CN116063286A - 一种立他司特及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种立他司特及其中间体的制备方法。其中，立他司特的制备方法是：在水和四氢呋喃的混合溶剂中，化合物E在碱存在的条件下发生水解反应后，加入甲基叔丁基醚，搅拌，静置，分液，取水相，加入卤代烃类溶剂，用盐酸调节pH值为1.8～2.5，之后加入饱和食盐水，搅拌，静置，分液，取有机相，除去溶剂，得到立他司特。本发明方法所生产的立他司特及其中间体，产品的纯度高，杂质含量低，有利于保障立他司特原料药和/或药物制剂的产品质量，而且反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种立他司特及其中间体的制备方法。
背景技术
立他司特，CAS：1025967-78-5，化学名称为(S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸，其结构中存在一个手性中心，原料药是白色至类白色粉末；其为淋巴细胞功能相关抗原1拮抗剂，于2016年被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准以眼用溶液形式用于治疗干眼病的症候和症状。
立他司特，首先在包括WO2006/125119在内的专利族中被披露和记载，但该专利申请未公开该活性化合物的任何制备方法(参见：CN 110944996 A)。WO2009/139817给出了制备立他司特的一种方法，通过使苄基保护的化合物12与酸18的酰氯反应得到中间体19，随后通过Pd催化的氢化除去苄基，得到立他司特，如下所示。
WO2011/050175提供了制备立他司特的另外一种方法，它是将WO2009/139817中所述得到的中间体19，通过酸或碱水解去掉苄基，得到立他司特。WO2014/018748则是将中间体19通过相转移催化剂(双相条件)去掉苄基，得到立他司特。此外，还有CN 110831938A、CN112272665A等也分别公开了制备立他司特的不同方法。
虽然有上述这些方法，但CN 112272665 A同时也指出，立他司特制备方法的步骤较为精细，如果不加以控制的话，它将会导致低纯度的立他司特产物(参见：其说明书第[0005]-[0019]段)。因此，仍有必要研究开发更有效的改进方法来制备立他司特。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种立他司特及其中间体的制备方法。该方法所生产的立他司特及其中间体，产品纯度高，杂质含量低，而且反应条件温和，便于操作和控制，适合产业化生产。
本发明提供的一种化合物E的制备方法，包括以下步骤：
①、在卤代烃类溶剂中，苯并呋喃-6-羧酸与草酰氯发生取代反应，生成化合物D；
②、在水和卤代烃类溶剂的混合溶剂中，化合物D与化合物C在N,N-二异丙基乙胺存在的条件下发生缩合反应，生成化合物E；
进一步的，在上述任一技术方案(化合物E的制备方法)中，
步骤①中，苯并呋喃-6-羧酸与草酰氯的摩尔比为1:1.2～3(例如，1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9等)，每千克苯并呋喃-6-羧酸对应的卤代烃类溶剂用量为5～20L(例如，5L、6L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、14L、15L、16L、17L、18L等)；
优选的，苯并呋喃-6-羧酸与草酰氯的摩尔比为1:1.4～1.6，每千克苯并呋喃-6-羧酸对应的卤代烃类溶剂用量为8～12L。
进一步的，在上述任一技术方案(化合物E的制备方法)中，
步骤②中，每摩尔苯并呋喃-6-羧酸对应的化合物C用量为0.8～1.2mol(例如，1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2等)，化合物C与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.2～3(例如，1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9等)，每千克化合物C对应的混合溶剂用量为5～20L(例如，5L、6L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、14L、15L、16L、17L、18L等)，所述的混合溶剂中水和卤代烃类溶剂的体积比1:1.5～1.75；
优选的，每摩尔苯并呋喃-6-羧酸对应的化合物C用量为0.95～1.05mol，化合物C与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:2～2.5，每千克化合物C对应的混合溶剂用量为10～15L。
进一步的，在上述任一技术方案(化合物E的制备方法)中，
步骤②中，所述的缩合反应完成后，加入稀盐酸中和未反应的N,N-二异丙基乙胺，搅拌，静置，分液，取有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，之后重结晶，得到化合物E；
优选的，所述重结晶的溶剂为卤代烃类溶剂和甲基叔丁基醚，卤代烃类溶剂和甲基叔丁基醚的体积比为1:3～4，进一步优选为1:3.2～3.5。
进一步的，在上述任一技术方案(化合物E的制备方法)中，
步骤②中，所述的化合物C是由包括以下步骤的方法制成：
i、在酯类溶剂中，化合物O与氯化亚砜在N-甲基吗啉存在的条件下发生取代反应，生成化合物a；
优选的，
步骤i中，化合物O与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2～3(例如，1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9等)，化合物O与N-甲基吗啉的摩尔比为1:5～7.5，每千克化合物O对应的酯类溶剂用量为5～20L(例如，5L、6L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、14L、15L、16L、17L、18L等)；
ii、在水和酯类溶剂的混合溶剂中，化合物a与3-(甲基磺酰基)-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐在N-甲基吗啉存在的条件下发生缩合反应，生成化合物b；
优选的，
步骤ii中，化合物O与3-(甲基磺酰基)-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8～1.2(例如，1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2等)，每千克3-(甲基磺酰基)-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐对应的混合溶剂用量为5～20L(例如，5L、6L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、14L、15L、16L、17L、18L等)，所述的混合溶剂中水和酯类溶剂的体积比1:0.8～1.2；
iii、化合物b在盐酸和二氧六环中发生脱保护和成盐反应，生成化合物C；
优选的，
步骤iii中，所述的脱保护和成盐反应完成后，降温析出固体，过滤，滤饼用卤代烃类溶剂打浆，过滤，干燥，即得化合物C；
其中，R为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基。
进一步的，在上述任一技术方案(化合物E的制备方法)中，
所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；所述的酯类溶剂为醋酸异丙酯。
本发明还提供了一种立他司特的制备方法，包括以下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶剂中，化合物E在碱存在的条件下发生水解反应后，加入甲基叔丁基醚，搅拌，静置，分液，取水相，加入卤代烃类溶剂，用盐酸调节pH值为1.8～2.5(例如，pH为1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4等)，之后加入饱和食盐水，搅拌，静置，分液，取有机相，除去溶剂，得到立他司特；
优选的，
化合物E与碱的摩尔比为1:1.2～3(例如，1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9等)；
每千克化合物E对应的混合溶剂用量为5～20L(例如，5L、6L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、14L、15L、16L、17L、18L等)，所述的混合溶剂中水和四氢呋喃的体积比为1:1～2；
每千克化合物E对应的甲基叔丁基醚用量为3～10L(例如，4L、5L、6L、7L、8L、9L、10L等)；
每千克化合物E对应的卤代烃类溶剂用量为5～20L(例如，5L、6L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、14L、15L、16L、17L、18L等)。
进一步的，在上述任一技术方案(立他司特的制备方法)中，所述的化合物E是由前述任意一项所述的化合物E的制备方法制成。
进一步的，在上述任一技术方案(立他司特的制备方法)中，还包括纯化步骤：
a、在水和酮类溶剂的混合溶剂中，立他司特与二环己胺发生成盐反应，生成立他司特的二环己胺盐；优选的，步骤a所述的混合溶剂中水和酮类溶剂的体积比为1:8～20；
b、将立他司特的二环己胺盐加入到水和酯类溶剂的混合溶剂中，用磷酸水溶液将水相的pH值调节至1.8～2.5(例如，pH为1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4等)，搅拌，静置，分液，取有机相，水洗，浓缩，加入丁酮，搅拌，析出固体，过滤，之后用正庚烷打浆，即可；优选的，步骤b中所述的混合溶剂中水和酯类溶剂的体积比为1:2.5～5，所述磷酸水溶液的浓度为5wt％～15wt％(例如，5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％等)，进一步优选磷酸水溶液的浓度为8wt％～10wt％。
进一步的，在上述任一技术方案(立他司特的制备方法)中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
本发明的有益效果是：本发明方法所生产的立他司特及其中间体，产品的纯度高，杂质含量低，有利于保障立他司特原料药和/或药物制剂的产品质量，而且反应条件温和，便于操作和控制，收率高，能耗小，成本低，适合产业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1是本发明纯化所得立他司特的HPLC图(HPLC纯度99.60％)。
图2是本发明另一批纯化所得立他司特的HPLC图(HPLC纯度99.55％)。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下面所述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到。
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
下面有些流程和实施例可以省略常见反应、分离技术和分析过程的一些细节，有些可以省略来自化学反应的次要产物。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。
一般而言，说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。本文中，任何对于化学计量、温度等的描述，无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。
实施例1
式中，Boc是指叔丁氧羰基
将9.83kg的5,7-二氯-2-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(CAS号：851784-82-2)和6.43kg的氯化亚砜加入到60L的醋酸异丙酯中，降温至10～15℃，然后加入16.41kg的N-甲基吗啉，控制反应体系的温度10～15℃，搅拌反应6h，待反应完成后，加入50L纯化水，搅拌，静置，分液，水相用醋酸异丙酯(20L)萃取一次，合并有机相(含化合物A)；
式中，Ph表示苯基
接上一步，
将10kg的3-(甲基磺酰基)-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐加入到100L的醋酸异丙酯/纯化水(体积比为1:1)中，降温至10～15℃，然后加入5.47kg的N-甲基吗啉以及上述所得含化合物A的有机相，控制反应体系的温度10～15℃，搅拌反应16h，待反应完成后，静置，分液，取有机相，用纯化水(50L)、饱和食盐水(50L)洗，然后浓缩至30L左右(浓缩液)；
接上一步，
在上述30L左右的浓缩液中加入50L二氧六环，继续浓缩至30L左右，再加入190L二氧六环，混匀后，室温下加入37.9kg盐酸二氧六环溶液(浓度为26wt％)，升温到40～50℃搅拌2h，然后降温至10～20℃，析出固体，过滤，滤饼用100L二氯甲烷打浆，抽滤，干燥，得到化合物C，为类白色固体。
实施例2
将2.71kg的苯并呋喃-6-羧酸加入到19L二氯甲烷中，再加入3.18kg草酰氯和8.1L二氯甲烷的混合物，控制反应体系的温度20～40℃，搅拌过夜，然后40℃浓缩至干，加30L二氯甲烷溶清，得到化合物D的二氯甲烷溶液；
接上一步，
将10kg化合物C加入到50L二氯甲烷中，再加入4.76kg的N,N-二异丙基乙胺和50L的纯化水，降温至0～5℃，之后加入上述所得化合物D的二氯甲烷溶液(有大量白烟生成)，搅拌反应2h，待反应完成后，加入40L稀盐酸(浓度为0.75wt％)，搅拌，静置，分液，取有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(40L)、饱和食盐水(40L)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃浓缩至干，得到粉料；重结晶：将所得粉料溶于30L二氯甲烷中，再加入到100L甲基叔丁基醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到化合物E，为类白色固体；
将上述所得化合物E(10kg)加入到60L四氢呋喃(THF)和30L纯化水中，再加入4wt％氢氧化钠水溶液(23.2kg)，0～5℃搅拌反应2h，待反应完成后，加入50L甲基叔丁基醚(MTBE)，搅拌，静置，分液，取水相，加入100L二氯甲烷(DCM)，用1mol/L盐酸调节pH值为2，之后加入50L饱和食盐水，搅拌，静置，分液，取有机相，除去溶剂，得到立他司特粗品；
纯化步骤：将上述所得全部的立他司特粗品加入到125L丙酮和10L纯化水中，再加入2.44kg二环己胺(DCHA)，15～20℃下搅拌反应16h，降温至0℃，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到立他司特的二环己胺盐，之后将其加入到150L乙酸乙酯(EA)和50L纯化水中，用8.5wt％磷酸水溶液将水相的pH值调节至2.0(约26kg)，搅拌，静置，分液，取有机相，水洗3次(50L×3)，之后浓缩有机相至1/5，加入70L丁酮，室温搅拌，析出固体，过滤，之后用正庚烷(约50L)打浆处理，得到纯化的立他司特，类白色固体，收率85％～95％，两批产品的HPLC纯度分别为99.60％、99.55％(面积归一化法)，见图1和图2。
实施例3～6
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，将化合物C的打浆溶剂由二氯甲烷(DCM)分别替换为醋酸异丙酯(IPAC)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇(EtOH)、正己烷，溶剂用量变更为190L。从打浆操作的难易程度以及所得化合物C的外观品质、纯度等方面，来评价不同工艺的效果，结果见表1。
表1、不同打浆工艺的效果
实施例7～8
与实施例2相同的内容不再重复，不同的是，将化合物E的重结晶溶剂分别替换为二氯甲烷/正庚烷、二氯甲烷/正己烷(即：将所得粉料溶于30L二氯甲烷中，再加入到100L正庚烷或正己烷中)。从工艺过程中析出固体的外观形态、所得产物的纯度等方面，来评价不同工艺的效果，结果见表2。
表2、不同重结晶工艺的效果
Claims (10)
1.一种化合物E的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
①、在卤代烃类溶剂中，苯并呋喃-6-羧酸与草酰氯发生取代反应，生成化合物D；
②、在水和卤代烃类溶剂的混合溶剂中，化合物D与化合物C在N,N-二异丙基乙胺存在的条件下发生缩合反应，生成化合物E；
2.根据权利要求1所述的化合物E的制备方法，其特征在于，步骤①中，苯并呋喃-6-羧酸与草酰氯的摩尔比为1:1.2～3，每千克苯并呋喃-6-羧酸对应的卤代烃类溶剂用量为5～20L；
优选的，苯并呋喃-6-羧酸与草酰氯的摩尔比为1:1.4～1.6，每千克苯并呋喃-6-羧酸对应的卤代烃类溶剂用量为8～12L。
3.根据权利要求1所述的化合物E的制备方法，其特征在于，步骤②中，每摩尔苯并呋喃-6-羧酸对应的化合物C用量为0.8～1.2mol，化合物C与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.2～3，每千克化合物C对应的混合溶剂用量为5～20L，所述的混合溶剂中水和卤代烃类溶剂的体积比1:1.5～1.75；
优选的，每摩尔苯并呋喃-6-羧酸对应的化合物C用量为0.95～1.05mol，化合物C与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:2～2.5，每千克化合物C对应的混合溶剂用量为10～15L。
4.根据权利要求1所述的化合物E的制备方法，其特征在于，步骤②中，所述的缩合反应完成后，加入稀盐酸中和未反应的N,N-二异丙基乙胺，搅拌，静置，分液，取有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，之后重结晶，得到化合物E；
优选的，所述重结晶的溶剂为卤代烃类溶剂和甲基叔丁基醚，卤代烃类溶剂和甲基叔丁基醚的体积比为1:3～4，进一步优选为1:3.2～3.5。
5.根据权利要求1所述的化合物E的制备方法，其特征在于，步骤②中，所述的化合物C是由包括以下步骤的方法制成：
i、在酯类溶剂中，化合物O与氯化亚砜在N-甲基吗啉存在的条件下发生取代反应，生成化合物a；
优选的，
步骤i中，化合物O与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2～3，化合物O与N-甲基吗啉的摩尔比为1:5～7.5，每千克化合物O对应的酯类溶剂用量为5～20L；
ii、在水和酯类溶剂的混合溶剂中，化合物a与3-(甲基磺酰基)-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐在N-甲基吗啉存在的条件下发生缩合反应，生成化合物b；
优选的，
步骤ii中，化合物O与3-(甲基磺酰基)-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8～1.2，每千克3-(甲基磺酰基)-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐对应的混合溶剂用量为5～20L，所述的混合溶剂中水和酯类溶剂的体积比1:0.8～1.2；
iii、化合物b在盐酸和二氧六环中发生脱保护和成盐反应，生成化合物C；
优选的，
步骤iii中，所述的脱保护和成盐反应完成后，降温析出固体，过滤，滤饼用卤代烃类溶剂打浆，过滤，干燥，即得化合物C；
其中，R为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物E的制备方法，其特征在于，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；所述的酯类溶剂为醋酸异丙酯。
7.一种立他司特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶剂中，化合物E在碱存在的条件下发生水解反应后，加入甲基叔丁基醚，搅拌，静置，分液，取水相，加入卤代烃类溶剂，用盐酸调节pH值为1.8～2.5，之后加入饱和食盐水，搅拌，静置，分液，取有机相，除去溶剂，得到立他司特；
优选的，
化合物E与碱的摩尔比为1:1.2～3；
每千克化合物E对应的混合溶剂用量为5～20L，所述的混合溶剂中水和四氢呋喃的体积比为1:1～2；
每千克化合物E对应的甲基叔丁基醚用量为3～10L；
每千克化合物E对应的卤代烃类溶剂用量为5～20L。
8.根据权利要求7所述的立他司特的制备方法，其特征在于，所述的化合物E是由权利要求1～6任意一项所述的制备方法制成。
9.根据权利要求7所述的立他司特的制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤：
a、在水和酮类溶剂的混合溶剂中，立他司特与二环己胺发生成盐反应，生成立他司特的二环己胺盐；优选的，步骤a所述的混合溶剂中水和酮类溶剂的体积比为1:8～20；
b、将立他司特的二环己胺盐加入到水和酯类溶剂的混合溶剂中，用磷酸水溶液将水相的pH值调节至1.8～2.5，搅拌，静置，分液，取有机相，水洗，浓缩，加入丁酮，搅拌，析出固体，过滤，之后用正庚烷打浆，即可；优选的，步骤b中所述的混合溶剂中水和酯类溶剂的体积比为1:2.5～5，所述磷酸水溶液的浓度为5wt％～15wt％，进一步优选磷酸水溶液的浓度为8wt％～10wt％。
10.根据权利要求7～9任意一项所述的立他司特的制备方法，其特征在于，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
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