CN103242347A - 一种盐酸四咪唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种盐酸四咪唑的制备方法，它涉及一种盐酸四咪唑的制备方法。本发明要解决现有盐酸四咪唑的制备方法工艺复杂和收率较低的问题。方法：一、环氧苯乙烷与乙醇胺加热反应得到加成产物；二、向加成产物中加入有机溶剂和路易斯酸，控制反应温度加入二氯亚砜，得到氯化产物；三、氯化产物中加去离子水后滴加NaOH溶液，然后再滴加浓HCl和硫脲，加热回流，冷却后析出环合产物；四、环合产物与浓HCl和路易斯酸混合，加入NaOH溶液调节体系的pH，加热反应后得到四咪唑产物；五、四咪唑产物中加入去离子水，滴加浓HCl后升温反应得到盐酸四咪唑。本发明采用五步法合成盐酸四咪唑，工艺简单，各步骤的收率均可达85%以上，收率较高。

Description

一种盐酸四咪唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸四咪唑的制备方法。 
背景技术
盐酸四咪唑(Tetramisole hydrochloride)，CAS NO：5086-74-8，分子式：C11H12N2S.HCl，其作为一种重要的兽用驱虫药，在医药工业上有着重要的应用价值。郑博，苗成刚等人在1996年《盐酸四咪唑合成工艺及后处理技术的研究》中公开了一种盐酸四咪唑的制备方法，其合成路线如下： 
上述路线是以环氧苯乙烷和乙醇胺为原料通过加成、成盐、氯化、环合、再氯化、再环合、成盐、精制等操作工序制备盐酸四咪唑，但这种方法在氯代步骤中会产生较多的副产物（树脂），操作难度加大，收率较低，不适合工业放大生产。 
发明内容
本发明的目的是为了解决现有盐酸四咪唑的制备方法工艺复杂和收率较低的问题，而提供一种盐酸四咪唑的制备方法。 
本发明盐酸四咪唑的制备方法按下列步骤实现： 
一、按摩尔比为1︰（4.5～5.5）将环氧苯乙烷与乙醇胺加入反应瓶中，加热至40～80℃，搅拌反应2～4小时，过滤得到加成产物； 
二、向步骤一得到的加成产物中加入有机溶剂和路易斯酸a，搅拌均匀，在20～30℃下按加成产物与二氯亚砜的摩尔比为1︰（2～2.6）加入二氯亚砜，然后升温到40～60℃，反应2～4小时，过滤得到氯化产物； 
三、向步骤二得到的氯化产物中加入去离子水，加热到80～90℃，滴加NaOH溶液，调节体系的pH至2～2.3，反应4～6小时后再滴加浓HCl，调节体系的pH至1.5～3，然 后加入硫脲，加热回流6～9个小时，冷却至0℃后析出环合产物； 
四、依次将步骤三得到的环合产物、浓HCl和路易斯酸b加入到反应瓶中，加热至40～60℃，反应1～4小时后降温到15～20℃，然后加入NaOH溶液，调节体系的pH至9～11，保温25～35min，再升温至60～70℃，保温10～20min后降温至析出四咪唑产物； 
五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入去离子水，在25～35℃下滴加浓HCl，调节体系的pH至3～4，然后升温至60～70℃保持10～20min,冷却至20℃以下析出得到盐酸四咪唑； 
其中所述的浓HCl的质量浓度为25%～35%。 
本发明以环氧苯乙烷和乙醇胺为原料，通过加成、氯化、水解、环合和氯代五步制备盐酸四咪唑。本发明盐酸四咪唑的制备方法具有如下优点： 
1、在低温下加入适量路易斯酸和二氯亚砜直接氯代，既省略成盐操作环节，简化操作步骤，又降低了副产物（树脂）的生成。 
2、通过步骤二加入适量的有机溶剂，使反应充分，搅拌更均匀，氯代步骤中树脂聚合物大大减少。 
3、本发明制备盐酸四咪唑产品各步骤的收率均可达85%以上，杂质少，纯度较高。 
附图说明
图1是实施例一得到的盐酸四咪唑的核磁共振氢谱图。 
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式盐酸四咪唑的制备方法按下列步骤实现： 
一、按摩尔比为1︰（4.5～5.5）将环氧苯乙烷与乙醇胺加入反应瓶中，加热至40～80℃，搅拌反应2～4小时，过滤得到加成产物； 
二、向步骤一得到的加成产物中加入有机溶剂和路易斯酸a，搅拌均匀，在20～30℃下按加成产物与二氯亚砜的摩尔比为1︰（2～2.6）加入二氯亚砜，然后升温到40～60℃，反应2～4小时，过滤得到氯化产物； 
三、向步骤二得到的氯化产物中加入去离子水，加热到80～90℃，滴加NaOH溶液，调节体系的pH至2～2.3，反应4～6小时后再滴加浓HCl，调节体系的pH至1.5～3，然后加入硫脲，加热回流6～9个小时，冷却至0℃后析出环合产物； 
四、依次将步骤三得到的环合产物、浓HCl和路易斯酸b加入到反应瓶中，加热至40～60℃，反应1～4小时后降温到15～20℃，然后加入NaOH溶液，调节体系的pH至9～11，保温25～35min，再升温至60～70℃，保温10～20min后降温至析出四咪唑产物； 
五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入去离子水，在25～35℃下滴加浓HCl，调节体系的pH至3～4，然后升温至60～70℃保持10～20min,冷却至20℃以下析出得到盐酸四咪唑； 
其中所述的浓HCl的质量浓度为25%～35%。 
本实施方式盐酸四咪唑的合成方法有效降低了树脂副产物的生成，提高了合成总收率，其合成路线如下： 
Figure BDA00003216301800031
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是步骤二中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷氯仿。其它步骤及参数与具体实施方式一相同。 
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是步骤二路易斯酸a为三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、二氯化镁、氯化锂或三氯化磷。其它步骤及参数与具体实施方式一或二相同。 
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是步骤二加成产物与路易斯酸a的摩尔比为1︰（0.01～0.05）。其它步骤及参数与具体实施方式一至三之一相同。 
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是步骤三氯化产物与去离子水的质量比为1︰(1～2)。其它步骤及参数与具体实施方式一至四之一相同。 
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是步骤三氯化产物与硫脲的摩尔比为1︰1.5。其它步骤及参数与具体实施方式一至五之一相同。 
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是步骤三所用NaOH溶液的质量浓度为10%。其它步骤及参数与具体实施方式一至六之一相同。 
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是步骤四环合产物、浓HCl和路易斯酸b的摩尔比为1︰(1～1.2)︰0.5。其它步骤及参数与具体实施方式一至七之一相同。 
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是步骤四所述的路易 斯酸b为三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、二氯化镁、氯化亚锡、氯化锂或三氯化磷。其它步骤及参数与具体实施方式一至八之一相同。 
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是步骤四所用NaOH溶液的质量浓度为30%。其它步骤及参数与具体实施方式一至九之一相同。 
具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式一至十之一不同的是步骤五四咪唑产物与去离子水的质量比为（2～3）：1。其它步骤及参数与具体实施方式一至十之一相同。 
实施例一：本实施例盐酸四咪唑的制备方法按下列步骤实现： 
一、将0.3mol环氧苯乙烷与1.64mol乙醇胺加入反应瓶中，加热至58℃，搅拌反应3小时，过滤得到加成产物； 
二、向步骤一得到的加成产物中加入400ml甲苯和5g氯化锌，搅拌均匀，在25℃下加入48ml二氯亚砜，然后升温到46℃，反应3小时，过滤得到氯化产物； 
三、向步骤二得到的氯化产物中加入100ml去离子水，加热到85℃，滴加质量浓度为10%的NaOH溶液，调节体系的pH至2.2，反应5小时后再滴加浓HCl，调节体系的pH至1.6，然后加入36g硫脲，加热回流7个小时，冷却至0℃后析出环合产物； 
四、依次将步骤三得到的环合产物、27ml质量浓度为30%的HCl和5g三氯化铝加入到反应瓶中，加热至52℃，反应2小时后降温到16℃，然后加入质量浓度为30%的NaOH溶液，调节体系的pH至9.8，保温30min，再升温至68℃，保温15min后降温至析出四咪唑产物； 
五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入20ml去离子水，在30℃下滴加质量浓度为30%的浓HCl，调节体系的pH至3.5，然后升温至65℃保持15min,冷却至20℃析出得到盐酸四咪唑。 
本实施例步骤一得到51g的加成产物，收率为94.9%；步骤二得到61g的氯化产物，收率为85%，步骤三得到65g的环合产物，收率为85%；步骤四得到45g的四咪唑产物，收率为87%，步骤五得到49g的盐酸四咪唑，收率为93%。可见本发明制备盐酸四咪唑每步反应的收率较高。 
本实施例得到的盐酸四咪唑的核磁共振氢谱图如图1所示，其核磁数据如下： 
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(m,5H),5.70(dd,J=10.5,8.1Hz,0H),4.22(t,J=10.5Hz,0H),3.96(m,0H),3.79(m,0H),3.66(dd,J=10.5,8.1Hz,0H). 
实施例二：本实施例盐酸四咪唑的制备方法按下列步骤实现： 
一、将0.6mol环氧苯乙烷与3.28mol乙醇胺加入反应瓶中，加热至60℃，搅拌反应 3小时，过滤得到加成产物； 
二、向步骤一得到的加成产物中加入350ml二甲苯和10g氯化锌，搅拌均匀，在30℃下加入100ml二氯亚砜，然后升温到50℃，反应3小时，过滤得到氯化产物； 
三、向步骤二得到的氯化产物中加入180ml去离子水，加热到85℃，滴加质量浓度为10%的NaOH溶液，调节体系的pH至2.2，反应5小时后再滴加浓HCl，调节体系的pH至1.6，然后加入78g硫脲，加热回流7个小时，冷却至0℃后析出环合产物； 
四、依次将步骤三得到的环合产物、54ml质量浓度为30%的HCl和11g三氯化铁加入到反应瓶中，加热至55℃，反应2小时后降温到16℃，然后加入质量浓度为30%的NaOH溶液，调节体系的pH至9.8，保温30min，再升温至68℃，保温15min后降温至析出四咪唑产物； 
五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入45ml去离子水，在30℃下滴加质量浓度为30%的浓HCl，调节体系的pH至3.5，然后升温至65℃保持15min,冷却至20℃析出得到盐酸四咪唑。 
本实施例步骤一得到101g的加成产物，收率为93%；步骤二得到124g的氯化产物，收率为86%，步骤三得到110g的环合产物，收率为87%；步骤四得到91g的四咪唑产物，收率为88%，步骤五得到100g的盐酸四咪唑，收率为94%。可见制备盐酸四咪唑每步反应的收率均较高。 

Claims (10)

1.一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于盐酸四咪唑的制备方法按下列步骤实现：
一、按摩尔比为1︰（4.5～5.5）将环氧苯乙烷与乙醇胺加入反应瓶中，加热至40～80℃，搅拌反应2～4小时，过滤得到加成产物；
二、向步骤一得到的加成产物中加入有机溶剂和路易斯酸a，搅拌均匀，在20～30℃下按加成产物与二氯亚砜的摩尔比为1︰（2～2.6）加入二氯亚砜，然后升温到40～60℃，反应2～4小时，过滤得到氯化产物；
三、向步骤二得到的氯化产物中加入去离子水，加热到80～90℃，滴加NaOH溶液，调节体系的pH至2～2.3，反应4～6小时后再滴加浓HCl，调节体系的pH至1.5～3，然后加入硫脲，加热回流6～9个小时，冷却至0℃后析出环合产物；
四、依次将步骤三得到的环合产物、浓HCl和路易斯酸b加入到反应瓶中，加热至40～60℃，反应1～4小时后降温到15～20℃，然后加入NaOH溶液，调节体系的pH至9～11，保温25～35min，再升温至60～70℃，保温10～20min后降温至析出四咪唑产物；
五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入去离子水，在25～35℃下滴加浓HCl，调节体系的pH至3～4，然后升温至60～70℃保持10～20min,冷却至20℃以下析出得到盐酸四咪唑；
其中所述的浓HCl的质量浓度为25%～35%。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤二中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷氯仿。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤二所述的路易斯酸a为三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、二氯化镁、氯化锂或三氯化磷。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤二加成产物与路易斯酸a的摩尔比为1︰（0.01～0.05）。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤三氯化产物与去离子水的质量比为1︰(1～2)。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤三氯化产物与硫脲的摩尔比为1︰1.5。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤三所用NaOH溶液的质量浓度为10%。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤四环合产物、浓HCl和路易斯酸b的摩尔比为1︰(1～1.2)︰0.5。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤四所述的路易斯酸b为三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、二氯化镁、氯化亚锡、氯化锂或三氯化磷。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸四咪唑的制备方法，其特征在于步骤五四咪唑产物与去离子水的质量比为（2～3）：1。
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Granted publication date: 20150408

Termination date: 20180520