CN116253711A - 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法 - Google Patents

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徐俊杰
竺伟
甘立新
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陶伟锋
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Abstract

本发明公开了一种新的磷酸特地唑胺中间体及其制备方法。本发明通过3‑氟‑4‑(6‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑3‑基)苯胺与氯甲酸酯类化合物反应生成新的中间体，进而制得特地唑胺和磷酸特地唑胺。本发明公开的新化合物溶解性好，制备方法操作简单，所得新化合物在后续制备特地唑胺步骤收率高，纯度高，工艺耐用性好，更适合工业化生产。

Description

一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于制备磷酸特地唑胺的中间体及其制备方法。
背景技术：
磷酸特地唑胺，化学名为(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮二氢磷酸酯，英文名为Tedizolid Phosphate，商品名为
Figure BDA0003385655280000013
(CAS No：856867-55-5)。磷酸特地唑胺是由Cubist公司所开发的第二代噁唑酮类抗生素，并于2014年6月获得美国FDA批准上市，主要用于治疗金黄色葡萄球菌及各种链球菌等革兰氏阳性菌引起的皮肤或组织等感染。特地唑胺活性高，抗菌谱广，用量是第一代利奈唑胺的三分之一，有望取代后者打下近15亿美元规模的市场。
Figure BDA0003385655280000011
TRIUS THERAPEUTICS公司在专利CN2009801401444中公开了一种制备磷酸特地唑胺的方法，路线如Scheme 1所示。
Figure BDA0003385655280000012
Figure BDA0003385655280000021
该路线以3-氟-4-溴苯胺和氯甲酸苄酯为起始原料合成磷酸特地唑胺，其中第二步硼化反应得到的产物4-(苄氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸的收率仅为66％，纯度为89.8％，后处理过程无法除去掉溴杂质，第三步反应中钯催化残留量较高，钯催化剂回收率只有18％。另外，路线总收率较低，粗品收率低于40％，效率低，成本高。
尚科生物医药(上海)有限公司在专利CN 2020108676959中公开了一中新的制备方法，路线如Scheme 2所示。
Figure BDA0003385655280000022
该路线中第二步反应收率可达85％，纯度为97％，相比路线1，此步过程杂质明显减少，且收率和纯度有大幅度提高。第三步反应结束后可以直接析出得到化合物I，后处理过程得到简化，并且减少了重结晶除钯的操作，提高了产物收率且有利于母液中钯的回收。
但是，目前公开的路线中均使用到中间体N-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]氨基甲酸苄酯，该化合物溶解性较差，并且原料水分大于0.1％时，反应转化率很低，得到的产物特地唑胺较少，反应时间也会比较长，工艺的耐用性不足。
因此，我们需要制备新的中间体用于特地唑胺和磷酸特地唑胺的合成。
发明内容：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供磷酸特地唑胺新的中间体及其制备方法。
一方面，本发明提供一种新的中间体，结构为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003385655280000031
其中，R选自烯丙基、2-乙基己基、对硝基苄基、正庚基。
进一步，在某些优选实施例中，R选自烯丙基、2-乙基己基、正庚基。
更进一步，在某些优选实施例中，R选自烯丙基。
另一方面，本发明提供一种磷酸特地唑胺的中间体(化合物I)的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003385655280000041
其中，R选自烯丙基、2-乙基己基、对硝基苄基、正庚基。
进一步，本发明起始物料化合物II的制备方法参考专利CN 2020108676959中公开的内容。
更进一步，所述化合物II的制备路线如下所示：
Figure BDA0003385655280000042
其中，R1和R2各自独立地选自C1-11烷基、C3-8环烷基、C6-12芳基；或者R1和R2与相连的N原子形成4-6元脂杂环或5元芳杂环。
进一步，化合物II与氯甲酸酯类化合物反应生成化合物I。
更进一步，所述氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸烯丙酯、氯甲酸-2-乙基己酯、氯甲酸对硝基苄酯、氯甲酸正庚酯，优选氯甲酸烯丙酯。
更进一步，所述反应需要在碱性条件下进行。
更进一步，所述反应中化合物II与氯甲酸酯类化合物III的当量比为1:1～1:2，优选1:1.6。
另一方面，式I所示的化合物可以用于制备磷酸特地唑胺，具体路线如下所示：
Figure BDA0003385655280000051
该路线具体步骤为：化合物I与R-(-)缩水甘油丁酯发生环化反应，得到特地唑胺，再磷酸化得到磷酸特地唑胺。
进一步，所述环化反应中需要加入六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)，化合物I与LiHMDS的当量比为1:1～1:1.2，优选当量比为1:1.2。
更进一步，所述环化反应中需要加入1,3-二甲基丙撑脲(DMPU)。
更进一步，所述环化反应中化合物I与R-(-)缩水甘油丁酯的当量比为1:1～1.4，优选1:1.4。
进一步，将特地唑胺磷酸化得到磷酸特地唑胺。
本发明的有益效果在于，本发明提供了一种制备磷酸特地唑胺的新的中间体(化合物I)。该中间体溶解性较好，在制备特地唑胺时，反应快，且对水分的耐受性较好，收率高，更适于工业化生产。
附图说明
图1实施例1中化合物I的1H NMR
图2实施例1中化合物I的LC-MS
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1化合物I的制备(R＝烯丙基)
氮气保护条件下，向500mL反应瓶内加入化合物II(30.0g,1eq)、THF(15.0v/w)和碳酸钾(1.8eq)，磁力搅拌，控制反应温度15℃时加入1.6eq氯甲酸烯丙酯到反应液中，35℃搅拌反应6h，反应结束，旋转蒸干THF，过滤，水洗，打浆，再过滤水洗，40℃真空烘干得到37.2g固体。1H NMR谱图见图1，LC-MS谱图见图2。
实施例2化合物I的制备(R＝2-乙基己基)
氮气保护条件下，向50mL反应瓶内加入化合物II(30.0g,1eq)、THF(15.0v/w)和碳酸钾(1.8eq)，磁力搅拌，控制反应温度15℃时加入1.8eq氯甲酸-2-乙基己酯到反应液中，35℃搅拌反应10h，反应结束，旋转蒸干THF，过滤，水洗，打浆，再过滤水洗，40℃真空烘干得到42.2g固体。
实施例3化合物I的制备(R＝对硝基苄基)
氮气保护条件下，向50mL反应瓶内加入化合物II(30.0g,1eq)、THF(15.0v/w)和碳酸钾(1.8eq)，磁力搅拌，控制反应温度15℃时加入1.3eq氯甲酸对硝基苄酯到反应液中，35℃搅拌反应12h，反应结束，旋转蒸干THF，过滤，水洗，打浆，再过滤水洗，40℃真空烘干得到40.5g固体。
实施例4化合物I的制备(R＝正庚基)
氮气保护条件下，向50mL反应瓶内加入化合物II(30.0g,1eq)、THF(15.0v/w)和碳酸钾(1.8eq)，磁力搅拌，控制反应温度15℃时加入1.95eq氯甲酸正庚酯到反应液中，35℃搅拌反应8h，反应结束，旋转蒸干THF，过滤，水洗，打浆，再过滤水洗，40℃真空烘干得到41.9g固体。
实施例5特地唑胺的制备(R＝烯丙基)
于装置有氮气保护的1L三口瓶内加入实施例1中得到的化合物I(32g，1.0eq)和320mL(10v/w)的四氢呋喃后；10℃下，将LiHMDS(1.0M，1.2eq)注射到反应液中，反应2h；然后将16.5g DMPU(1.4eq)和1.14g R-(-)缩水甘油丁酯加入反应液中，20℃搅拌反应6h；将氯化铵水溶液(10％wt含量，10v/w，320mL)加入到反应液中，搅拌1h；旋转蒸干THF，过滤，打浆，水洗，50℃真空烘干得到39.32g固体。
实施例6特地唑胺的制备(R＝2-乙基己基)
于装置有氮气保护的1L三口瓶内加入实施例2中得到的化合物I(40g,1.0eq)和320mL(10v/w)的四氢呋喃后；10℃下，将LiHMDS(1.0M，1.2eq)注射到反应液中，反应2h；然后将16.5g DMPU和1.14g R-(-)缩水甘油丁酯加入反应液中，20℃搅拌反应10h；将氯化铵水溶液(10％wt含量，10v/w，320mL)加入到反应液中，搅拌1h；旋转蒸干THF，过滤，打浆，水洗，50℃真空烘干得到23.73g固体。
实施例7特地唑胺的制备(R＝对硝基苄基)
于装置有氮气保护的1L三口瓶内加入实施例3中得到的化合物I(40g,1.0eq)和320mL(10v/w)的四氢呋喃后；10℃下，将LiHMDS(1.0M，1.2eq)注射到反应液中，反应2h；然后将16.5g DMPU和1.14g R-(-)缩水甘油丁酯加入反应液中，20℃搅拌反应12h；将氯化铵水溶液(10％wt含量，10v/w，320mL)加入到反应液中，搅拌1h；旋转蒸干THF，过滤，打浆，水洗，50℃真空烘干得到4.12g固体。
实施例8特地唑胺的制备(R＝正庚基)
于装置有氮气保护的1L三口瓶内加入实施例4中得到的化合物I(40g,1.0eq)和320mL(10v/w)的四氢呋喃后；10℃下，将LiHMDS(1.0M，1.2eq)注射到反应液中，反应2h；然后将16.5g DMPU和1.14g R-(-)缩水甘油丁酯加入反应液中，20℃搅拌反应16h；将氯化铵水溶液(10％wt含量，10v/w，320mL)加入到反应液中，搅拌1h；旋转蒸干THF，过滤，打浆，水洗，50℃真空烘干得到21.77g固体。
实施例9磷酸特地唑胺的制备
氮气保护下往3L夹套瓶中加入实施例5中得到的化合物I(35.0g,1.0eq)和四氢呋喃(0.58L,15.0v/w)和三乙胺(28.07g,3.0eq)，混合搅拌10min，氮气保护；降温到0-2℃，氮气保护；控制温度2.5±2.5℃将三氯氧磷(45.42g,3.0eq)和四氢呋喃(170mL,5.0v/w)混合，加到反应液中反应16h，反应结束，过滤，抽干，滤饼用50％的THF水溶液(35mL,1.0v/w)漂洗，抽干得粗品，加350mL去离子水搅拌，缓慢加入固体碳酸氢钠(2.0eq)，调pH值7～8，搅拌溶清；将0.05w/w活性炭加入到反应液中，升温到50℃，搅拌1h；过滤，抽干，滤饼加35mL去离子水(1.0v/w)漂洗，抽干；22.0v/w丙酮滴加到60～64℃滤液中，固体刚好析出；降温至15-17℃搅拌2h，过滤，抽干；用丙酮水溶液泼洗，重结晶得到固体，加去离子水搅拌溶清，加2.0N盐酸水溶液调pH至1-2，析出固体后20℃搅拌4h；湿品用3.0v/w去离子水分批漂洗，甲醇3.0v/w漂洗；抽干，湿品45℃真空干燥24h。

Claims (5)

1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003385655270000011
其中，R选自烯丙基、2-乙基己基、对硝基苄基、正庚基。
2.一种式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法路线如下所示：
Figure FDA0003385655270000012
其中，R的定义同上。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为化合物II与氯甲酸酯类化合物III反应制得化合物I，其中化合物II与化合物III的当量比为1:1～1:2。
4.一种如权利要求1所述的化合物I，其特征在于，所述化合物I可以用于制备磷酸特地唑胺，制备路线如下所示：
Figure FDA0003385655270000013
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为化合物I与R-(-)缩水甘油丁酯反应制得特地唑胺，进而磷酸化得到磷酸特地唑胺。
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