CN101085781A - 一种制备头孢尼西或其可药用盐及其中间体的方法 - Google Patents
一种制备头孢尼西或其可药用盐及其中间体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种头孢尼西或其盐及其中间体的制备方法。该方法采用烷基磺酸代替现有技术中的BF3作为1－甲磺酸－5－巯基－1，2，3，4－四唑酸或其盐与7－氨基－头孢烷酸或其盐反应的催化剂，可以节约成本，降低能耗，减少有毒废气排放，产生明显的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是制备头孢尼西或其可药用盐及其中间体的方法。
背景技术
头孢尼西，英文名Cefonicid，主要药用盐为头孢尼西钠。头孢尼西钠，分子式C18H16N6Na2O8S3，分子量585.9987。头孢尼西钠为第二代头孢菌素，英国GlaxoSmithKline公司研发，1984年以″monocid″商品名在美国上市，相继在比利时、西班牙等上市，用于败血症、关节、皮肤、下呼吸道及泌尿道感染的治疗。
头孢尼西钠的合成早期文献报道以美国专利US4093723为代表，其工艺路线为：用氨基甲烷磺酸与二硫化碳、叠氮钠等反应合成3位上的侧链(5-巯基-1H-四唑-1-甲烷磺酸)；然后与7-D-扁桃酸酰胺基-头孢烷酸甲酯缩合，经脱羧、成盐而得头孢尼西钠粗品，再用冻干法精制。
近期文献报道以美国专利US5625058的方法较有工业价值，其路线为：以1-甲磺酸基-5-巯基-1、2、3、4-四唑或其盐(以下简称TSA或其盐)和7-氨基-头孢烷酸或其盐(以下简称7-ACA或其盐)缩合得7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-硫甲基]-头孢烯-甲酸或其盐(以下简称BP1或其盐)，然后与D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯缩合，经去甲酰、成盐得头孢尼西钠盐粗品，再用冻干法精制。这篇专利以BF3作为TSA与7-ACA反应的催化剂，三氟化硼易水解产生氟化氢，腐蚀设备，伤害人体，并需要进行有毒废气处理，增加设备，消耗人工、能源，极大的增加环境保护负担。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种节约成本，降低能耗，减少有毒废气排放的制备头孢尼西或其可药用盐及其中间体的方法。
本发明提供了一种头孢尼西或其可药用盐的中间体的制备方法，包括以下步骤：在低级烷基磺酸或低级烷基磺酸的有机溶液中，将TSA或其盐与7-ACA或其盐反应，得BP1或其盐。
7-ACA TSA BP1
其中“低级烷基磺酸”中的“低级”的表达方式含义为：基团中含有的碳原子个数为1-10个，优选为碳原子个数为1-6个的直链烷基磺酸，更优选为甲烷磺酸或乙烷磺酸。
上述制备方法中，“低级烷基磺酸的有机溶液”的有机溶剂(以下简称溶剂A)选择标准为不会与物料发生反应，价格低廉，仅起稀释烷基磺酸浓度作用的有机试剂，一般为低级卤代烷，其中的“低级”的表达方式含义为：基团中含有的碳原子个数为1-10个。优选为碳原子个数为1-6个的直链卤代烷，更优选为二氯甲烷、三氯甲烷。
上述制备方法中，在低级烷基磺酸中，上述反应也可正常进行，低级烷基磺酸起着溶剂和催化剂的双重作用，但单独使用低级烷基磺酸成本高。低级烷基磺酸的有机溶液为体积比1∶0.2-0.6的低级烷基磺酸和溶剂A的混合溶液，适当添加溶剂A可以减少烷基磺酸的用量，但若溶剂A的体积超过0.2～0.6的范围，将会导致TSA或其盐的不溶。低级烷基磺酸的有机溶液优选为体积比为1∶0.3～0.4的低级烷基磺酸和二氯甲烷的混合溶液。添加二氯甲烷可以减少烷基磺酸的用量，但若二氯甲烷的体积超过0.3～0.4的范围，将会导致TSA或其盐的不溶。
上述制备方法中，TSA的盐优选为钠盐、钾盐、钙盐或胺盐。
上述制备方法中，7-ACA的盐优选为钠盐、钾盐、盐酸盐或硫酸盐。
上述制备方法优选为以下步骤：
在体积比为1∶0.3～0.4的低级烷基磺酸和二氯甲烷的混合溶液，将TSA或其盐溶解后降温到10～20℃，加入7-ACA或其盐，升温至20～30℃，反应完毕后加入水或有机溶剂(以下简称溶剂B)或有机溶剂(溶剂B)与水的混合物，用碱调pH为2.0～4.0，沉淀过滤，得BP1或其盐。
上述优选制备方法中，低级烷基磺酸为甲烷磺酸或乙烷磺酸。
上述优选制备方法中，溶剂B为低级醇、低级酮，其中低级的含义为基团中含有的碳原子个数为1-6个，优选为甲醇、乙醇或丙酮。
上述优选制备方法中，调节pH所用的试剂为弱碱性的试剂，优选为氨水或碳酸氢钠。
上述优选制备方法中，pH优选为2～3。
上述优选制备方法中，沉淀过滤后，可以对BP1或其盐进行干燥，干燥的方法优选为在30～40℃真空干燥。
上述优选制备方法中，TSA的盐优选为一钠盐、二钠盐、一钾盐、二钾盐、钙盐、半钙盐、一铵盐或二铵盐。
上述优选制备方法中，7-ACA的盐优选为一钠盐或一钾盐。
本发明同时提供一种头孢尼西或其可药用盐的制备方法，其特征在于：通过上述制备BP1或其盐的方法制备BP1或其盐，再将所得产物制备头孢尼西或其可药用盐。
上述制备方法优选为：将BP1或其盐与D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯缩合，经去甲酰、成盐制备头孢尼西或其可药用盐。
本发明的有益效果在于：
1)现有技术使用三氟化硼乙腈溶液作为反应的催化剂，三氟化硼易水解产生氟化氢，腐蚀设备，伤害人体，造成环境污染严重，后处理成本高。本发明采用烷基磺酸特别是甲烷磺酸的二氯甲烷溶液作为催化剂，无有毒气体产生，不会对生产设备造成腐蚀。
BF3+H2O→HF+H3BO3
2)现有技术需要降温至0℃，并反应8小时。本发明只需降温到10～20℃，并在20～25℃反应大约60分钟。在反应完成后，现有技术需要用活性炭进行脱色30分钟，而本发明不需要此步骤。析出沉淀时，现有技术需要保持反应2小时，而本发明只需搅拌30分钟。本发明的技术在实际生产过程中更简便省时，可缩短反应周期，节省近4/5的操作时间和人力成本。
3)与现有技术相比，本发明能产生明显的经济效益：
表1每生产100公斤BP1所需人工和能耗成本分析对照表
| 现有技术 | 本发明 | ||
| 合成阶段 | 有毒废气处理 | ||
| 工时(h) | 12 | 2 | 3 |
| 操作人数(个) | 4 | 2 | 4 |
| 人工工时(h) | 48 | 4 | 12 |
| 每小时人工(元) | 8.50 | 8.50 | 8.50 |
| 人工成本(元) | 408.00 | 34.00 | 102.00 |
| 每小时耗能(元) | 96.00 | 5.00 | 75.00 |
| 耗能工时(h) | 8 | 2 | 1 |
| 能耗成本(元) | 768.00 | 10.00 | 75.00 |
| 环保费用(元) | 125.00 | ||
| 合计(元) | 1176.00 | 169.00 | 177.00 |
| 总计(元) | 1345.00 | 177.00 | |
上表为本发明与专利US5625058中实施例1的比较，从表中可以看出仅BP1合成这一步，本发明在人工和能耗方面即可节省6/7的成本，产生了明显的经济效益。同时本发明节省了有毒废气处理工艺，比现有技术更利于环保，取得了良好的社会效益。
具体实施方式
实施例1 BP1酸的制备
在干燥的反应釜中加入300mL甲烷磺酸，115ml二氯甲烷，搅拌下加入52g TSA酸，搅拌30分钟至全溶。降温到20℃，加入76.5g 7-ACA，25℃反应60分钟。反应完毕，室温下，加入水382.5ml，甲醇612ml。用碳酸氢钠调pH为2.5～3.0，室温搅拌30分钟。过滤，滤饼用甲醇和水的混合溶液洗涤两次。过滤出料，35℃真空干燥至恒重，得产品BP1酸约108g。(收率96％，HPLC纯度99％)
实施例2 头孢尼西钠的制备
1)乙酰化：于纯水(800ml)和四氢呋喃(600ml)的混合液中加入BP1酸(100g)搅匀，降温至2℃。然后加入稀氨水(1∶1)35ml使其完全溶解。控温0℃，加入D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯溶液(D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯溶液53g溶于四氢呋喃200ml中)，过程中滴加稀氨水(1∶1)维持pH在6.5～7.0之间。加毕，控温0℃反应30分钟。然后反应液用二氯甲烷洗涤两次，每次加二氯甲烷150ml。
2)去甲酰：向上述水溶液滴加HCl(35～40ml)，调节pH至1.0，保温30℃反应20小时，然后降温至20℃，用活性炭10g搅拌脱色30分钟。
3)萃取：过滤，并用二氯甲烷洗涤滤液2次(每次300ml)，弃去二氯甲烷相。然后搅拌下往水相加入NaCl(400g)至饱和。上述混合物用THF萃取2次，每次230ml。
4)溶剂蒸发和成盐：收集有机相，浓缩至油状。然后于油状物中加入乙醇200ml，浓缩至油状。加入丙酮(500ml)和无水乙醇(250ml)混合液，用活性炭(10g)脱色。加入2-乙基己酸钠溶液(82g溶于235ml丙酮中)，剧烈搅拌使双钠盐析出。1小时后过滤，收集沉淀。先用丙酮洗涤，然后在40℃真空干燥至恒重，得118g头孢尼西钠粗品。用冻干法处理上述产品，得106g头孢尼西双钠盐，纯度97％，水分1.5％。
Claims (10)
1、一种头孢尼西或其可药用盐的中间体的制备方法，其特征在于：
在低级烷基磺酸或低级烷基磺酸的有机溶液中，将1-甲磺酸-5-巯基-1，2，3，4-四唑酸或其盐与7-氨基-头孢烷酸或其盐反应，得7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-硫甲基]-3-头孢烯-4-甲酸或其盐。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的低级烷基磺酸的有机溶液优选为体积比为1∶0.3～0.4的低级烷基磺酸和二氯甲烷的混合溶液。
3、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：
在低级烷基磺酸或低级烷基磺酸的有机溶液中，将1-甲磺酸-5-巯基-1，2，3，4-四唑酸或其盐溶解后降温到10～20℃，加入7-氨基-头孢烷酸或其盐，升温至20～30℃，反应完毕后加入水或有机溶剂或有机溶剂与水的混合物，调pH为2.0～4.0，沉淀过滤，得7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-硫甲基]-3-头孢烯-4-甲酸或其盐。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于有机溶剂优选为甲醇、乙醇或丙酮。
5、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的低级烷基磺酸优选为碳原子数为1-6的烷基磺酸。
6、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的低级烷基磺酸更优选为甲烷磺酸或乙烷磺酸。
7、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的1-甲磺酸-5-巯基-1，2，3，4-四唑酸盐优选为钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。
8、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的7-氨基-头孢烷酸盐优选为钠盐或钾盐。
9、一种头孢尼西或其可药用盐的制备方法，其特征在于：通过如权利要求1或2或3所述的方法制备7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-硫甲基]-3-头孢烯-4-甲酸或其盐，再将所得产物制备头孢尼西或其可药用盐。
10、如权利要求9所述的制备方法，其特征在于制备方法优选为将7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-硫甲基]-3-头孢烯-4-甲酸或其盐与D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯缩合，经去甲酰、成盐制备头孢尼西或其可药用盐。
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