CN112358490B - 一种盐酸四咪唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种盐酸四咪唑的制备方法，所述制备方法，包括制备四咪唑；所述制备四咪唑，1,2‑二溴乙基苯和2‑氨基噻唑啉盐酸盐反应生成四咪唑。本发明的合成路线更短，综合收率高于其他工艺路线，以苯乙烯为起始物，四咪唑游离碱为最终产品，羟盐工艺路线的收率约为65%，N‑（2‑氯乙基）‑α‑（氯甲基）‑苯甲胺盐酸盐工艺路线收率约72%，而使用本专利路线，收率可达到85%以上。同时避免了多步反应，如氯代、水解、环合等产生的废水及废盐量大的问题，避免了高压釜等反应设备的投资，符合绿色化工要求，经济效益显著，工业化前景好。

Description

一种盐酸四咪唑的制备方法

技术领域

本发明属于有机化工生产技术领域，特别是涉及一种盐酸四咪唑的制备方法。

背景技术

左旋咪唑，CAS号：14769-73-4，分子式：C₁₁H₁₂N₂S，白色至灰白色结晶粉末。由DL-四咪唑经拆分，用烧碱中和，得到L-四咪唑，最后成盐而得。左旋咪唑（levamisole）是一种广谱驱肠虫药，能抑制虫体肌肉琥珀酸脱氢酶的活动，使肌肉发生持续性收缩而麻痹，主要用于驱蛔虫及钩虫，可提高病人对细菌及病毒感染的抵抗力。目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外，尚可用于自体免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑性狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、菌痢、疮疖、脓肿等。对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。

盐酸四咪唑为合成左旋咪唑的重要中间体，其结构式如下：

；

据文献报道，国内外生产盐酸四咪唑的方法，主要是由美国专利US3855234所报道的工艺路线合成，其用氧化苯乙烯为起始原料，与乙醇胺进行加成，制备得到α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇，然后使用氯化亚砜进行氯代，后在水溶液中进行水解，与硫脲进行环合，并经过浓硫酸和浓盐酸体系再次氯代后，碱液中脱氯化氢进行环合得到盐酸四咪唑。该工艺工业化成熟，原料价格低廉，尽管可以成功完成盐酸四咪唑，但合成工艺中历经多次氯代和水解步骤，路线较长，使用二氯亚砜，浓盐酸等物料对设备的腐蚀性大，且在制备合成过程中，使用大量的水，在二次环合步骤，生成大量的无机盐，环保处理成本较大。

现有的盐酸四咪唑的合成方法，均与上述方法类似，仅在某些反应步骤中进行改善。现有的盐酸四咪唑的合成，都需要经历很长的反应步骤，这也造成了此种方式工艺的反应收率提升困难，从氧化苯乙烯到盐酸四咪唑，总收率在70%左右。

专利CN102603773A公开了四咪唑的合成工艺，包括氯化反应和中和环合反应，反应路线较长，该工艺使用的初始原料，羟盐2-亚氨基-α-苯基-3-噻唑烷乙醇盐酸盐，本身经过了复杂的化学合成得到，收率不高（以氧化苯乙烯计，75%左右），价格较贵，且羟盐在制备过程中，也存在大量废水和废盐的问题。

专利CN111138457A虽然在羟盐制备盐酸四咪唑步骤中，做了进一步的技术改进，但依旧没有改变需要使用羟盐的条件。

专利CN111377949A，避免了羟盐制备过程中的多次氯代反应和水解反应（会产生废盐和废水），缩短了总的合成路线（以氧化苯乙烯开始的路线），但使用的原料N-（2-氯乙基）-α-（氯甲基）-苯甲胺盐酸盐，依旧价格偏高，其合成来源于氧化苯乙烯（以氧化苯乙烯计，合成出四咪唑的总路线收率约80%）。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种盐酸四咪唑的制备方法，实现以下发明目的：

1、合成路线短，反应收率高；

2、避免使用羟盐或者N-（2-氯乙基）-α-（氯甲基）-苯甲胺盐酸盐作为原料，降低原料成本；

3、反应产生的废盐与废水较少，环保处理成本低。

为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：

一种盐酸四咪唑的制备方法，所述制备方法，包括制备四咪唑；所述制备四咪唑，1,2-二溴乙基苯和2-氨基噻唑啉盐酸盐反应生成四咪唑。

以下是对上述技术方案的进一步改进：

所述制备四咪唑，在缚酸剂作用下进行反应。

所述缚酸剂为三乙胺、三正丁胺、碳酸钠中的一种或多种。

所述制备四咪唑，包括加料、第一阶段反应、第二阶段反应；所述加料，加入1,2-二溴乙基苯、溶剂、2-氨基噻唑啉盐酸盐、缚酸剂。

所述缚酸剂与1,2-二溴乙基苯的摩尔比为：1-2.2:1；所述1,2-二溴乙基苯与2-氨基噻唑啉盐酸盐的摩尔比为1:1-1.2。

所述第一阶段反应，升温至80-90℃下，反应1.8-2.2h。

所述第二阶段反应，继续加入缚酸剂，升温至回流，反应14-16h。

所述回流，温度为155-165℃。

所述第二阶段反应，加入的缚酸剂与1,2-二溴乙基苯的摩尔比为0.5-1.1:1。

所述溶剂为DMF；所述1,2-二溴乙基苯与溶剂的质量体积比为：1g：3.8-4.5ml。

所述制备方法，还包括成盐步骤；所述成盐，向四咪唑中加入盐酸成盐，浓缩结晶得到盐酸四咪唑。

所述成盐，1,2-二溴乙基苯原料转化完全后，冷却至室温，过滤并舍弃不溶物，将滤液减压蒸馏回收DMF，将固体浓缩至干，投加二氯甲烷与纯化水溶解固体产物，然后静置分层后弃去水层，投加纯水至得到的二氯甲烷层，使用盐酸调解水层pH=2-3，混合均匀后，静置分层，弃去二氯甲烷层，将水层浓缩结晶，然后投加乙醇搅拌将固体打散，过滤干燥，得到盐酸四咪唑产品。

本发明制备四咪唑的反应式为：

；

反应原理：

1,2-二溴乙基苯中的α位置溴，具有更高的反应活性，其先与2-氨基噻唑啉上的氨基进行反应，而2-氨基噻唑啉中的双键，与氨基具有一定的共轭性质，使得1,2-二溴乙基苯的末位碳正离子与五元环上的N成键，在缚酸剂的作用下，生成四咪唑。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

（1）本发明的合成路线更短，综合收率高于其他工艺路线，以苯乙烯为起始物，四咪唑游离碱为最终产品，羟盐工艺路线的收率约为65%，N-（2-氯乙基）-α-（氯甲基）-苯甲胺盐酸盐工艺路线收率约72%，而使用本专利路线，收率可达到85%以上。同时避免了多步反应，如氯代、水解、环合等产生的废水及废盐量大的问题，避免了高压釜等反应设备的投资，符合绿色化工要求，经济效益显著，工业化前景好。

（2）本发明以1,2-二溴乙基苯和2-氨基噻唑啉盐酸盐为原料制备得到盐酸四咪唑，纯度在99%以上，收率为83.14-87.54%。

（3）本发明避免使用氯代反应所需要的高压设备，反应更容易工业化实现。

具体实施方式

实施例1：

（1）加料

取用26.43g（0.1mol）1,2-二溴乙基苯，投加至100mLDMF溶液中，溶解完全。投加15.14g（0.11mol）2-氨基噻唑啉盐酸盐，投加11.67g（0.11mol）碳酸钠颗粒，进行混合反应。

（2）第一阶段反应

反应第一阶段，升温至85℃下，反应2h；

（3）第二阶段反应

然后反应第二阶段继续投加5.84g（0.055mol）的碳酸钠颗粒，升温160℃回流，反应16h，至1,2-二溴乙基苯原料转化完全。

（4）后处理

将反应体系冷却至室温，过滤并舍弃不溶物，将滤液进行减压蒸馏，回收DMF，将固体浓缩至干（19.01g），混合100mL二氯甲烷与100mL纯化水进行搅拌溶解，然后静置分层后弃去水层。投加100mL纯水与上述得到的二氯甲烷层混合，开启搅拌，使用盐酸将混合溶液调节pH=2，混合均匀后，静置分层，弃去二氯甲烷层。将得到水层浓缩至干，然后投加40mL乙醇搅拌将固体打散，并过滤出固体，干燥得到21.25g白色粉末，即为盐酸四咪唑产品，检测纯度99.20%，计算收率87.54%。

实施例2：

（1）加料

26.51g 1,2-二溴乙基苯，投加至100mLDMF溶液中。投加13.81g 2-氨基噻唑啉盐酸盐，投加10.64g碳酸钠颗粒，进行混合反应。

（2）第一阶段反应

反应第一阶段，升温至90℃下，反应2h。

（3）第二阶段反应

然后反应第二阶段继续投加5.32g的碳酸钠颗粒，升温至回流，反应15h，至1,2-二溴乙基苯原料转化完全。

（4）后处理

后续与实施例1相同处理，过滤干燥，得到20.53g白色粉末，即为盐酸四咪唑产品，检测纯度99.03%，计算收率84.17%。

实施例3：

（1）加料

26.47g 1,2-二溴乙基苯，投加至100mLDMF溶液中。投加16.54g 2-氨基噻唑啉盐酸盐，投加12.75g碳酸钠颗粒，进行混合反应。

（2）第一阶段反应

反应第一阶段，升温至80℃下，反应2h。

（3）第二阶段反应

然后反应第二阶段继续投加6.38g的碳酸钠颗粒，升温至回流，反应14h，至1,2-二溴乙基苯原料转化完全。

（4）后处理

后续与实施例1相同处理，过滤干燥，得到20.88g白色粉末，即为盐酸四咪唑产品，检测纯度99.15%，计算收率86.58%。

实施例4：

（1）加料

投加26.55g 1,2-二溴乙基苯，投加至100mLDMF溶液中，溶解完全，投加15.14g（0.11mol）2-氨基噻唑啉盐酸盐，投加22.25g三乙胺作为缚酸剂，进行混合反应。

（2）第一阶段反应

反应第一阶段，升温至85℃下，反应2h。

（3）第二阶段反应

在第二阶段，投加11.12g三乙胺作为缚酸剂，升温160℃回流，反应16h，至1,2-二溴乙基苯原料转化完全。

（4）后处理

后续与实施例1相同处理，过滤干燥，得到20.11g白色粉末，即为盐酸四咪唑产品，检测纯度99.12%，计算收率83.14%。

实施例5：

（1）加料

投加26.42g 1,2-二溴乙基苯，投加至100mLDMF溶液中，溶解完全。投加15.14g（0.11mol）2-氨基噻唑啉盐酸盐，投加40.75g三正丁胺作为缚酸剂，进行混合反应。

（2）第一阶段反应

反应第一阶段，升温至85℃下，反应2h。

（3）第二阶段反应

在第二阶段，投加20.37g三正丁胺作为缚酸剂，升温160℃回流，反应16h，至1,2-二溴乙基苯原料转化完全。

（4）后处理

后续与实施例1相同处理，过滤干燥，得到20.64g白色粉末，即为盐酸四咪唑产品，检测纯度99.17%，计算收率85.7%。

本发明采用的原料1,2-二溴乙基苯、2-氨基噻唑啉盐酸盐可以制备得到，也可以购买得到。

所述1,2-二溴乙基苯的制备，可以采用苯乙烯和溴素一步法合成，具体制备方法为：

向100mL二氯甲烷中，投加20.41g（0.196mol）苯乙烯，搅拌并降温至5℃。取100mL二氯甲烷，溶解32.97g（0.206mol）溴素，并在1h内滴加投入到含有苯乙烯的二氯甲烷溶液中，保持温度在5℃。滴加完成后，升温至30℃，继续搅拌反应1h，后蒸馏回收二氯甲烷，得到51.40g红色固体，即1,2-二溴乙基苯。

所述2-氨基噻唑啉盐酸盐，可以采用氯乙胺盐酸盐与硫脲合成，具体制备方法如下：

向100mL水溶液，投加20.12g（0.173mol）氯乙胺盐酸盐，然后投加15.82g（0.208mol）硫脲，进行反应，使用37%盐酸调节反应体系为pH=1，升温至回流反应12h。反应结束后，降温至10℃，结晶析出白色固体，经滤纸抽滤后，真空烘箱干燥后，得到20.78g白色固体，即2-氨基噻唑啉盐酸盐。

除非特殊说明，本发明采用的比例均为质量比例，采用的百分比均为质量百分比。

Claims (1)

1.一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于：所述制备方法，包括制备四咪唑、成盐；所述制备四咪唑，1,2-二溴乙基苯和2-氨基噻唑啉盐酸盐反应生成四咪唑；

所述成盐，向四咪唑中加入盐酸成盐，浓缩结晶得到盐酸四咪唑；

所述制备四咪唑，在缚酸剂作用下进行反应；

所述缚酸剂为三乙胺、三正丁胺、碳酸钠中的一种或多种；

所述制备四咪唑，包括加料、第一阶段反应、第二阶段反应；所述加料，加入1,2-二溴乙基苯、溶剂、2-氨基噻唑啉盐酸盐、缚酸剂；

所述缚酸剂与1,2-二溴乙基苯的摩尔比为：1-2.2:1；所述1,2-二溴乙基苯与2-氨基噻唑啉盐酸盐的摩尔比为1:1-1.2；

所述第一阶段反应，升温至80-90℃下，反应1.8-2.2h；

所述第二阶段反应，继续加入缚酸剂，升温至回流，反应14-16h；

所述第二阶段反应，加入的缚酸剂与1,2-二溴乙基苯的摩尔比为0.5-1.1:1；

所述溶剂为DMF；所述1,2-二溴乙基苯与溶剂的质量体积比为：1g：3.8-4.5ml。