CN105541867A - 一种头孢尼西钠结晶方法 - Google Patents

一种头孢尼西钠结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢尼西钠的结晶方法，包括如下步骤：A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于低级醇与水的混合溶剂中，配成0.1-1.0mol·L-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液，然后加入头孢尼西钠粗品，加热至70-80℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌10-30min后，过滤，得滤液，备用；B、向步骤A的滤液中滴加10%的乙酸钠，调节pH至6.5-7.5，得到头孢尼西钠粗品溶液。C、搅拌下，将乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声10-30min，继续加入乙腈，在室温下搅拌1-2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠晶体；采用本发明结晶方法获得的产品纯度高、颜色好，收率高，稳定性好。

Description

一种头孢尼西钠结晶方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种头孢尼西钠的结晶方法。
背景技术
头孢尼西钠是第二代头孢菌素药物，由英国GlaxoSmithKline公司研发，头孢尼西钠，化学名称为(6R,7R)-7-〔(R)-α-羟基苯乙酰胺基〕-8-氧代-3-〔〔〔1-甲磺酸基-1H-四氮唑-5-基〕硫代〕甲基〕-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中极微溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，CAS号为：61270-78-8，其结构式为：
目前，头孢尼西钠的合成途径主要有：(1)、美专利申请US4159393公开了以7-D-扁桃酸酰胺基头孢烷酸甲酯与SMT-DS缩合，经过脱羧、成盐而得头孢尼西钠的方法；(2)、美专利申请US5625058公开了另外一种方法，以7-ACA与SMT-DS在BF3催化作用下缩合生成7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-甲酸及其盐(7-ACA-3-SMT)，再与D-(-)-甲酰扁桃酸酰氯经过酰化、去酰基、成盐步骤生成头孢尼西钠。
上述方法虽然能够有效的制备头孢尼西钠，但制备产物纯度不高，杂质含量高，颜色深，稳定性差，影响了其应用。
专利2013101937464公开了一种头孢尼西钠的新晶型及其制备方法，通过重结晶的方法，精制头孢尼西钠，虽然能获得纯度较高的头孢尼西钠产品，但收率低，颜色较深，一定程度提高了头孢尼西钠晶体的稳定性，但仍然不能完全解决所述问题。因此，还需寻求更佳的方案来解决现有技术中的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有头孢尼西钠精制方法的不足，提供一种收率、纯度高、颜色好的头孢尼西钠的结晶方法，通过本发明的结晶方法获得的头孢尼西钠产品颜色浅，符合质量要求，稳定性好，杂质含量低；同时，本发明的方法操作简单，有利于工业化生产。
本发明提供了一种头孢尼西钠的精制方法，该方法包括以下步骤：
A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于低级醇与水的混合溶剂中，配成0.1-1.0mol·L-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液，然后加入头孢尼西钠粗品，加热至70-80℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌10-30min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10％的乙酸钠，调节pH至6.5-7.5，得到头孢尼西钠粗品溶液。
C、搅拌下，将乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声10-30min，继续加入乙腈，在室温下搅拌1-2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠晶体；其中第二次加入乙腈的量为第一次加入量的1.0-1.2倍。
本领域技术人员可以使用常见的减压过滤和干燥操作对头孢尼西钠结晶进行处理，例如可以在40℃-50℃下进行真空干燥等。
根据本发明的精制方法，其中，步骤A所述低级醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇；优先乙醇、异丙醇；所述低级醇与水的体积比为：6:1-4:1。
根据本发明的精制方法，其中步骤A中头孢尼西钠粗品用量与所述聚乙烯吡咯烷酮溶液的质量体积比为1:3-1:5。优先1:4。
根据本发明的精制方法，其中步骤C中所述超声的功率为0.4-0.5kw；
根据本发明的精制方法，其中步骤C中两次乙腈用量体积总和为头孢尼西钠粗品质量的5-7倍。
根据本发明的精制方法，其特征在于步骤A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液浓度为0.1-1.0mol·L-1，优选0.3-1.0mol·L-1，更优选地为0.3-0.6mol·L-1。
本发明的头孢尼西钠的精制方法，具有如下有益效果：
1、由于在结晶溶剂中加入聚乙烯吡咯烷酮，并且在结晶时使用超声，使得本发明的结晶方法制备的头孢尼西钠具有纯度高，并且颜色浅的优势，稳定性好。而且本发明的产品在纯度上可达到99.9％，并且收率高达90％以上；
2、通过加入乙酸钠调节pH值至6.5-7.5，减少了结晶产物中游离的头孢尼西，从而提高收率；
3、本发明所提供的头孢尼西钠的溶液澄明度好，产品质量稳定。经过加速和长期稳定性试验考察表明，本发明的头孢尼西钠在贮藏条件下放置长达2年，各项质量指标均无明显变化。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，这些实施例仅是用于更详细具体地说明，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
实施例1
A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于甲醇:水＝4:1的混合溶剂中，配成0.3mol·L-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液30ml，然后加入头孢尼西钠粗品10g(头孢尼西钠纯度为93％)，加热至70℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌10min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10％的乙酸钠，调节pH至6.5，得到头孢尼西钠粗品溶液；
C、搅拌下，将30ml乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声10min，继续加入乙腈30ml，在室温下搅拌2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠精品9.0g(收率90％)。
检测：色级为1号，HPLC纯度为99.89％。
实施例2
A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇:水＝5:1的混合溶剂中，配成0.3mol·L-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液40ml，然后加入头孢尼西钠粗品10g(头孢尼西钠纯度为93％)，加热至80℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10％的乙酸钠，调节pH至7.0，得到头孢尼西钠粗品溶液；
C、搅拌下，将40ml乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声10min，继续加入乙腈40ml，在室温下搅拌1.5h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠精品9.2g(收率92％)。
检测：色级小于1号，HPLC：纯度为99.99％。
实施例3
A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于异丙醇:水＝6:1的混合溶剂中，配成0.4mol·L-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液50ml，然后加入头孢尼西钠粗品10g(头孢尼西钠纯度为93％)，加热至75℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10％的乙酸钠，调节pH至6.8，得到头孢尼西钠粗品溶液；
C、搅拌下，将35ml乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声30min，继续加入乙腈35ml，在室温下搅拌2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠精品9.21g(92.1％)。
检测：色级为1号，HPLC纯度为99.98％。
实施例4
A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇:水＝4:1的混合溶剂中，配成0.4mol·L-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液30ml，然后加入头孢尼西钠粗品10g(头孢尼西钠纯度为93％)，加热至80℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10％的乙酸钠，调节pH至7.0，得到头孢尼西钠粗品溶液；
C、搅拌下，将40ml乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声15min，继续加入乙腈40ml，在室温下搅拌1.5h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠精品9.16g(91.6％)。
检测：色级小于1号，HPLC纯度为99.96％。
实施例5
A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于异丙醇:水＝5:1的混合溶剂中，配成0.6mol·L-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液40ml，然后加入头孢尼西钠粗品10g(头孢尼西钠纯度为93％)，加热至80℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10％的乙酸钠，调节pH至6.5，得到头孢尼西钠粗品溶液；
C、搅拌下，将35ml乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声10min，继续加入乙腈36ml，在室温下搅拌1.5h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠精品9.23g(92.3％)。
检测：色级为1号，HPLC纯度为99.90％。
对比例1(与实施例1比较)：
A、按甲醇:水＝4:1配制混合溶剂30ml，然后加入头孢尼西钠粗品10g(头孢尼西钠纯度为93％)，加热至70℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌10min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10％的乙酸钠，调节pH至6.5，得到头孢尼西钠粗品溶液；
C、搅拌下，将30ml乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声10min，继续加入乙腈30ml，在室温下搅拌2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠精品8.0g(收率80％)。
检测：色级为3号，HPLC纯度为97.6％。
对比例2(与实施例2)：
A、按乙醇:水＝5:1配制混合溶剂40ml，然后加入头孢尼西钠粗品10g(头孢尼西钠纯度为93％)，加热至80℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10％的乙酸钠，调节pH至7.0，得到头孢尼西钠粗品溶液；
C、搅拌下，将40ml乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声10min，继续加入乙腈40ml，在室温下搅拌1.5h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠精品8.4g(收率84％)。
检测：色级小于3号，HPLC：纯度为97.9％。
从上述对比例与本申请的比较可以看出，加入聚乙烯吡咯烷酮有效的提高了头孢尼西钠的纯度和收率，同时使产品颜色变浅。
试验例1
本试验例用于说明本发明的头孢尼西钠精品的稳定性。
取实施例2制得的三批样品，按照药物稳定性试验指导原则分别进行加速和长期稳定性试验，试验结果分别见表1、表2。
表1加速稳定性试验结果数据
表2长期稳定性试验结果数据
以上数据表明，通过加速6个月及长期24个月的稳定性试验，本发明的头孢尼西钠颜色、有关物质和纯度，澄明度均未发生明显的变化，因此通过本发明的制备方法制备的头孢尼西钠产品质量稳定性好。
试验例2：
按实施例2的方法进行下列实验，对醇与水的比例或聚乙烯吡咯烷酮浓度对收率和纯度的影响进行研究，结果如表3、表4：
表3，不同的乙醇与水的比例对收率和纯度的影响
组别 乙醇:水 收率(％) 纯度(％)
1 2:1 86.12 97.11
2 3:1 87.32 98.66
3 4:1 91.62 99.91
4 5:1 92.21 99.99
5 6:1 91.87 99.89
6 7:1 88.67 98.21
表4，不同聚乙烯吡咯烷酮浓度，对收率和纯度的影响
从上述表3、表4可以看出，本申请对于低级醇与水的比例以及聚乙烯吡咯烷酮浓度的选择有利于提高本申请的收率和纯度，是本领域技术人员无法预期的。
此外，发明人发现，若采用丙酮等其它溶剂代替步骤C中的乙腈，其收率和纯度均明显下降，无法达到本申请制备方法的效果。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (5)

1.一种头孢尼西钠结晶方法，其特征在于包括下列步骤：
A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于低级醇与水的混合溶剂中，配成0.1-1.0mol·L-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液，然后加入头孢尼西钠粗品，加热至70-80℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌10-30min后，过滤，得滤液，备用；
B、向步骤A的滤液中滴加10%的乙酸钠，调节pH至6.5-7.5，得到头孢尼西钠粗品溶液;
C、搅拌下，将乙腈滴加至步骤B所述的头孢尼西钠粗品溶液，滴毕，超声10-30min，继续加入乙腈，在室温下搅拌1-2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢尼西钠晶体；其中第二次加入乙腈的量为第一次的1.0-1.2倍。
2.根据权利要求1的结晶方法，其特征在于步骤A所述低级醇选自：乙醇、异丙醇；所述低级醇与水的体积比为：6:1-4:1。
3.根据权利要求1或2的结晶方法，其特征在于：步骤A中头孢尼西钠粗品用量与所述聚乙烯吡咯烷酮溶液的质量体积比为1:3-1:5。
4.根据权利要求1-3的结晶方法，其特征在于:步骤C中所述超声的功率为0.4-0.5kw；两次乙腈用量体积总和为头孢尼西钠粗品质量的5-7倍。
5.根据权利要求1-4的结晶方法，其特征在于步骤A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液浓度为0.3-0.6mol·L-1。
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Application publication date: 20160504