CN103224504A - 一种注射用头孢尼西钠化合物、制备方法及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种注射用头孢尼西钠化合物、制备方法及药物组合物，所述的药物组合物为无菌粉针。本发明中，所述的头孢尼西钠化合物为晶体，具有式（I）所示的化学结构式，该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为7.1°、12.5°、13.0°、17.8°、20.8°、22.2°、23.4°、25.0°和27.2°显示。本发明所述的头孢尼西钠晶体具有良好的存储稳定性和流动性，易于分装。采用该晶体制得的无菌粉针其稳定性良好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种注射用头孢尼西钠化合物、制备方法及药物组合物。
背景技术
头孢尼西钠是一种抗菌素，属第二代头孢类药物，其结构式为：
分子式为：C18H16N6Na2O8S3
头孢尼西钠的制备方法：US562605、EP822195已公开。
现有生产技术及市售商品均为结晶型头孢尼西钠，如意大利ACSDOBFAR S.P.A、河南昊宁制药有限公司、深圳信立泰药业有限公司等制药企业出售的均为结晶型头孢尼西钠（国家对这些企业下发的质量标准规定该产品应为结晶性粉末）。
CN1789268A还公开了无定形头孢尼西钠及其制备方法。而CN102212073A和CN102212074A则均公开了一种头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途。
药物的晶型和疗效关系重大，它对药品溶解性、生物利用度、相关制剂质量等方面都有很大的影响。同一物质的不同晶型在热力学方面的参数是不一样的，对于药物来说，这些差异进而影响了药物的内在质量和稳定性，而且药物的晶型对制剂也有很大的影响，因此在药物质量控制中晶型是其中的一个重要质控指标。结晶过程的工艺控制直接影响其晶型，采用不同的结晶工艺，得到的头孢尼西钠的晶型也不同。是否可以通过改变结晶的条件得到一种不同于现有技术的头孢尼西钠新晶型晶型，为此，本发明人展开了大量的研究，惊喜的得到了一种头孢尼西钠的新晶型化合物，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种注射用头孢尼西钠化合物。
一种式（I）所示的注射用头孢尼西钠化合物，
式（I）
其中，所述的头孢尼西钠化合物为晶体，该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为7.1°、12.5°、13.0°、17.8°、20.8°、22.2°、23.4°、25.0°和27.2°显示。
相同的化学物质在不同的外界条件（温度、压力等）下，可具有不同的状态或晶体结构。如现有生产技术及市售商品均为结晶型头孢尼西钠，而CN1789268A则公开了一种无定形头孢尼西钠。对结晶型样品又可因工艺条件不同形成各种不同的晶型。不同的合成路线，不同的提取、精制工艺所产生的原料药晶型很有可能不同，甚至可能得到多种晶型的混合物，或是结晶性物质与无定型粉末的混合物，从而影响药物的质量，进而影响制剂混粉的流动性、休止角、溶解速率等工艺评价指标，一方面可能影响制剂的质量和稳定性。据此，本发明经过大量的试验，通过改变工艺条件等得到了一种不同于现有技术的头孢尼西钠新晶型，经引湿性试验和流动性试验表明，本发明的头孢尼西钠晶体具有较好的存储稳定性和流动性，易于分装。
本发明的目的还在于提供所述的注射用头孢尼西钠化合物的制备方法。
本发明所提供的注射用头孢尼西钠化合物的制备方法包括如下步骤：
1）将头孢尼西钠粗品溶于二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，搅拌下加热升温到40℃～60℃，过滤，取滤液备用；
2）向滤液中滴加氯仿，至有浑浊出现，得到浑浊溶液；
3）将步骤2）的浑浊溶液降温至5℃～10℃，有晶体析出，静置1～3h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到所述的头孢尼西钠晶体。
其中，步骤1）中头孢尼西钠粗品与二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液的质量体积比为1g：6～12ml。
所述的二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：2～5。
同时，本发明还提供一种头孢尼西钠药物组合物。
本发明所提供的头孢尼西钠药物组合物含有本发明所述的头孢尼西钠晶体或前述的制备方法制得的头孢尼西钠晶体。
所述的头孢尼西钠药物组合物中还含有苯甲酸钠。
所述的头孢尼西钠药物组合物按重量份计，头孢尼西钠晶体与苯甲酸钠的质量比为100：0.1～1。
所述的头孢尼西钠药物组合物按重量份计，头孢尼西钠晶体与苯甲酸钠的质量比为100：0.4。
所述的头孢尼西钠药物组合物为将头孢尼西钠晶体与苯甲酸钠经无菌分装制成注射用头孢尼西钠无菌粉针。
本发明所述的注射用头孢尼西钠无菌粉针为将头孢尼西钠晶体与苯甲酸钠经无菌分装制成注射用头孢尼西钠无菌粉针。即在无菌生产环境条件下，通过机械分装于抗生素玻璃瓶中，制备成以头孢尼西钠计为0.5g、1.0g或2.0g等不同规格的注射用头孢尼西钠无菌粉针剂，临床使用时加注射用水等注射液溶解稀释即可。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的头孢尼西钠晶体具有较好的存储稳定性，且流动性较好，易于分装；
（2）采用本发明的头孢尼西钠晶体制得的无菌粉针稳定性良好。
附图说明
图1为本发明所制备的头孢尼西钠化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。
【实施例1】头孢尼西钠化合物的制备
（1）称取市售的头孢尼西钠原料药10g，溶于60ml二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，其中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：5，搅拌下加热升温到40℃，过滤，取滤液备用；
（2）向滤液中滴加氯仿，至有浑浊出现，得到浑浊溶液；
（3）将步骤（2）的浑浊溶液降温至5℃，有晶体析出，静置3h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到头孢尼西钠晶体。
将所得的头孢尼西钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为7.1°、12.5°、13.0°、17.8°、20.8°、22.2°、23.4°、25.0°和27.2°显示，如图1所示。
【实施例2】头孢尼西钠化合物的制备
（1）称取市售的头孢尼西钠原料药10g，溶于120ml二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，其中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：2，搅拌下加热升温到60℃，过滤，取滤液备用；
（2）向滤液中滴加氯仿，至有浑浊出现，得到浑浊溶液；
（3）将步骤（2）的浑浊溶液降温至10℃，有晶体析出，静置1h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到头孢尼西钠晶体。
将所得的头孢尼西钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1相一致。
【实施例3】头孢尼西钠化合物的制备
（1）称取市售的头孢尼西钠原料药10g，溶于90ml二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，其中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：3，搅拌下加热升温到50℃，过滤，取滤液备用；
（2）向滤液中滴加氯仿，至有浑浊出现，得到浑浊溶液；
（3）将步骤（2）的浑浊溶液降温至7℃，有晶体析出，静置2h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到头孢尼西钠晶体。
将所得的头孢尼西钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1相一致。
【实施例4】头孢尼西钠化合物的制备
（1）称取市售的头孢尼西钠原料药10g，溶于80ml二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，其中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：4，搅拌下加热升温到48℃，过滤，取滤液备用；
（2）向滤液中滴加氯仿，至有浑浊出现，得到浑浊溶液；
（3）将步骤（2）的浑浊溶液降温至6℃，有晶体析出，静置2.5h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到头孢尼西钠晶体。
将所得的头孢尼西钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1相一致。
【实施例5】头孢尼西钠化合物的制备
（1）称取市售的头孢尼西钠原料药10g，溶于100ml二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，其中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：3.8，搅拌下加热升温到52℃，过滤，取滤液备用；
（2）向滤液中滴加氯仿，至有浑浊出现，得到浑浊溶液；
（3）将步骤（2）的浑浊溶液降温至7℃，有晶体析出，静置2.8h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到头孢尼西钠晶体。
将所得的头孢尼西钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1相一致。
【实施例6】头孢尼西钠化合物的制备
（1）称取市售的头孢尼西钠原料药10g，溶于115ml二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，其中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：4.2，搅拌下加热升温到56℃，过滤，取滤液备用；
（2）向滤液中滴加氯仿，至有浑浊出现，得到浑浊溶液；
（3）将步骤（2）的浑浊溶液降温至6℃，有晶体析出，静置4.2h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到头孢尼西钠晶体。
将所得的头孢尼西钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1相一致。
【制剂实施例1】注射用头孢尼西钠无菌粉针
规格：1.0g（以头孢尼西钠计）
处方：
制备方法：
取1000g实施例1所制备的头孢尼西钠晶体和4g苯甲酸钠，混合均匀，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量以头孢尼西钠计为1.0g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢尼西钠无菌粉针。
【制剂实施例2】注射用头孢尼西钠无菌粉针
规格：0.5g（以头孢尼西钠计）
处方：
制备方法：
取500g实施例2所制备的头孢尼西钠晶体和苯甲酸钠2g，混合均匀，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量以头孢尼西钠计为0.5g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢尼西钠无菌粉针。
【制剂实施例3】注射用头孢尼西钠无菌粉针
规格：2.0g（以头孢尼西钠计）
处方：
制备方法：
取2000g实施例3所制备的头孢尼西钠晶体和苯甲酸钠8g，混合均匀，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量以头孢尼西钠计为2.0g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢尼西钠无菌粉针。
【制剂实施例4】注射用头孢尼西钠无菌粉针
规格：0.5g（以头孢尼西钠计）
处方：
制备方法：
取500g实施例4所制备的头孢尼西钠晶体和苯甲酸钠0.5g，混合均匀，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量以头孢尼西钠计为0.5g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢尼西钠无菌粉针。
【制剂实施例5】注射用头孢尼西钠无菌粉针
规格：1.0g（以头孢尼西钠计）
处方：
制备方法：
取1000g实施例5所制备的头孢尼西钠晶体和苯甲酸钠10g，混合均匀，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量以头孢尼西钠计为1.0g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢尼西钠无菌粉针。
【制剂实施例6】注射用头孢尼西钠无菌粉针
规格：1.0g（以头孢尼西钠计）
处方：
制备方法：
取1000g实施例6所制备的头孢尼西钠晶体和苯甲酸钠1g，混合均匀，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量以头孢尼西钠计为1.0g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢尼西钠无菌粉针。
实验例1
本试验例对实施例所制备的头孢尼西钠中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1、有关物质的检验结果
| 制剂 | 二甲基甲酰胺 | 甲醇 | 氯仿 | 其它有关物质 |
| 实施例1产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例2产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例3产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例4产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例5产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例6产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
实验例2
本实验例对本发明实施例1制得的头孢尼西钠晶体的流动性进行检测。
方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批头孢尼西钠（批次：1、2、3、4、5和6），分别从6批制得的头孢尼西钠中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢尼西钠晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢尼西钠堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表2：
表2、头孢尼西钠晶体的流动性实验结果
| 批次 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 |
| θ（°） | 35 | 37 | 30 | 40 | 38 | 32 | 35.3 |
从表1的实验结果分析，本发明的头孢尼西钠晶体的流动性很好，对本发明实施例2-6的头孢尼西钠晶体也进行了上述试验，其结果与之相吻合。
实验例3
本实验例对本发明的头孢尼西钠和现有技术的头孢尼西钠的引湿性进行了考察。
试验样品1：本发明实施例1制得的头孢尼西钠晶体；
试验样品2：本发明实施例2制得的头孢尼西钠晶体；
试验样品3：本发明实施例3制得的头孢尼西钠晶体；
对照样品1：市售的头孢尼西钠原料药（深圳信立泰药业有限公司生产）
对照样品2：按照CN102212073A的实施例1制得的头孢尼西钠一水合物；
对照样品3：按照CN1789268A的实施例制得的无定形头孢尼西钠；
对照样品4：按照“头孢尼西钠的合成”【张玲，等．头孢尼西钠的合成［J］．中国医药工业杂志，2009，40(3):170－172】的方法制得的头孢尼西钠。
引湿性试验：取上述头孢尼西钠样品约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和10h取样，计算引湿增重的百分率。结果见表3。
表3、引湿性试验结果
| 取样时间（10小时） | 与0小时相比，增重% |
| 试验样品1 | 1.47 |
| 试验样品2 | 1.45 |
| 试验样品3 | 1.46 |
| 对照样品1 | 7.90 |
| 对照样品2 | 4.59 |
| 对照样品3 | 8.37 |
| 对照样品4 | 7.89 |
结果显示，现有技术的头孢尼西钠的引湿性比本发明的头孢尼西钠晶体都高得多，可见，本发明的头孢尼西钠晶体能更好地稳定存储。
实验例4
本实验例对制剂实施例1的头孢尼西钠无菌粉针分三批分别按照《中国药典》2005版第二部加速试验方法，分别于1、2、3、6月末取样测定各项指标，试验结果见表4。
表4、注射用头孢尼西钠无菌粉针样品加速试验结果
对本发明其他制剂实施例的头孢尼西钠无菌粉针也进行了上述加速试验，其结果与之相吻合。
Claims (9)
1.一种式（I）所示的注射用头孢尼西钠化合物，
式（I）
其特征在于，所述的头孢尼西钠化合物为晶体，该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为7.1°、12.5°、13.0°、17.8°、20.8°、22.2°、23.4°、25.0°和27.2°显示。
2.一种权利要求1所述的注射用头孢尼西钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1）将头孢尼西钠粗品溶于二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，搅拌下加热升温到40℃～60℃，过滤，取滤液备用；
2）向滤液中滴加氯仿，至有浑浊出现，得到浑浊溶液；
3）将步骤2）的浑浊溶液降温至5℃～10℃，有晶体析出，静置1～3h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到头孢尼西钠晶体。
3.根据权利要求2所述的注射用头孢尼西钠化合物的制备方法，其特征在于，步骤1）中头孢尼西钠粗品与二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液的质量体积比为1g：6～12ml。
4.根据权利要求3所述的注射用头孢尼西钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：2～5。
5.一种头孢尼西钠药物组合物，其特征在于，所述的头孢尼西钠药物组合物含有权利要求1所述的头孢尼西钠晶体或权利要求2-4任意一项所述的制备方法制得的头孢尼西钠晶体。
6.根据权利要求5所述的头孢尼西钠药物组合物，其特征在于，所述的头孢尼西钠药物组合物中还含有苯甲酸钠。
7.根据权利要求6所述的头孢尼西钠药物组合物，其特征在于，所述的头孢尼西钠药物组合物按重量份计，头孢尼西钠晶体与苯甲酸钠的质量比为100：0.1～1。
8.根据权利要求7所述的头孢尼西钠药物组合物，其特征在于，所述的头孢尼西钠药物组合物按重量份计，头孢尼西钠晶体与苯甲酸钠的质量比为100：0.4。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的头孢尼西钠药物组合物，其特征在于，所述的头孢尼西钠药物组合物为将头孢尼西钠晶体与苯甲酸钠经无菌分装制成注射用头孢尼西钠无菌粉针。
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