FI81805B - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner samt i foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents

Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner samt i foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. Download PDF

Info

Publication number
FI81805B
FI81805B FI854577A FI854577A FI81805B FI 81805 B FI81805 B FI 81805B FI 854577 A FI854577 A FI 854577A FI 854577 A FI854577 A FI 854577A FI 81805 B FI81805 B FI 81805B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
protecting group
compound
compounds
solution
Prior art date
Application number
FI854577A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81805C (fi
FI854577A (fi
FI854577A0 (fi
Inventor
Bernhard Christian Prager
Heinrich Thaler
Hubert Sturm
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT0105584A external-priority patent/AT381495B/de
Priority claimed from AT0288484A external-priority patent/AT383809B/de
Application filed by Biochemie Gmbh filed Critical Biochemie Gmbh
Publication of FI854577A publication Critical patent/FI854577A/fi
Publication of FI854577A0 publication Critical patent/FI854577A0/fi
Priority to FI884801A priority Critical patent/FI884801A0/fi
Priority to FI884800A priority patent/FI82472C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81805B publication Critical patent/FI81805B/fi
Publication of FI81805C publication Critical patent/FI81805C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62Benzothiazoles
    • C07D277/68Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70Sulfur atoms
    • C07D277/74Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

81805
Uusi menetelmä kefalosporiinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita
Keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteiden val-5 niistämiseksi, joilla on kaava I
O
Q* M ^ S ^ CH-C-m-j-Y N (I) 10 0Rl O >-Νγ\Η2Η3 COOR2 jossa 15 R3 merkitsee vetyä tai hydroksisuojaryhmää, R2 merkitsee vetyä tai kefalosporiinikemiassa tavanomaista karboksyyliryhmän suojaryhmää, ja R3 merkitsee kefalosporiinikemiassa tavanomaista 3-aseman substituenttia, kuten heterosyklyyliryhmää.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet esittävät tunnettua kefalosporiiniantibioottien (esim. Cefamandole, Cefamando-lenafat ja Cefonicid) luokkaa, jota on runsain määrin selostettu patenteissa ja julkaisuissa, samoin kuin niiden suojattuja muotoja.
25 Sopivia substituentin R3 heterosyklisiä ryhmiä tun netaan esimerkiksi lukuisten julkaisujen perusteella. Ensisijaisia heterosyklisiä ryhmiä ovat esimerkiksi tiadiat-solyyli, diatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, tiat-solyyli, tiatriatsolyyli, oksatsolyyli, oksadiatsolyyli, 30 triatsolyylipyridyyli, purinyyli, pyridyyli, pyrimidinyy- li, pyridatsinyyli, pyratsolyyli ja triatsinyyli. Nämä heterosykliset ryhmät voivat olla substituoimattomia tai ne voivat olla esimerkiksi jopa trisubstituoituja. Sopivia substituentteja ovat (C1.4)-alkyyli, (C1.4)-alkoksi, halogee-35 ni, trihalogeeni-iCj^)-alkyyli, hydroksi, okso, merkapto, 81 805 2 amino, karboksyyli, karbamoyyli, di-(C1.4)-alkyyliamino, karboksimetyyli, karbamoyylimetyyli, sulfometyyli ja met-oksikarbonyyliamino. Kirjallisuudessa ovat erityisen ensisijaisina heterosyklisinä ryhminä mainittuja: tetratsolyy-5 li, erityisesti l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli ja 1-sulfo- metyyli-lH-tetratsol-5-yyli. R3 on ensisijaisesti 1-metyy- li-lH-tetratsol-5-yyli tai l-sulfometyyli-lH-tetratsol-5-yyli.
Kuten kefalosporiinialalla on tunnettua, yhdisteet 10 voivat olla vapaiden happojen tai suolojen muodossa, esi merkiksi alkali- ja maa-alkalimetallisuoloina, erityisesti alkalimetallisuoloina, kuten natriumsuoloina. Lisäksi yhdisteet voivat olla myös esterien muodossa, esimerkiksi pivaloyylioksimetyyliesterin muodossa (R2 » pivaloyyliok- 15 simetyyli). Toiset karboksisuojaryhmät, joita R2 voi merki tä, ovat yleisesti tunnettuja ja niitä ovat esimerkiksi asetoksimetyyli, 1-asetoksietyyli, 1-etoksikarbonyylioksi-etyyli, 4-indanoyyli tai ensisijaisesti heksanoyylimetyy-li, ftalidyyli, karbetoksimetoksimetyyli, 3-karbetoksi-l-20 asetonyyli tai trialkyylisilyyli, erityisesti trimetyyli- silyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kefeemiytimen asema 7-asyyliaminosivuketjussa on asymmetrinen hiiliatomi ja sen vuoksi yhdisteet voivat esiintyä D- tai L-muodossa.
25 Kefalosporiinikemian yhteydessä usein havaittu tosiasia on se, että ainoastaan yhdellä kahdesta epimeerimuodosta on toivottu bakteerien vastainen vaikutus.
Tässä esitettyjen yhdisteiden tapauksessa ensisijaisia ovat D-(- )-mantelihapon johdannaiset.
30 Kuten mainittu, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat
yleisesti tunnettuja, ja erilaisia menetelmiä niiden valmistamiseksi on jo ehdotettu, jolloin eräässä sellaisessa menetelmässä vastaava, mahdollisesti suojattu 7-aminokefa-losporaanihappojohdannainen, jolla on kaava III
3 81805 H-N—-(^S^\ 2 I (III)
5 J-N
o ^ y ch2r3 coor2 jossa R2:lla ja R3:lla on edellä mainittu merkitys, asyloi-10 daan vastaavan D-(-)-mantelihappojohdannaisen aktivoidun muodon kanssa. Sellaiset asylointimenetelmät ovat tunnettuja ja niitä on selostettu esim. AT-patenttijulkaisussa 330 347 ja US-patenttijulkaisussa 3 641 021.
Anhydro-O-karboksimantelihappoa, jolla on kaava 15 o—4.
o 20 ja O-formyylimantelihappokloridia on tällöin esimerkiksi käytetty mantelihapon reaktiokykyisinä johdannaisina. Tällä aktivointimuodolla on kuitenkin suurena varjopuolena se, että valmistettaessa aktivoitua johdannaista fosgeenin tai oksalyylikloridin kanssa, vapautuu kloorivetyhappoa. 25 On tunnettua, että optisesti aktiiviset karboksyylihapot pyrkivät rasematisoitumaan vahvojen happojen läsnäollessa. Tämän seurauksena aktivoitu muoto, jota on valmistettu lähtemällä vastaavasta D-(-)-mantelihappojohdannaisesta, sisältää myös osaksi epimeeristä L-(+)-johdannaista. Kaa-30 van III mukaisten yhdisteiden asylointi näiden manteliha pon aktivoitujen muotojen kanssa tuottaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa osa on ei-toivottua L-(+)-johdannaista.
Tämä osittainen rasematisoituminen voidaan osoittaa esimerkiksi muuttamalla aktiivinen johdannainen miedoissa 35 olosuhteissa takaisin lähtöaineeksi, esim. hydrolysoimalla käyttäen NaHC03:a jäillä jäähdyttäen. Sellaisen takaisin 4 81805 saadun mantelihapon kiertoarvo on [a]D20 S -150° (H20, c = 2,5), kun taas puhtaan D-(-)-mantelihapon samoissa olosuhteissa mitattu kiertoarvo on -158°. Tämä vastaa z 2 %:n määrää L-(+)-mantelihappoa regeneroidussa tuotteessa.
5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää, jolla ha luttua kaavan I mukaista yhdistettä voidaan saada suurin saannoin ja hyvin puhtaana.
Erityisesti keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, 10 jossa menetelmässä asyloidaan yhdiste, jolla on kaava III
h2n-i—f J—(III) 15 ° T CH2R3 coor2 ja haluttaessa saadusta lopputuotteesta poistetaan suoja-ryhmä ja saatu tuote muutetaan valinnaisesti suolaksi tai 20 päinvastoin.
Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että asylointi suoritetaan käyttämällä yhdistettä, jolla on kaava IV
25 f~\ ° (' ')-CH-C-S-C Het, \=J ) i <IV> : OR^ jossa Rx merkitsee hydroksisuojaryhmää ja C Het, 30 ✓ merkitsee 2-bentsotiatsolyyliä, jolloin optinen aktiivisuus säilyy täysin.
Optinen aktiivisuus säilyy täydellisesti, koska menetelmä voidaan suorittaa äärimmäisen miedoissa ja käytän-35 nöllisesti katsoen neutraaleissa olosuhteissa.
5 81 805
Menetelmä suoritetaan sopivasti reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, esim. klooratussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa, tai esterissä, kuten etyyliasetaatissa, tai sellaisten liuottimien seoksissa. Sopiva 5 reaktiolämpötila on välillä -40 - +60 °C, erityisesti vä lillä -15 - +25 °C ja ensisijaisesti välillä 0 - +20 °C, ja reaktioaika voi vaihdella välillä % - 48 tuntia. Kaavojen III ja IV mukaisia reagensseja voidaan käyttää stökiomet-risin määrin. Toisaalta kaavan IV mukaista yhdistettä voi-10 daan käyttää jopa 25 %:n ylimäärin.
Valmistettaessa yhdisteitä, joissa R2 merkitsee vetyä (samoin kuin niiden suoloja) voi olla suotavaa suojata lähtöaineen karboksyyliryhmä. Sopivat suojaryhmät ovat tunnettuja. R2 voi olla esimerkiksi silyyliesterisuojaryh-15 mä, erityisesti trimetyylisilyylisuojaryhmä, joka voidaan liittää esim. antamalla vapaan hapon reagoida N,0-bis-tri-metyylisilyyliasetamidin kanssa.
Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden reaktion jälkeen kaikki seuraavat suojauksen poistoreaktiot voidaan 20 suorittaa tunnetulla tavalla.
Eräs hydroksisuojaryhmistä, joita menetelmässä ensisijaisesti käytetään, on formyyliryhmä. Tämän formyyli-ryhmän poistamiseksi on tavallista saippuoida vesipitoisessa, heikosti alkalisessa liuoksessa, esim. kuten on se-25 lostettu DE-patenttijulkaisussa 2 018 600. Tämä aiheuttaa osittaista sivutuotteiden muodostumista ja johtaa reaktio-liuosten värjäytyrniseen tummiksi. Lisäksi tavallisesti on käytettävä pitkiä reaktioaikoja ja huoneen lämpötilaa korkeampia lämpötiloja. Kefalosporiinijohdannaisten tiedetään 30 olevan epästabiileja alkalisella alueella. Jopa heikosti alkalisessakin väliaineessa (pH-arvo 8 - 9), jollaista käytetään saippuoitaessa kaavan I mukaisia formyylisuojat-tuja yhdisteitä, ne ovat merkittävästi vähemmän stabiileja kuin heikosti happamella alueella.
35 Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä valmistetaan antamal
la yhdisteen, jolla on kaava VI
. 81805
O
5 · Het C-S-S-C Het1 (VI) \ 4? \ ' , jossa ryhmällä Het C-on edellä mainittu merkitys, reagoi- ' r
"--N
da yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII
10 0
aCH-C-OH
lRl (VXD
15 jossa R11:llä on edellä mainittu merkitys.
Menetelmä suoritetaan ensisijaisesti tri-(alempi alkyyli)- tai tri-(aryyli)fosfiinin tai -fosfiitin ja ter-tiäärisen orgaanisen amidin, kuten trietyyliamiinin tai N-20 metyylimorfoliinin läsnäollessa, jolloin jälkimmäistä voi daan käyttää ekvivalenttimäärin kaavan VI mukaisen yhdisteen suhteen neutraalien reaktio-olosuhteiden varmistamiseksi. Sopivia ovat inertit liuottimet, joissa ei ole hydroksiryhmiä, kuten dikloorimetaani, kloroformi, aseto-25 nitriili tai dimetyyliformamidi. valmistus tapahtuu lämpö tilojen ollessa välillä -50 - +50 °C, ensisijaisesti välillä -20 - +25 °C.
Useissa tapauksissa, erityisesti käytettäessä hyd-rolyysille alttiita suojaryhmiä, esim. trialkyylisilyyli-30 suojaryhmää, kaavan IV mukaisen aktivoidun mantelihappo- johdannaisen eristäminen on tarpeetonta. Niiden voidaan antaa reagoida ensisijaisesti in situ vastaavan kaavan III mukaisen 7-aminokefeemiyhdisteen kanssa. Asyloinnin päätyttyä halutut kaavan I mukaiset tuotteet voidaan eristää 35 tunnettujen menetelmien mukaisesti.
7 81 805
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat, kuten jo on mainittu, yleisesti tunnettuja antibiootteja tai niiden suojattuja muotoja. Erityisesti näitä antibiootteja on suositeltu käytettäviksi bakteerien vastaisina aineina, kuten 5 on osoitettu hiirillä suoritetuin in vitro-tutkimuksin käyttämällä sarjalaimennuskoetta konsentraatioina esim. 0,01 - 50 pg/ml, ja in vivo-kokein annoksen ollessa 0,1 -100 mg kehon painokiloa kohti erilaisia kantoja vastaan, esimerkiksi kantoja Staphylococcus aureus, Streptococcus 10 pyogenes. Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Pro teus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneunomiae, Serrata mar-cescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, 15 Salmonella enteritidis ja Nesseria gonorrhoae vastaan.
Antibiootit ovat sen vuoksi käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina. Tähän käyttötarkoitukseen annettava annos riippuu käytettävästä yhdisteestä ja antotavasta, samoin kuin käsittelyn luonteesta. Tyydyttäviä tulok-20 siä saadaan annettavan päivittäisen annoksen ollessa noin 1 - 6 g, annettuna tarkoituksenmukaisesti vastaavina jaettuina 0,25 - 3 g:n annoksina 2-4 kertaa päivässä tai hidastetussa muodossa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä, jolloin 25 kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefem-3-karboks-yylihappo, natriumsuola (Cefamandole-Na) 30 8,4 g D-(-)-mantelihappoa käsitellään 100 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania 12 g:n kanssa N,O-bis-trimetyyli-silyyliasetamidia ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu 0-trimetyylisilyyli-D-(-)-mantelihappo-liuos jäähdytetään -15 °C:seen. Lisätään 17,4 g trifenyyli-35 fosfiinia, 22 g bis-bentsotiatsol-2-yylidisulfidia ja 5 g N-metyylimorfoliinia ja sekoitetaan tunnin ajan -15 - 10 8 81805 °C:ssa. 14,8 g 7-amino-3-[(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli]-3-kefem-4-karboksyylihappoa suspendoidaan 100 ml:aan kuivaa dikloorimetaania. Lisätään 10,2 g Ν,Ο-bis-trimetyylisilyyliasetamidia ja sekoitetaan huoneen lämpö-5 tilassa kunnes muodostuu kirkas liuos. Tämä liuos jäähdy tetään -15 °C:seen ja lisätään aktiiviseen esteriliuokseen. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia -10 °C:ssa ja sitten yön ajan 0 °C:ssa. Pääosa seoksesta haihdutetaan pyöröhaihdut-timessa ja öljymäinen jäännös liuotetaan 200 ml:aan esi-10 lämmitettyä isopropanolia 40 °C:ssa. Lisätään 50 ml nat- riummetyyliheksanoaatin yksimolaarista isopropanoliliuosta ja jäähdytetään 20 °C:seen, minkä jälkeen lopputuote alkaa saostua. Tunnin kuluttua seos jäähdytetään 0 °C:seen ja sekoitetaan 2 tuntia saannon lisäämiseksi. Tuote suodatetaan 15 erilleen, pestään isopropanolilla ja kuivataan 40 °C:ssa vakuumissa.
Saadaan 19,4 g valkeata kiteistä jauhetta (89 %). USP XX:n TLC-menetelmän mukaisesti tuote on identtinen USP-Standard'in kanssa.
20 Esimerkki 2 7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-sul-fometyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefem- 4-karboksyylihappo, dinatriumsuola 9,6 g bis-bentsotiatsol-2-yylisulfidia ja 7,6 g 25 trifenyylifosfiinia liuotetaan 50 ml:aan -15°C:seen jäähdy tettyä dikloorimetaania. Lisätään 5,2 g 0-formyyli-D-(-)-mantelihappoa ja sekoitetaan 2 tuntia -15 °C:ssa. 10,5 g 7-amino-3-[ (l-sulfometyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyy-li]-3-kefem-3-karboksyylihappo-natriumsuolaa, joka on 25 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsitellään 3,25 ml:n kanssa trietyyliamiinia, jolloin muodostuu kirkas liuos, joka lisätään edellä mainittuun liuokseen huolehtimalla siitä, että sisälämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin 0 °C. Sekoitetaan 12 tuntia 0 °C:ssa ja sitten 4 tuntia huoneen 35 lämpötilassa. Dikloorimetaani poistetaan pyöröhaihdutti- messa ja viskoosinen jäännös liuotetaan 250 ml:aan isopropanolia, jota on aikaisemmin käsitelty 40 ml:n kanssa nat-riumetyyliheksanoaatin yksimolaarista liuosta. Sekoitta- 9 81805 mistä jatketaan 2 tuntia O °C:ssa, minkä jälkeen suodatetaan ja pestään isopropanolilla.
Saadaan 13,5 g (93,3 %) otsikon yhdistettä valkeana j auheena.
5 NMR: 830 (s) formyyliprotoni; 7,35 (m) fenyylipro- tonit; 6,05 (s) bentsyyliprotoni; 5,5 (d) H7; 5,0 (s) CH2-S03; 4,85 (d) H6; 4,30 (d) CH2 (ekso), ja 3,45 (d) CH2 (rengas).
Esimerkki 3 10 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-sulfo- metyylitetratsol-5-yyli)tlometyyli]-3-kefem-4-karboksyylihappo, dinatriumsuola (Cefonicid) 11,8 g 7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(l-sulfometyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefem-15 4-karboksyylihappo-mononatriumsuolaa liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja käsitellään 2 ml:n kanssa väkevää HCl:a. Liuosta pidetään 30 °C:ssa 30 minuuttia, jolloin tapahtuu kvantitatiivinen deformyloituminen. Reaktioseoksen pH-arvo säädetään sitten arvoon 2,5 5-norm. NaOH:lla ja sitten 20 reaktioseos konsentroidaan vakuumissa noin 50 ml:ksi, suo datetaan ja tiputetaan sitten perusteellisesti sekoittaen 700 ml:aan isopropanolia. Saostuneet kiinteät aineet suodatetaan erilleen, pestään isopropanolilla ja kuivataan vakuumissa. Näin saadaan 10,9 g otsikon tuotetta vesipi-25 toisuuden ollessa noin 4 % (saanto 93 %).
Lähtöaineena käytettyä mononatriumsuolaa voidaan saada dinatriumsuolasta seuraavasti: 10 g dinatriumsuolaa (valmistettu esimerkiksi esimerkin 2 mukaisesti) suspendoidaan 100 ml:aan kuivaa ase-30 töniä ja käsitellään 20 g:n kanssa valmistetta D0WEX 50 WX8, joka on aikaisemmin pesty kuivalla asetonilla. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ioninvaihtaja suodatetaan pois. HPLC:n avulla suoritetun alkupitoisuuden määrittämisen jälkeen kirkasta liuosta kä-35 sitellään 1 ekvivalentin kanssa yksimolaarista natrium- 10 81805 etyyliheksanoaatin isopropanoliliuosta, jolloin mononat-riumsuola saostuu. Saannon lisäämiseksi lisätään vielä 100 ml isopropanolia.
Esimerkki 4 5 7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyli)-asetamido-3-[(1- metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefem-4-karboksyylihappo, mononatriumsuola (Cefamandole-nafat) 9 g 0-formyyli-D-(-)-mantelihappoa liuotetaan 100 10 ml:aan kuivaa dikloorimetaania ja jäähdytetään -15 °C:seen.
Lisätään 15,7 g trifenyylifosfiinia, 20 g bis-bentsotiat-sol-2-yylidisulfidia ja 5 g trietyyliamiinia ja sekoitetaan tunnin ajan -15 °C:ssa. 14,8 g 7-amino-3-[(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefem-4-karboksyylihap-15 poa suspendoidaan 100 ml:aan kuivaa dikloorimetaania. Li sätään 10,2 g N,O-bis-trimetyylisilyyliasetamidia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa kunnes muodostuu kirkas liuos. Tämä liuos jäähdytetään 15 °C:seen ja lisätään sitten liuokseen, jossa on mantelihappoaktiiviesteriä. Sekoi-20 tetaan tunnin ajan -10 °C:ssa ja sitten 12 tuntia 0 °C:ssa.
Seos haihdutetaan suurin piirtein kuiviin pyöröhaihdutti-messa 20 °C:ssa ja öljymäinen jäännös liuotetaan 200 ml:aan isopropanolia. Lisätään 50 ml natriumetyyliheksanoaatin yksimolaarista liuosta, jolloin lopputuotteen saostuminen 25 alkaa lisäyksen loppua kohden. 2 tunnin sekoittamisen jäl keen 0 °C:ssa tuote eristetään suodattamalla, pestään kylmällä isopropanolilla ja kuivataan.
Saadaan 21,6 g (93,3 %) otsikon yhdistettä valkean kiteisen jauheen muodossa. IR, UV ja NMR vastaavat kirjal-30 lisuuden arvoja.
Esimerkki 5 7-(P-2-hydroksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-sulfo-metyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefem-4-karboksyylihappo, natriumsuola 35 19,3 g 7-amino-3-[(l-sulfometyylitetratsol-5-yy- li) tiometyyli] -3-kefem-4-karboksyylihappo-natriumsuolaa, 11 81 805 joka on 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsitellään 6,7 ml:n kanssa trietyyliamiinia, jolloin muodostuu kirkas liuos, joka lisätään sitten liuokseen, jossa on 16,5 g 0-formyyli-D-(-)-tiomantelihappo-S-(bentsotriatsol-2-yyli)-5 esteriä 100 mlrssa dikloorimetaania. Sekoitetaan 0 °C:ssa 3 tuntia ja 5 tuntia 20 °C:ssa. Dikloorimetaani poistetaan pyöröhaihduttimessa ja viskoosinen jäännös sekoitetaan 300 mlraan isopropanolia, jolloin O-formyyli-Cefonicid saostuu natrium-trietyyliamiinisuolana. Formyyliryhmän poistami-10 seksi välituote liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja käsi tellään 30 g:n kanssa valmistetta D0WEX 50 WX8 (vahvasti hapan ioninvaihtaja, joka on H+-muodossa). Sekoitetaan tunnin ajan 20 °C:ssa, minkä jälkeen ioninvaihtaja suodatetaan pois. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa noin 50 ml:ksi 15 ja käsitellään 60 ml:n kanssa natriumetyyliheksanoaatin yksimolaarista isopropanoliliuosta ja sitten 300 ml:n kanssa isopropanolia, jolloin lopputuote kiteytyy erilleen.
Saadaan 23 g (90,5 %) valkeata kiteistä jauhetta. 20 Esimerkki 6 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli] -3-kefem-4-karbok-syylihappo, natriumsuola (Cefamandole-Na) 9,8 g Cefamandolenafat'tia liuotetaan 60 ml:aan me-25 tanolia. Tätä liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa se koittamalla perusteellisesti 1 ml:n kanssa väkevää HCl:a. Liuoksen annetaan sitten olla paikoillaan 40 - 50 minuuttia, jolloin deformyloituminen tapahtuu kvantitatiivisesti. Näin muodostetun Cefamandole'n eristäminen voidaan 30 suorittaa tunnetulla tavalla esim. kuten on esitetty DE- patenttijulkaisussa 2 018 600. Tätä varten reaktioseosta käsitellään liuoksen kanssa, jossa on 3 g natriumasetaat-tia 30 ml:ssa metanolia, ja Cefamandole'n natriumsuola eristetään seostamalla 250 ml:11a isopropanolia.
35 Saadaan 8,8 g otsikon yhdistettä valkeana jauheena (saanto 91 %), jonka spektroskooppiset arvot vastaavat 12 81 805 kirjallisuuden arvoja.
Esimerkki 7 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli )tiometyyli] -3-kefem-4-karbok-5 syylihappo, natriumsuola (Cefamandole-Na) 4,9 g O-formyyli-Cefamandole'a liuotetaan 30 ml:aan metanolia. Lisätään 5 g valmistetta D0WEX 50 WX4 (vahvasti hapan ioninvaihtaja H*-muodossa) ja sekoitetaan tunnin ajan 20 °C:ssa, minkä jälkeen, TLC-tarkistuksen perusteella, de-10 formyloituminen on päättynyt. Ioninvaihtaja suodatetaan pois ja pestään perusteellisesti pienellä määrällä metanolia ja yhdistetyt suodokset konsentroidaan 20 ml:ksi pyö-röhaihduttimessa. Lisäämällä 11 ml natriumetyyliheksanoaa-tin yksimolaarista isopropanoliliuosta saostuu Cefamando-15 le’n natriumsuola. Saannon lisäämiseksi lisätään vielä 50 ml isopropanolia (saanto 93 %).
Esimerkki 8 (kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistus) 0-formyyli-D-(-)-tiomantelihappo-S-(bentsotiatsol-20 2-yyliesteri (kaavan IV mukainen yhdiste) 9 g 0-formyyli-D-(-)-mantelihappoa liuotetaan 100 ml:aan -15 °C:seen jäähdytettyä dikloorimetaania. Lisätään 15,7 g trifenyylifosfiinia, 20 g bis-bentsotiatsol-2-yyli-disulfidia ja 5 g trimetyyliamiinia ja sekoitetaan tunnin 25 ajan -15 °C:ssa, jolloin muodostuu keltaisen värinen liuos.
Seos haihdutetaan kuiviin pyöröhaihduttimessa 20 °C:ssa ja öljymäistä jäännöstä trituroidaan 100 ml:n kanssa kuivaa dietyylieetteriä.
Saostunut sakka, jossa on 2-merkaptobentsotiatsolia 30 ja trifenyylifosfiinioksidia, poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan mahdollisimman nopeasti pieneen määrään lämmintä metanolia ja liuos jäähdytetään -10 °C:seen. Tunnin kuluttua sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään analyyttisiä tarkoituksia 35 varten uudelleen metanolista.
13 81 805
Saadaan 0-formyyli-D-(-)-tiomantelihappo-S-(bent-sotiatsol-2-yyli)-esteriä heikosti keltaisina kiteinä; sp. 64 - 67 °C.
NMR: 825 (s) formyyliprotoni; 7,9 (m) fenyyliryhmän 5 o,o'-protonit; 7,45 (m) fenyyliryhmän m,m,p-protonit ja sitoutuneen fenyylirenkaan protonit; ja 6,45 (s) bentsyy-liprotoni.
Optisen puhtauden arviointi
Aktiivisen esterin vesi/etanoli-liuosta (1:1) käsi-10 tellään jäillä jäähdyttäen 1 ekvivalentin kanssa natrium- vetykarbonaattia ja sekoitetaan 2 tuntia 0 °C:ssa. Saostunut merkaptobentsotriatsoli suodatetaan pois ja suodos konsentroidaan varovaisesti. Jäännös suspendoidaan eetteriin ja sitä käsitellään jäähdyttäen yhden ekvivalentin 15 kanssa 50-%:ista muurahaishappoa. Eetterifaasi erotetaan, pestään NaCl-liuoksella ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadun mantelihapon kiertoarvo on 158,5° ja se on näin ollen optisesti puhdasta.

Claims (9)

14 81 805
1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 β ^V-CH-C-NH —-S % W » Il (I) 0R1 J-N . T CH2R3
10 C00R2 jossa Rx merkitsee vetyä tai hydroksisuojaryhmää, R2 merkitsee vetyä tai kefalosporiinikemiassa tavanomaista 15 karboksyyliryhmän suojaryhmää ja R3 merkitsee kefalosporiinikemiassa tavanomaista 3-aseman substituenttia, kuten heterosyklyylitioryhmää, jossa menetelmässä asyloidaan yhdiste, jolla on kaava III
20 Q H2N I-f" 'Ί J—n^X (III>
0. CH2R3 COOR2 25 ja haluttaessa saadusta lopputuotteesta poistetaan suoja-ryhmä ja saatu tuote muutetaan mahdollisesti suolaksi tai päinvastoin, 30 tunnettu siitä, että asylointi suoritetaan käyttämällä yhdistettä, jolla on kaava IV S / // \\-CH-C-S-C Het, 35 \—/ I ! (IV) OR^ 81 805 15 /\ jossa Rj/ merkitsee hydroksisuojaryhmää ja c,.Hetj / merkitsee 2-bentsotiatsolyyliä, jolloin optinen aktiivisuus säilyy täysin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx merkitsee formyyliä.
3. Yhdisteet, joilla on kaava IV
10 -CH-C-S-c'^Het' (IV) \=/ ) I ORx " / N jossa R^ merkitsee hydroksisuojaryhmää ja q Het>
15 Nn</ merkitsee 2-bentsotiatsolyyliä. l6 81805
FI854577A 1984-03-29 1985-11-20 Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner samt i foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. FI81805C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI884801A FI884801A0 (fi) 1984-03-29 1988-10-18 Foerfarande foer framstaellning av en foerening, vilken kan anvaendas som mellanprodukt foer framstaellning av kefalosporiner.
FI884800A FI82472C (fi) 1984-03-29 1988-10-18 Foerfarande foer framstaellning av cefalosporin.

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT105584 1984-03-29
AT0105584A AT381495B (de) 1984-03-29 1984-03-29 Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten
AT238684 1984-07-24
AT238684 1984-07-24
AT0288484A AT383809B (de) 1984-09-10 1984-09-10 Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika
AT288484 1984-09-10
EP8500122 1985-03-23
PCT/EP1985/000122 WO1985004404A1 (en) 1984-03-29 1985-03-23 Cephalosporins

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI854577A FI854577A (fi) 1985-11-20
FI854577A0 FI854577A0 (fi) 1985-11-20
FI81805B true FI81805B (fi) 1990-08-31
FI81805C FI81805C (fi) 1990-12-10

Family

ID=27147034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854577A FI81805C (fi) 1984-03-29 1985-11-20 Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner samt i foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0156771A3 (fi)
AU (2) AU587974B2 (fi)
CA (1) CA1277667C (fi)
ES (3) ES8706154A1 (fi)
FI (1) FI81805C (fi)
HU (1) HU196213B (fi)
IL (1) IL74751A (fi)
NZ (1) NZ211594A (fi)
PH (1) PH21445A (fi)
WO (1) WO1985004404A1 (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4576937A (en) * 1984-02-29 1986-03-18 Smithkline Beckman Corporation 7-D-Mandelamido-3(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt
US5442047A (en) * 1991-12-04 1995-08-15 Schering Corporation Process for preparing isepamicin
ES2063274T3 (es) * 1989-06-21 1995-01-01 Schering Corp Procedimiento mejorado para preparar isepamicina.
TW212181B (fi) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
ES2117066T3 (es) * 1992-05-21 1998-08-01 Hoechst Ag Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico.
IT1265341B1 (it) * 1993-07-16 1996-11-22 Farmabios Srl Procedimento per la preparazione di cefalosporine
IT1283641B1 (it) * 1996-07-30 1998-04-23 Ribbon Srl Procedimento per la preparazione di cefalosporine
KR100467506B1 (ko) * 2002-10-01 2005-01-24 경동제약 주식회사 이세파마이신의 제조방법
CN102212073A (zh) * 2010-04-08 2011-10-12 胡梨芳 头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途
CN102276629A (zh) * 2011-08-22 2011-12-14 苏州二叶制药有限公司 一种头孢孟多酯钠的合成路线
WO2013057196A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Process for the preparation of cefamandole nafate
CN102702232A (zh) * 2012-04-17 2012-10-03 山东鲁抗医药股份有限公司 一种精制头孢孟多酯钠的方法
CN103224504B (zh) * 2013-04-03 2015-04-01 海南合瑞制药股份有限公司 一种注射用头孢尼西钠化合物、制备方法及药物组合物
CN105541867A (zh) * 2016-02-16 2016-05-04 顾伟 一种头孢尼西钠结晶方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029202B1 (en) * 1979-11-16 1983-04-13 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tetrazole-5-thiol esters and process for preparing cefamandole using same
EP0037380B1 (en) * 1980-03-28 1984-09-12 BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production
JPS5746967A (en) * 1980-09-04 1982-03-17 Asahi Chem Ind Co Ltd Novel mandelic 3-hydroxy-1,2-diazine-6-yl-thiol ester and its preparation
JPS5748986A (en) * 1980-09-08 1982-03-20 Asahi Chem Ind Co Ltd Production of cephalosporanic acid
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
PH21445A (en) 1987-10-20
ES555562A0 (es) 1987-07-01
NZ211594A (en) 1990-02-26
ES8706154A1 (es) 1987-06-01
AU587974B2 (en) 1989-09-07
ES8706696A1 (es) 1987-07-01
EP0156771A3 (en) 1986-03-19
WO1985004404A1 (en) 1985-10-10
FI81805C (fi) 1990-12-10
HU196213B (en) 1988-10-28
ES541687A0 (es) 1987-06-01
ES555561A0 (es) 1987-07-01
FI854577A (fi) 1985-11-20
EP0156771A2 (en) 1985-10-02
IL74751A0 (en) 1985-06-30
FI854577A0 (fi) 1985-11-20
AU4234085A (en) 1985-11-01
CA1277667C (en) 1990-12-11
AU3599489A (en) 1989-09-21
IL74751A (en) 1990-04-29
HUT39746A (en) 1986-10-29
ES8706697A1 (es) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4080498A (en) 7-Alpha-(2-aminothiazole)-acetamido-cephalosporins
FI74019C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat.
FI81805B (fi) Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner samt i foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
JPS6153359B2 (fi)
US4350692A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acids
FI109127B (fi) Menetelmä kefepiimidihydrokloridihydraattiantibiootin valmistamiseksi
US4036833A (en) 7-[(5&#39;-N-methylthioacetamido)-adipoamido] cephalosporin derivatives
GB2071664A (en) Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins
US4239758A (en) Cephalosporins
GB2146332A (en) 2-Oxoimino acetic acid amides and their use in producing cephalosporin antibiotics
KR930007260B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4005081A (en) 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives
FI82472C (fi) Foerfarande foer framstaellning av cefalosporin.
US5585485A (en) Cephalosporin intermediate products
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
CH627756A5 (en) Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives
KR810000117B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
CA1057738A (en) (((alkylthiocarbonyl)oxy) acetyl) cephalosporins
KR800000922B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4436904A (en) Cephalosporins
US4091217A (en) 7-((5&#39;-N-Methylthioacetamido)-adipoamido)cephalosporin derivatives
CA1197838A (en) Cephalosporins and processes for preparation thereof
KR810000493B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
JPS5951555B2 (ja) セフアロスポリン化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BIOCHEMIE GESELLSCHAFT M.B.H