suo-lakseen tai päinvastoin. 13 7401 9 Förfarande för framställning av 7β-acylamino-3-subs-titueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat raed formeln I 5 .OP, N 11 .c R-j-C-CO-NH—i---S b \
- 3. I 1 0f- N -CH2R4
- 10 I COOR2 väri R^ betecknar en vid kemin av cefalosporiner sedvanlig substituent för oxiiminogruppen, säsom väte, alkyl, fen-alkyl, karbalkoxialkyl, acyl eller karboxialkyl; R2 är väte, 15 pivaloyloximetyl eller en karboxiskyddsgrupp; R^ är amino-tiazolyl; och R4 betecknar en vid kernin av cefalosporiner sedvanlig substituent för 3-ställningen, säsom en acetoxi-eller heterocyklyltiogrupp; och farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n n e -20 tecknat därav, att man omsätter en syn-isomer med formeln II /"0R1 N , I! / R-,' -C-CO-S-C Het' II 25 3 % ^ N väri R^ är som ovan definierats, R^' är en 5-ledad syre-eller svavelhaltig heterocyklisk ring, vilken kan vara subs- 30 tituerad med amino, skyddad amino eller azido, och -c HetN N - ' är 2-pyridyl eller 2-benstiazolyl, med en förening med formeln III
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI864119A FI864119A (fi) | 1980-03-28 | 1986-10-13 | Nytt foerfarande foer framstaellning av syn-isomerer och vid framstaellning av kefalosporinantibiotika anvaendbara nya mellanprodukter. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT168080 | 1980-03-28 | ||
| AT168080 | 1980-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810948L FI810948L (fi) | 1981-09-29 |
| FI74019B FI74019B (fi) | 1987-08-31 |
| FI74019C true FI74019C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=3518666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810948A FI74019C (fi) | 1980-03-28 | 1981-03-27 | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4767852A (fi) |
| EP (1) | EP0037380B1 (fi) |
| JP (2) | JPS56152488A (fi) |
| AU (2) | AU6885981A (fi) |
| CA (1) | CA1172627A (fi) |
| CY (1) | CY1365A (fi) |
| DE (1) | DE3165922D1 (fi) |
| DK (2) | DK163243C (fi) |
| ES (2) | ES8205228A1 (fi) |
| FI (1) | FI74019C (fi) |
| HK (1) | HK80687A (fi) |
| IE (1) | IE51831B1 (fi) |
| IL (1) | IL62506A (fi) |
| NZ (2) | NZ196642A (fi) |
| PH (1) | PH17071A (fi) |
| PT (1) | PT72736B (fi) |
| SG (1) | SG35287G (fi) |
| YU (2) | YU43764B (fi) |
| ZA (1) | ZA812083B (fi) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3377061D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-07-21 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
| DK162718C (da) * | 1982-09-30 | 1992-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser |
| US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
| IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
| JPS6064986A (ja) * | 1983-09-20 | 1985-04-13 | Toyama Chem Co Ltd | セファロスポリン類の製造法 |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| AR243192A1 (es) * | 1984-03-23 | 1993-07-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Procedimiento de preparacion de una cefalosporina y de un intermediario para su preparacion. |
| AT392792B (de) * | 1984-03-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
| EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
| WO1985004659A1 (en) * | 1984-04-10 | 1985-10-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof |
| AT382149B (de) * | 1984-04-10 | 1987-01-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von syn-isomeren von thioessigsaeureestern |
| EP0312844B1 (de) * | 1984-04-10 | 1994-06-22 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporinzwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| GB2161476B (en) * | 1984-05-25 | 1988-01-27 | Toyama Chemical Co Ltd | 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| EP0231845B1 (de) * | 1986-02-07 | 1992-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden |
| GB8614710D0 (en) * | 1986-06-17 | 1986-07-23 | Ici Plc | Process |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| YU44630B (en) * | 1987-06-11 | 1990-10-31 | Krka | Process for preparing 6-/d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido/phenicilanic acid |
| IT1234385B (it) * | 1989-05-23 | 1992-05-18 | Sbd Synthetic And Biolog Devel | Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| KR970006247B1 (en) * | 1992-09-28 | 1997-04-25 | Lg Chemical Ltd | Novel benzothiazole derivatives and process for preparing the same |
| JPH08142052A (ja) * | 1994-11-18 | 1996-06-04 | Fuji Car Mfg Co Ltd | 減容押出成形機 |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| IN181459B (fi) * | 1995-12-26 | 1998-06-20 | Lupin Lab Ltd | |
| IN184690B (fi) * | 1996-03-18 | 2000-09-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU690482B2 (en) * | 1996-03-18 | 1998-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for producing cephalosporin antibiotics |
| KR100361828B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-12 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세포탁심을 제조하는방법 |
| KR100361829B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법 |
| IT1295935B1 (it) * | 1997-10-30 | 1999-05-28 | Acs Dobfar Spa | Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici |
| EP1178992A2 (en) | 1999-05-07 | 2002-02-13 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for the preparation of cefpodoxime acid |
| US6388070B1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-05-14 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds |
| WO2003004477A1 (en) * | 2001-06-14 | 2003-01-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins |
| US6610845B1 (en) | 2002-01-04 | 2003-08-26 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds |
| US6713625B2 (en) * | 2002-05-23 | 2004-03-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of cefditoren using the thioester of thiazolylacetic acid |
| US20040002600A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-01 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system |
| US7847093B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| ATE473986T1 (de) | 2003-04-16 | 2010-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefepim |
| US7098329B2 (en) * | 2003-06-19 | 2006-08-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| WO2005003141A2 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefditoren |
| EP1704153A2 (en) * | 2004-01-16 | 2006-09-27 | Wockhardt Limited | Improved process for the production of cefotaxime sodium |
| CN100448856C (zh) * | 2006-06-26 | 2009-01-07 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 一种催化合成ae-活性酯的工艺 |
| CN101418015B (zh) * | 2007-10-24 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 头孢曲松磷酰化衍生物 |
| US9096610B2 (en) | 2009-05-25 | 2015-08-04 | Sandoz Ag | Method for the production of ceftobiprole medocaril |
| KR101139431B1 (ko) | 2011-05-30 | 2012-04-27 | (주)비씨월드제약 | 이매티닙 염기의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4823401B1 (fi) * | 1969-11-19 | 1973-07-13 | ||
| US3659237A (en) * | 1971-03-30 | 1972-04-25 | Westinghouse Electric Corp | Contactor |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| JPS5936891B2 (ja) * | 1977-12-09 | 1984-09-06 | 武田薬品工業株式会社 | 保護基の脱離方法 |
| DE2758000A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
| EP0004570B1 (en) * | 1978-03-09 | 1982-04-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Thiol esters, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing cephalosporin compounds using the same |
| JPS6058239B2 (ja) * | 1978-07-20 | 1985-12-19 | 山之内製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| US4220761A (en) * | 1978-09-12 | 1980-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives |
| SE8000982L (sv) * | 1979-02-16 | 1980-08-17 | Sandoz Ag | Nya cefalosporinderivat, deras framstellning och anvendning som antimikrobiella medel |
| BE883415A (fr) * | 1979-05-23 | 1980-11-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| NL8100539A (nl) * | 1980-02-12 | 1981-09-01 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses. |
| EP0137227B1 (en) * | 1980-09-02 | 1987-12-16 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of cephalosporin derivatives using novel thioesters |
| CH648038A5 (de) * | 1981-01-19 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
-
1981
- 1981-03-25 EP EP81810118A patent/EP0037380B1/en not_active Expired
- 1981-03-25 DE DE8181810118T patent/DE3165922D1/de not_active Expired
- 1981-03-25 CY CY136581A patent/CY1365A/xx unknown
- 1981-03-26 YU YU798/81A patent/YU43764B/xx unknown
- 1981-03-26 PT PT72736A patent/PT72736B/pt unknown
- 1981-03-27 AU AU68859/81D patent/AU6885981A/en active Granted
- 1981-03-27 ES ES500792A patent/ES8205228A1/es not_active Expired
- 1981-03-27 IE IE697/81A patent/IE51831B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 FI FI810948A patent/FI74019C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 NZ NZ196642A patent/NZ196642A/en unknown
- 1981-03-27 DK DK138781A patent/DK163243C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 ZA ZA00812083A patent/ZA812083B/xx unknown
- 1981-03-27 IL IL62506A patent/IL62506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 AU AU68859/81A patent/AU550168B1/en not_active Expired
- 1981-03-27 NZ NZ206261A patent/NZ206261A/en unknown
- 1981-03-27 JP JP4610481A patent/JPS56152488A/ja active Granted
- 1981-03-27 PH PH25445A patent/PH17071A/en unknown
- 1981-03-30 CA CA000374191A patent/CA1172627A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-02-26 ES ES509957A patent/ES509957A0/es active Granted
-
1983
- 1983-06-02 YU YU1227/83A patent/YU43179B/xx unknown
-
1986
- 1986-11-19 US US06/932,759 patent/US4767852A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-16 SG SG352/87A patent/SG35287G/en unknown
- 1987-10-29 HK HK806/87A patent/HK80687A/xx not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-29 JP JP63332733A patent/JPH02177A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-24 US US07/384,349 patent/US5003073A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-06 DK DK157291A patent/DK167680B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| JPH0326197B2 (fi) | ||
| JP3302369B2 (ja) | セファロスポリン合成 | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| PL85513B1 (fi) | ||
| JPS6153359B2 (fi) | ||
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| FI81805B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner samt i foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| US5567813A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives | |
| JP2529093B2 (ja) | セファロスポリン中間体の製造方法 | |
| JPH0134227B2 (fi) | ||
| GB2146332A (en) | 2-Oxoimino acetic acid amides and their use in producing cephalosporin antibiotics | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US5484928A (en) | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| GB2165245A (en) | Chemical compounds | |
| US5138049A (en) | Cephalosporin derivative | |
| US3898221A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
| CA1191853A (en) | Intermediates for use in production of cephalosporin antibiotics | |
| KR970005893B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR890002229B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
| FI82472C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporin. | |
| JPS61501780A (ja) | セファロスポリン中間体の製造方法 | |
| LT3283B (lt) | Aminotiazolllinių cefalosporino darinių bei jų natrio ir kalio druskų gavimo būdas | |
| DK163242B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BIOCHEMIE GESELLSCHAFT M.B.H |