CN111253315A - 盐酸咪达普利有机杂质及其制备方法 - Google Patents

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CN111253315A CN202010161350.1A CN202010161350A CN111253315A CN 111253315 A CN111253315 A CN 111253315A CN 202010161350 A CN202010161350 A CN 202010161350A CN 111253315 A CN111253315 A CN 111253315A
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Abstract

本发明公开了盐酸咪达普利3种全新的有机杂质及其制备方法。所述杂质的结构式如式I或式II所示，其中式I中R为氢或乙基。本发明提供的杂质合成路线简单，纯度高，产率高，可以获得克级的杂质对照品。该合成方法得到的盐酸咪达普利杂质可以应用于盐酸咪达普利原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制盐酸咪达普利原料及其制剂的质量控制有重要意义。

Description

盐酸咪达普利有机杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及盐酸咪达普利有机杂质A1、A2和杂质B及其制备方法。
背景技术
盐酸咪达普利(Imidapril Hydrochloride)，化学名为(4S)-3-{(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基胺基]丙酰基}-1-甲基-2-氧咪唑烷-4-羧酸单盐酸盐。是一种长效、非疏基血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，临床上用于治疗高血压、慢性充血性心衰、急性心肌梗塞、及糖尿病肾病。其降压效果明显，不良反应小，患者依从性好，作为新的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂体现出不同于其它同类药物及肾上腺素能受体结合剂制剂地优越性，在心血管疾病治疗中具有广泛的应用前景。
盐酸咪达普利的制备方法参见专利EP0373881(A2)、WO2007029267(A1)、盐酸咪达普利的合成(张伟杰，韦萍，现代化工第31卷增刊(1)，2011年6月，P150-152)等。
有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
随着药物研发工作的发展，越来越认识到较大批量的杂质对照品可以进行动生物实验，以获得杂质的毒理活性数据，为制定杂质限度提供依据；另一方面，方法学研究和日常检测工作也需要较大量的工作对照品。因而获得高纯度、较大批量的杂质对照品，就有着重要意义。如果仅从原料药中对这些含量极低的杂质进行分离，以获得克级的杂质对照品，需要耗费大量的人力物力和时间成本，显然既不经济、也不便捷。设计和探索高收率的杂质合成路线，就势在必行。
发明内容
本发明的目的是提供盐酸咪达普利中的3种全新有机杂质(有关物质)。
本发明所提供的盐酸咪达普利3种全新的有机杂质的结构式如式I或式II所示：
Figure BDA0002405910490000011
其中，式I中R为氢或乙基。
具体的上述3个杂质分别是：
杂质A1：(S)-3-((S)-2-(((S)-1-乙基-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)丙酰基)-1-甲基-2-氧代咪唑-4-羧酸；
杂质A2：(S)-3-((S)-2-(((S)-1-乙基-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)丙酰基)-1-甲基-2-氧代咪唑-5-羧酸；
杂质B：(S)-3-((S)-2-(((S)-1-乙基-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)丙酰基)-1-乙基-2-氧代咪唑-4-羧酸。
Figure BDA0002405910490000021
发明人在研究过程中发现，上述3个杂质均属于工艺杂质；同时杂质A1既是工艺杂质，也是降解杂质。
本发明还提供了方便快捷的制备克级的盐酸咪达普利3个杂质，分别是杂质A1、杂质A2和杂质B。
本发明所提供的杂质A1和杂质A2的一种制备方法，包括下述步骤(反应流程图见图1)：
1)将化合物(1)与溴化氢乙酸溶液进行反应，脱除Cbz基团(苄氧羰基)，得到化合物(2)；
Figure BDA0002405910490000022
2)将化合物(2)、化合物(3)在碱性条件下进行反应，得到化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物；
Figure BDA0002405910490000023
3)将化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物在氯化氢的二氧六环溶液中进行反应，得到杂质A1和杂质A2的混合物。
对上述产物(杂质A1和杂质A2的混合物)进行核磁共振氢谱分析，从核磁共振氢谱来看，化学位移8.1ppm和8.5ppm处为酰胺氢，由积分面积可知杂质A1和杂质A2之比为0.607:0.363。
如有需要，杂质A1和杂质A2可以通过制备液相进一步分离。一般来说，作为杂质对照品，高纯度的混合物也是可行的。
上述方法步骤1)中，所述溴化氢乙酸溶液的质量含量为25％。
上述方法步骤1)中，所述反应的反应条件为：在25±5℃下反应20min。
所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系以饱和碳酸氢钠溶液中和，以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩有机相；再将浓缩物进行重结晶，得到纯化后的化合物(2)；其中，所述重结晶的溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
上述方法步骤2)的反应条件包括下述a1)或a2)：
a1)：所述碱性条件由叔丁醇钾提供，所述反应的溶剂为四氢呋喃。
所述反应的反应条件为：-35～-45℃反应2h，再升温至20℃～30℃反应2h。
上述方法步骤2)中，化合物(2)、化合物(3)、叔丁醇钾的摩尔比依次为1：(1.4-1.6)：(1.0-1.1)。
上述方法步骤2)中，具体的步骤如下：将化合物(2)溶于四氢呋喃，搅拌下降温至-20～-30℃，加入叔丁醇钾，继续降温至-35～-45℃，保温搅拌1h；然后缓慢滴加化合物(3)的四氢呋喃溶液，滴毕，保持-35～-45℃搅拌2h，再升温至20℃～30℃反应2h。
a2)：所述碱性条件由氢氧化钠或氢氧化钾以及碱性离子液体提供，所述反应的溶剂为乙酸乙酯；所述碱性离子液体为[Bmim]DCA(1-丁基-3-甲基咪唑双氰胺盐)或[Bmim]OH(1-丁基-3-甲基咪唑氢氧化物)。
所述反应的反应条件为：20℃～30℃反应1h-4h，优选为2-3h。
上述方法步骤a2)中，化合物(2)、化合物(3)、氢氧化钠或氢氧化钾、碱性离子液体的摩尔比依次为1：(1.4-1.6)：(0.5-1)：(0.01-0.05)，具体的摩尔比为1：1.6：1:0.02或1：1.6：1:0.05。
上述方法步骤2)中，所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系减压浓缩至干，以甲基叔丁基醚溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，浓缩有机相；并向浓缩后的有机相中加入马来酸，搅拌析晶；过滤，收集滤饼，将滤饼以碳酸钾解盐，并用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相干燥、浓缩，即得纯化后的化合物(4-1)和化合物(4-2)。
上述方法步骤3)中，所述氯化氢的二氧六环溶液中氯化氢的浓度为5mol/L。
上述方法步骤3)中，所述反应的温度为20～40℃，时间为6～12h，优选在20℃～25℃的条件下反应2～8小时。
本发明所提供的杂质B的制备方法，包括下述步骤(反应流程图见图2)：
a)将化合物1和乙基化试剂在碱性条件下进行回流反应，得到化合物(5)；
Figure BDA0002405910490000041
b)将化合物(5)与溴化氢乙酸溶液进行反应，脱除Cbz基团(苄氧羰基)，得到化合物(6)；
Figure BDA0002405910490000042
c)将化合物(6)、化合物(3)在碱性条件下进行反应，得到化合物(7)；
Figure BDA0002405910490000043
d)将化合物(7)在氯化氢的二氧六环溶液中进行反应，得到杂质B。
上述方法步骤a)中，所述碱具体可为碳酸钾；所述乙基化试剂为硫酸二乙酯或碘乙烷；
上述方法步骤a)中，所述化合物1和乙基化试剂的摩尔比为1：2-2.5；
上述方法步骤a)中，所述反应的反应条件为：回流状态下反应5小时。
所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系过滤，浓缩，粗品用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤至中性，再浓缩。
上述方法步骤b)中，所述溴化氢乙酸溶液的质量含量为25％。
上述方法步骤b)中，所述反应的反应条件为：在25±5℃下反应20min。
所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系以饱和碳酸氢钠溶液中和，以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩有机相；再将浓缩物进行重结晶，得到纯化后的化合物(6)；其中，所述重结晶的溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
上述方法步骤c)的反应条件包括下述c1)或c2)：
c1)：所述碱性条件由叔丁醇钾提供，所述反应的溶剂为四氢呋喃。
所述反应的反应条件为：-35～-45℃反应2h，再升温至20℃～30℃反应2h。
上述方法步骤c)中，化合物(6)、化合物(3)、叔丁醇钾的摩尔比依次为1：(1.4-1.6)：(1.0-1.1)。
上述方法步骤c)中，具体的步骤如下：将化合物(6)溶于四氢呋喃，搅拌下降温至-20～-30℃，加入叔丁醇钾，继续降温至-35～-45℃，保温搅拌1h；然后缓慢滴加化合物(3)的四氢呋喃溶液，滴毕，保持-35～-45℃搅拌2h，再升温至20℃～30℃反应2h。
c2)：所述碱性条件由氢氧化钠或氢氧化钾以及碱性离子液体提供，所述反应的溶剂为乙酸乙酯；所述碱性离子液体为[Bmim]DCA(1-丁基-3-甲基咪唑双氰胺盐)或[Bmim]OH(1-丁基-3-甲基咪唑氢氧化物)。
所述反应的反应条件为：20℃～30℃反应1h-4h，优选为2-3h。
上述方法步骤c2)中，化合物(6)、化合物(3)、氢氧化钠或氢氧化钾、碱性离子液体的摩尔比依次为1：(1.4-1.6)：(0.5-1)：(0.01-0.05)，具体的摩尔比为1：1.6：1:0.02或1：1.6：1:0.05。
上述方法步骤c)中，所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系减压浓缩至干，以甲基叔丁基醚溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，浓缩有机相；并向浓缩后的有机相中加入马来酸，搅拌析晶；过滤，收集滤饼，将滤饼以碳酸钾解盐，并用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相干燥、浓缩，即得纯化后的化合物(7)。
上述方法步骤c)中，所述反应的反应条件为：-35～-45℃反应2h，再升温至20℃～30℃反应2h。
上述方法步骤d)中，所述氯化氢的二氧六环溶液中氯化氢的浓度为5mol/L。
上述方法步骤d)中，所述反应的温度为20～40℃，时间为6～12h，优选在20℃～25℃的条件下反应2～8小时。
本发明所使用的化合物(1)可参照现有技术的方法进行制备(反应流程图见图3).
具体制备方法如下：
a1)由N-苄氧羰基-L-天冬酰胺、溴、氢氧化钠、水反应制备(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸；
a2)由(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸、叔丁醇、吡啶、三氯氧磷在氯仿中反应制备化合物(1)。
本发明提供了盐酸咪达普利三种全新的杂质及其制备方法。本发明提供的杂质合成路线简单，纯度高，产率高，可以获得克级的杂质对照品。该合成方法得到的盐酸咪达普利杂质可以应用于盐酸咪达普利原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制盐酸咪达普利原料及其制剂的质量控制有重要意义。
附图说明
图1为本发明制备杂质A1和杂质A2的反应流程图。
图2为本发明制备杂质B的反应流程图。
图3为本发明制备化合物(1)的反应流程图。
图4为杂质A1和杂质A2的核磁共振氢谱。
图5为杂质A1和杂质A2的核磁共振氢谱(重水取代)。
图6为杂质B的核磁共振氢谱。
图7为杂质B的核磁共振氢谱(重水取代)。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中化合物(1)按照文献(盐酸咪达普利的合成(张伟杰，韦萍，现代化工第31卷增刊(1)，2011年6月，P150-152))的方法进行合成，具体步骤如下：
步骤1：(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的合成
将氢氧化钠(29.8g，744mmol)加入600mL去离子水中，冷却至室温，滴加溴(36.5g，243mmol)，加入N-苄氧羰基-L-天冬酰胺(60g，225mmol)搅拌30min，升温至55℃反应3h，冷却至室温。加入甲基叔丁基醚250mL萃取，分液，水相用35mL浓盐酸调节pH＝1，0℃搅拌1h后抽滤，得到白色固体3(50.5g，85％)，m.p.160～161℃。
步骤2：化合物(1)的合成
将白色固体3(38.7g，146mmol)、叔丁醇(32.6g，439mmol)、吡啶(46.4g，586mmol)，加入190mL氯仿中，冷却至0℃。滴加三氯氧磷(26.9g，175mmol)得到棕色溶液。用1mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1h分去水相。有机相加入150mL饱和碳酸氢钠，搅拌1h，分去水相，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用乙酸乙酯和石油醚(1：1，v/v)重结晶，得到黄色固体即化合物(1)(42.3g，90％)，m.p.146～147℃。
实施例1、杂质A1和杂质A2的合成
步骤1：化合物(2)的合成
将19.2g化合物(1)溶于25％溴化氢乙酸溶液100mL中，25±5℃下搅拌20min。反应完毕，以饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取100mL×3。取有机相，饱和食盐水洗涤100mL×3。取有机相浓缩至干，再以异丙醚重结晶，得白色固体10.5g。
步骤2：化合物(4-1)和化合物(4-2)的合成
将4.3g(0.023mol)化合物(2)溶于50ml四氢呋喃，搅拌下降温(乙醇-液氮)-20～-30℃。加入2.7g(0.024mol)叔丁醇钾，继续降温至-35～-45℃，保温搅拌1h。缓慢滴加化合物(3)的四氢呋喃溶液(6.7g(0.036mol)溶于20ml四氢呋喃中)。滴毕，保持-35～-45℃搅拌2h。再升温至20℃～30℃反应2h。
将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入150mL的甲基叔丁基醚，分别用饱和碳酸氢钠水溶液50ml×2和饱和食盐水50ml×2洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩掉一半体积的甲基叔丁基醚，再向上述溶液中加入2.54g马来酸，搅拌析晶15h。
过滤，滤饼加入50ml甲基叔丁基醚和20ml水，用20％的碳酸钾水溶液调节pH＝8～9。分液，水相用甲基叔丁基醚萃取20ml×2。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩；得到6.71g油状物(化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物)(收率为67％)。
步骤3：杂质A1和杂质A2的合成
向5mol/L氯化氢的二氧六环溶液40mL中加入6.7g化合物(4-1)和化合物(4-2)，体系析出大量固体。TLC检测，3.5小时反应完全。过滤，滤饼于45～50℃干燥，得到5.1g白色固体(杂质A1和A2的混合物)(收率为82％，纯度为98％)。
实施例2、杂质A1和杂质A2的合成
步骤1：化合物(2)的合成
将19.2g化合物(1)溶于25％溴化氢乙酸溶液100mL中，25±5℃下搅拌20min。反应完毕，以饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取100mL×3。取有机相，饱和食盐水洗涤100mL×3。取有机相浓缩至干，再以异丙醚重结晶，得白色固体10.5g。
步骤2：化合物(4-1)和化合物(4-2)的合成
将4.3g(0.023mol)化合物(2)溶于50ml乙酸乙酯，加入0.9g(0.023mol)氢氧化钠、0.094g[Bmim]DCA，搅拌均匀后。再加入6.7g化合物(3)(0.036mol)，在搅拌条件下于20℃～30℃反应2h。冷却，减压回收有机溶剂，残留物用150mL的甲基叔丁基醚，分别用饱和碳酸氢钠水溶液50ml×2和饱和食盐水50ml×2洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩掉一半体积的甲基叔丁基醚，再向上述溶液中加入2.54g马来酸，搅拌析晶15h。
过滤，滤饼加入50ml甲基叔丁基醚和20ml水，用20％的碳酸钾水溶液调节pH＝8～9。分液，水相用甲基叔丁基醚萃取20ml×2。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩；得到8.2g油状物(化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物)(收率为82.2％)。
步骤3：杂质A1和杂质A2的合成
向5mol/L氯化氢的二氧六环溶液40mL中加入6.7g化合物(4-1)和化合物(4-2)，体系析出大量固体。TLC检测，3.2小时反应完全。过滤，滤饼于45～50℃干燥，得到5.1g白色固体(杂质A1和A2的混合物)(收率为84％，纯度为98％)。
杂质A1和杂质A2可以通过制备液相进一步分离
实施例3、杂质A1和杂质A2的合成
步骤1)同实施例2；
步骤2)将4.3g(0.023mol)化合物(2)溶于50ml乙酸乙酯，加入0.9g(0.023mol)氢氧化钠、0.18g[Bmim]OH，搅拌均匀后。再加入6.7g化合物(3)(0.036mol)，在搅拌条件下于20℃～30℃反应3h。冷却，减压回收有机溶剂，残留物用150mL的甲基叔丁基醚，分别用饱和碳酸氢钠水溶液50ml×2和饱和食盐水50ml×2洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩掉一半体积的甲基叔丁基醚，再向上述溶液中加入2.54g马来酸，搅拌析晶15h。
过滤，滤饼加入50ml甲基叔丁基醚和20ml水，用20％的碳酸钾水溶液调节pH＝8～9。分液，水相用甲基叔丁基醚萃取20ml×2。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩；得到7.32g油状物(化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物)(收率为73％)。
步骤3)同实施例2。
对比例1、杂质A1和杂质A2的合成
步骤1)同实施例2；
步骤2基本同实施例2，区别在于将乙酸乙酯替换成四氢呋喃，得到5.83g油状物(化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物)(收率为58％)。
步骤3)同实施例2。
对比例2、杂质A1和杂质A2的合成
步骤1)同实施例2；
步骤2基本同实施例2，区别在于将[Bmim]DCA替换成等摩尔量的[Emim]DCA，得到6.45g油状物(化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物)(收率为64％)。
步骤3)同实施例2。
实施例4、杂质B的合成
步骤1：化合物(5)的合成
将42.3g化合物(1)、36.5g碳酸钾，46.2g(0.027mol)硫酸二乙酯加入210mL丙酮中，加热回流5h。过滤固体，浓缩，粗品溶于200mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗至中性。有机相用无水硫酸钠干燥，40～45℃减压蒸除去溶剂，得到31.7g固体。
步骤2：化合物(6)的合成
将21.3g化合物(1)溶于25％溴化氢-乙酸溶液100mL中，25±5℃下搅拌20min。反应完毕，以饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取100mL×3。取有机相，饱和食盐水洗涤100mL×3。取有机相浓缩至干，再以异丙醚重结晶，得白色固体11.4g。
步骤3：化合物(7)的合成
将4.9g化合物(6)溶于50ml四氢呋喃，搅拌下降温(乙醇-液氮)-20～-30℃。加入2.7g(0.024mol)叔丁醇钾，继续降温至-35～-45℃，保温搅拌1h。缓慢滴加化合物(3)的四氢呋喃溶液(6.7g溶于20ml四氢呋喃中)。滴毕，保持-35～-45℃搅拌2h。再升温至20～30℃反应2h。
将反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加入150mL的甲基叔丁基醚，分别用饱和碳酸氢钠水溶液50ml×2和饱和食盐水50ml×2洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩掉一半体积的甲基叔丁基醚，再向上述溶液中加入2.54g马来酸，搅拌15h。
过滤，滤饼加入50ml甲基叔丁基醚和20ml水，用20％的碳酸钾水溶液调节pH＝8～9。分液，水相用甲基叔丁基醚萃取20ml×2。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩；得到6.9g油状物(收率为63％)。
步骤4：杂质B的合成
向5mol/L氯化氢的二氧六环溶液40mL中加入6.8g化合物(7)，体系析出大量固体。TLC检测，3小时反应完全。过滤，滤饼于45～50℃干燥，得到5.3g白色固体(收率为89％)。
实施例5、杂质B的合成
步骤1：化合物(5)的合成
将42.3g化合物(1)、36.5g碳酸钾，46.2g(0.027mol)硫酸二乙酯加入210mL丙酮中，加热回流5h。过滤固体，浓缩，粗品溶于200mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗至中性。有机相用无水硫酸钠干燥，40～45℃减压蒸除去溶剂，得到31.7g固体。
步骤2：化合物(6)的合成
将21.3g化合物(1)溶于25％溴化氢-乙酸溶液100mL中，25±5℃下搅拌20min。反应完毕，以饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取100mL×3。取有机相，饱和食盐水洗涤100mL×3。取有机相浓缩至干，再以异丙醚重结晶，得白色固体11.4g。
步骤3：化合物(7)的合成
将4.9g化合物(6)溶于50ml乙酸乙酯，加入0.9g(0.023mol)氢氧化钠、0.094g[Bmim]DCA，搅拌均匀后。再加入6.7g化合物(3)(0.036mol)，在搅拌条件下于20℃～30℃反应2h。冷却，减压回收有机溶剂，残留物用150mL的甲基叔丁基醚，分别用饱和碳酸氢钠水溶液50ml×2和饱和食盐水50ml×2洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩掉一半体积的甲基叔丁基醚，再向上述溶液中加入2.54g马来酸，搅拌15h。
过滤，滤饼加入50ml甲基叔丁基醚和20ml水，用20％的碳酸钾水溶液调节pH＝8～9。分液，水相用甲基叔丁基醚萃取20ml×2。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩；得到8.6g油状物(收率为79％)。
步骤4：杂质B的合成
向5mol/L氯化氢的二氧六环溶液40mL中加入6.8g化合物(7)，体系析出大量固体。TLC检测，3小时反应完全。过滤，滤饼于45～50℃干燥，得到5g白色固体(收率为84％)。
实施例6、杂质B的合成
步骤1-2同实施例4。
步骤3：将4.9g化合物(6)溶于50ml乙酸乙酯，加入0.9g(0.023mol)氢氧化钠、0.18g[Bmim]OH，搅拌均匀后。再加入6.7g化合物(3)(0.036mol)，在搅拌条件下于20℃～30℃反应3h。冷却，减压回收有机溶剂，残留物用150mL的甲基叔丁基醚，分别用饱和碳酸氢钠水溶液50ml×2和饱和食盐水50ml×2洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩掉一半体积的甲基叔丁基醚，再向上述溶液中加入2.54g马来酸，搅拌15h。
过滤，滤饼加入50ml甲基叔丁基醚和20ml水，用20％的碳酸钾水溶液调节pH＝8～9。分液，水相用甲基叔丁基醚萃取20ml×2。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃～50℃下减压浓缩；得到7.8g油状物(收率为72％)。
步骤4同实施例4。
对比例3、杂质B的合成
步骤1-2同实施例5。
步骤3基本同实施例5，区别在于：将[Bmim]DCA替换成等摩尔量的[Bmim]PF6，得到6.8g油状物((收率为62％).
步骤4同实施例5。

Claims (10)

1.结构式如式I或式II所示的化合物：
Figure FDA0002405910480000011
其中，式I中R为氢或乙基。
2.权利要求1中所述式I中R为氢的化合物或式II所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物(1)与溴化氢乙酸溶液进行反应，脱除Cbz基团，得到化合物(2)；
Figure FDA0002405910480000012
2)将化合物(2)和化合物(3)在碱性条件下进行反应，得到化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物；
Figure FDA0002405910480000013
3)将化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物在氯化氢的二氧六环溶液中进行反应，得到所述式I中R为氢的化合物和式II所示化合物的混合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括对所述混合物中式I中R为氢的化合物和式II所示化合物采用制备液相进行分离的步骤。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤1)中，所述溴化氢乙酸溶液的质量含量为25％；
所述步骤1)中，所述反应的反应条件为：在25±5℃下反应20min；
所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系以饱和碳酸氢钠溶液中和，以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩有机相；再将浓缩物进行重结晶，得到纯化后的化合物(2)；其中，所述重结晶的溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在：
所述步骤2)的反应条件包括下述a1)或a2)：
a1)：所述碱性条件由叔丁醇钾提供，所述反应的溶剂为四氢呋喃；
所述反应的反应条件为：-35～-45℃反应2h，再升温至20℃～30℃反应2h；
所述化合物(2)、化合物(3)、叔丁醇钾的摩尔比依次为1：(1.4-1.6)：(1.0-1.1)；
所述步骤2)中，具体的步骤如下：将化合物(2)溶于四氢呋喃，搅拌下降温至-20～-30℃，加入叔丁醇钾，继续降温至-35～-45℃，保温搅拌1h；然后缓慢滴加化合物(3)的四氢呋喃溶液，滴毕，保持-35～-45℃搅拌2h，再升温至20℃～30℃反应2h；
a2)：所述碱性条件由氢氧化钠或氢氧化钾以及碱性离子液体提供，所述反应的溶剂为乙酸乙酯；所述碱性离子液体为[Bmim]DCA或[Bmim]OH；
所述反应的反应条件为：20℃～30℃反应1h-4h，优选为2-3h；
上述方法步骤a2)中，化合物(2)、化合物(3)、氢氧化钠或氢氧化钾、碱性离子液体的摩尔比依次为1：(1.4-1.5)：(0.5-1)：(0.01-0.05)；
所述步骤2)中，所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系减压浓缩至干，以甲基叔丁基醚溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，浓缩有机相；并向浓缩后的有机相中加入马来酸，搅拌析晶；过滤，收集滤饼，将滤饼以碳酸钾解盐，并用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相干燥、浓缩，即得纯化后的化合物(4-1)和化合物(4-2)。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤3)中，所述氯化氢的二氧六环溶液中氯化氢的浓度为5mol/L；
所述反应的温度为20～40℃，时间为6～12h，优选在20℃～25℃的条件下反应2-8小时。
7.权利要求1中所述式I中R为乙基的化合物的制备方法，包括下述步骤：
a)将化合物1和乙基化试剂在碱性条件下进行回流反应，得到化合物(5)；
Figure FDA0002405910480000021
b)将化合物(5)与溴化氢乙酸溶液进行反应，脱除Cbz基团，得到化合物(6)；
Figure FDA0002405910480000022
c)将化合物(6)和化合物(3)在碱性条件下进行反应，得到化合物(7)；
Figure FDA0002405910480000031
d)将化合物(7)在氯化氢的二氧六环溶液中进行反应，得到杂质B。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a)中，所述碱具体为碳酸钾；所述乙基化试剂为硫酸二乙酯或碘乙烷；
上述方法步骤a)中，所述化合物1和乙基化试剂的摩尔比为1：2-2.5；
上述方法步骤a)中，所述反应的反应条件为：回流状态下反应5小时；
所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系过滤，浓缩，粗品用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤至中性，再浓缩；
所述步骤b)中，所述溴化氢乙酸溶液的质量含量为25％；
上述方法步骤b)中，所述反应的反应条件为：在25±5℃下反应20min；
所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系以饱和碳酸氢钠溶液中和，以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩有机相；再将浓缩物进行重结晶，得到纯化后的化合物(6)；其中，所述重结晶的溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤c)的反应条件包括下述c1)或c2)：
c1)：所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃；
所述反应的反应条件为：-35～-45℃反应2h，再升温至20℃～30℃反应2h；
所述化合物(6)、化合物(3)、叔丁醇钾的摩尔比依次为1：(1.4-1.6)：(1.0-1.1)；
所述步骤c)中，具体的步骤如下：将化合物(6)溶于四氢呋喃，搅拌下降温至-20～-30℃，加入叔丁醇钾，继续降温至-35～-45℃，保温搅拌1h；然后缓慢滴加化合物(3)的四氢呋喃溶液，滴毕，保持-35～-45℃搅拌2h，再升温至20℃～30℃反应2h；
c2)：所述碱性条件由氢氧化钠或氢氧化钾以及碱性离子液体提供，所述反应的溶剂为乙酸乙酯；所述碱性离子液体为[Bmim]DCA或[Bmim]OH；
所述反应的反应条件为：20℃～30℃反应1h-4h，优选为2-3h；
上述方法步骤a2)中，化合物(6)、化合物(3)、氢氧化钠或氢氧化钾、碱性离子液体的摩尔比依次为1：(1.4-1.6)：(0.5-1)：(0.01-0.05)；
所述步骤c)中，所述反应结束后还包括下述纯化的步骤：将反应体系减压浓缩至干，以甲基叔丁基醚溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，浓缩有机相；并向浓缩后的有机相中加入马来酸，搅拌析晶；过滤，收集滤饼，将滤饼以碳酸钾解盐，并用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相干燥、浓缩，即得纯化后的化合物(7)；
所述步骤d)中，所述氯化氢的二氧六环溶液中氯化氢的浓度为5mol/L；
所述步骤d)中，所述反应的温度为20～40℃，时间为6～12h，优选在20℃～25℃的条件下反应2-8小时。
10.权利要求1中式I或式II所示的化合物在盐酸咪达普利原料或其制剂质量控制中的应用。
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