一种四咪唑游离碱制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域,特别是涉及一种四咪唑游离碱制备方法。
背景技术
四咪唑游离碱为制备盐酸四咪唑的中间体。盐酸四咪唑,别名盐酸噻咪唑、 四咪唑、驱虫净等,化学名DL-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐, 分子式C11H12N2S·HCl,相对分子量240.75,CAS号5086-74-8。白色结晶性粉 末,无臭,味苦带涩。易溶于水、甲醇,略溶于乙醇,极微溶于氯仿,不溶于丙 酮。盐酸四咪唑为高效广谱药驱肠虫药,对蛔虫、钩虫、蛲虫等的感染均有较 好的疗效,其结构式为:
四咪唑为盐酸四咪唑的前体,通过与盐酸结合,生成盐酸四咪唑。目前, 生产四咪唑游离碱的工艺有:专利US3855234介绍的合成路线中,用氧化苯乙 烯为起始原料,与乙醇胺进行加成,接着经历氯代、水解,然后在酸性条件下, 与硫脲发生环合反应,最后经历二次氯代,二次水解反应后,生成四咪唑游离 碱。如下公式:
该工艺尽管可以成功完成四咪唑游离碱的合成,但是总工艺历经多次氯代 和水解步骤,合成路线长,对设备的腐蚀性大,总体收率低。在制备合成过程 中,使用大量的水,在二次环合步骤,生成大量的无机盐,环保处理成本较大。
而专利CN103242347A中,提供了相似的合成路线,不同之处在于将反应过 程中的加成产物中,加入有机溶剂和路易斯酸,合成四咪唑,以提高收率和产 品质量。但同样经历了很长的反应步骤。且有机溶剂的引入,带来成本的提高 和环保的问题,不够经济。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:提供一种四咪唑游离碱制备方法,具体为 使用N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐和硫脲直接环合,生成四咪唑游 离碱,生产工艺流程简单,反应条件温和,总收率高。
本发明的反应原理为:
由α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜反应,然后加水升温溶 解,经活性碳热过滤后,降温结晶得到N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸 盐,然后N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐和硫脲直接环合,生成四咪 唑游离碱,具体反应方程式如下:
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
一种四咪唑游离碱制备方法,包括以下步骤:
a.制备N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐:以氯化亚砜为底液,维 持温度在10℃以下,流加融化后的α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇,其中 α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2.2~2.4;加完 后,升温到60~65℃固化,保温4h;然后投加70~80℃,2~3倍质量的水(相 对α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇)使之溶解,投加1%溶质量的活性炭脱 色,热过滤后,搅拌降温,结晶过滤后得到;
b.环合反应:将0.1mol/L氯化铵与0.1mol/L氨水以体积比2:1比例混合 均匀,配置反应缓冲溶液,用碱液调溶液pH至8.8~9.2;升温至55~65℃, 同时投加摩尔比为1:1.15~1.25的2-N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸 盐固体和硫脲固体,控制搅拌在500~600rpm搅拌均匀,并在过程中,滴加碱 液控制pH值稳定在8.8~9.2;加料完全后,升温至80~85℃,保温2~3h,降 温至20~30℃,经过滤后得到四咪唑游离碱。
优选的,所述的步骤a中的α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜 的摩尔比为1:2.3。
优选的,所述的步骤a中加水的量为α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇质 量的2.5倍。
优选的,所述的步骤a中的过滤为活性碳热过滤。
优选的,所述的步骤b中的碱液为30%氢氧化钠溶液。
优选的,所述的步骤b中2-N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐固体 和硫脲固体的摩尔比1:1.20。
优选的,所述的步骤b中2-N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐)投 加的量与缓冲溶液的比例是1:5~6,更优选1:5。
优选的,所述的步骤b中采用定量给料机投加2-N-(2-氯乙基)-α-(氯甲 基)-苯甲胺盐酸盐固体和硫脲固体。
优选的,所述的步骤b中过滤是采用滤布,经抽滤或离心的方式过滤。
由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
本发明提供的四咪唑游离碱制备方法,采用N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)- 苯甲胺盐酸盐和硫脲,在弱碱性的水溶液中直接环合反应得到产物;因为在碱 性条件下,N的活性被大大加强,从而促进亲核试剂(硫脲中的N)带着一对孤 对电子进攻具亲电性的缺电子中心原子(末端Cl的位置,位阻效应),形成过 渡态的同时,离去基团离去(氯化铵);因此可用于代替原有工艺中经历多步的 氯代,水解环合步骤,生成四咪唑游离碱。所以,本发明就具备了以下有益效 果:
1.本发明合成步骤较短,条件温和,反应收率高(90%),操作简易;
2.本发明避免了多次的氯代水解反应,减少过程中使用的水和产生的无机 盐,三废产生量较小,工艺路线具有环保优势,经济效益显。
总之,本发明生产工艺简单,反应条件温和,总收率高,降低了生产成本, 三废产生量较小,很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双 重矛盾,生产工艺具有很大的竞争力,并具有很好的工业化前景。
具体实施方式
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
首先准备缓冲溶液和N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐:
配置0.1mol/L氯化铵和0.1mol/L氨水,以0.1mol/L氯化铵与0.1mol/L 氨水以2:1比例混合均匀,配置反应溶液,并用30%氢氧化钠溶液调节溶液pH 值在8.8~9.2;
以1:2.3当量的氯化亚砜打底,维持温度在10℃以下,使用α-[[(2-羟乙 基)氨基]甲基]苯甲醇融化后流加。加完后,升温到60~65℃固化,保温4h。 然后投加70~80℃、2.5倍质量的水使之溶解,投加1%溶质量的活性炭脱色, 热过滤后,搅拌降温,结晶过滤后得到N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸 盐。
实施例一:
使用2L四口烧瓶,投加氯化铵和氨水的缓冲溶液1000g,升温至60℃。在 500~600rpm转速下,使用微型定量给料机,同时投加共计200g的N-(2-氯乙 基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐固体和共计71.67g的硫脲固体(摩尔比1:1.2), 其中N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐的投加速度为1.11g/min,硫脲 的投加速度为0.4g/min,均在3h投加完成。在反应过程中,溶液的pH值会不 断降低。使用30%氢氧化钠溶液进行控制pH值,使其反应溶液的pH数值控制在 pH=9。当加料完全后,升温至80~85℃,保温2.5h,降温至25℃,经过滤后得 到148.75g产品,检测纯度98.56%,计算得到四咪唑游离碱的收率91.45%。
实施例二:
与实施例一类似,其中调整初始反应温度,至55℃。在最后过滤得到144.64g 产品,检测纯度98.83%,计算收率89.17%。
实施例三:
与实施例一类似,其中调整初始反应温度,至65℃。在最后过滤得到141.08g 产品,检测纯度96.87%,计算收率85.25%。
实施例四:
使用2L四口烧瓶,投加氯化铵和氨水的缓冲溶液1000g,升温至60℃。在 500~600rpm转速下,使用微型定量给料机,同时投加共计200g的N-(2-氯乙 基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐固体和共计71.67g的硫脲固体(摩尔比1:1.2), 其中N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐的投加速度为1.11g/min,硫脲 的投加速度为0.4g/min,均在3h投加完成。在反应过程中,溶液的pH值不断 降低。使用30%氢氧化钠溶液进行控制pH值,使其反应溶液的pH数值控制在 pH=8.8。当加料完全后,升温至80~85℃,保温2.5h,降温至25℃,经过滤后 得到149.20g粗品,检测纯度97.49%,计算得到四咪唑游离碱的收率90.73%。
实施例五:
与实施例四类似,其中调整中间控制pH=9.2。在最后过滤得到147.15g产 品,检测纯度95.21%,计算收率87.39%
实施例六:
使用2L四口烧瓶,投加氯化铵和氨水的缓冲溶液1000g,升温至60℃。在 500~600rpm转速下,使用微型定量给料机,同时投加共计200g的N-(2-氯乙 基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐固体和共计65.70g的硫脲固体(摩尔比1:1.1), 其中N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐的投加速度为1.11g/min,硫脲 的投加速度为0.36g/min,均在3h投加完成。在反应过程中,溶液的pH值不断 降低。使用30%氢氧化钠溶液进行控制pH值,使其反应溶液的pH数值控制在 pH=9。当加料完全后,升温至80~85℃,保温2.5h,降温至25℃,经过滤后得 到145.16g粗品,检测纯度98.59%,计算得到四咪唑游离碱的收率89.27%。
实施例七:
与实施例六类似,其中调整硫脲的投加量和投加速度,控制投加77.64g硫 脲,以0.43g/min的速度投加,在3h投加完成。在最后过滤得到149.57g产品, 检测纯度98.16%,计算收率91.58%。
实施例八:
使用2L四口烧瓶,投加氯化铵和氨水的缓冲溶液1000g,升温至60℃。在 500~600rpm转速下,使用微型定量给料机,同时投加共计200g的N-(2-氯乙 基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐固体和共计71.67g的硫脲固体(摩尔比1:1.2), 其中N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐的投加速度为1.67g/min,硫脲 的投加速度为0.6g/min,均在2h投加完成。在反应过程中,溶液的pH值不断 降低。使用30%氢氧化钠溶液进行控制pH值,使其反应溶液的pH数值控制在 pH=9。当加料完全后,升温至80~85℃,保温2.5h,降温至25℃,经过滤后得 到147.66g产品,检测纯度96.12%,计算得到四咪唑游离碱的收率88.53%。
实施例九:
与实施例八类似,其中调整物料的投加速度,N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)- 苯甲胺盐酸盐的投加速度为0.83g/min,硫脲的投加速度为0.3g/min,控制投 加在4h投加完成。在最后过滤得到149.94g产品,检测纯度97.84%,计算收率 91.51%。
实施例结果及分析:
为了更好的说明本发明的制备方法,将以上各实施例的生产工艺数据总结 如下(见表1):
表1实施例1-9工艺条件下的各项数据及收率
实例1,2,3对比反应的温度,由实验数据可以得到反应在60℃附近较优, 当温度过低时,原料的转化速度慢,会出现部分的原料残留。当温度过高时, N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐发生原料水解,导致产品的收率损 失。
实例1,4,5对比了反应中控制的pH值,在pH值稍低的情况下会导致,N-(2- 氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐水解反应活性偏低,反应速率减缓。而调 高反应pH值,则加剧水解副反应,导致收率的降低。
实例1,6,7对比硫脲的投加量问题,硫脲的投加过少,反应物料不足,收 率降低;而提升硫脲的投加,收率增幅较小。
实例1,8,9对比物料的投加时间,从实验数据来看过快的投加速度会影响 原料的溶解,导致产物中出现包裹原料的现象。而过长时间的原料投加,增长 了反应时间,有利于副反应,水解的发生。
应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外 应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各 种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。