CN106117308A - 一种盐酸咪达普利的制备方法 - Google Patents

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袁伟锋
孙跃军
张文腾
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Abstract

本发明公开了盐酸咪达普利的制备方法。该制备方法包括如下步骤：以氯化氢的有机溶剂溶液作为反应溶剂，式I所示化合物在所述反应溶剂进行反应即得所述盐酸咪达普利；所述有机溶剂为为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氧六环。本发明制备方法中，盐酸咪达普利的制备步骤的收率基本稳定，约为85％左右；盐酸咪达普利的纯化步骤的纯化收率约为80％，所以本发明制备方法的整体收率可达到68％以上。本发明制备方法的条件温和，操作步骤简单，可得到高纯度的盐酸咪达普利产品。

Description

一种盐酸咪达普利的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸咪达普利的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
式II所示(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，又称盐酸咪达普利，商品名达爽。
盐酸咪达普利的活性代谢产物咪达普利可较高选择性的用于体内的肾素-血管紧张素(RA)系统，抑制血管紧张素II的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周压力，达到降压的目的。目前，现有合成盐酸咪达普利的方法，均含有大量杂质，纯度不高，因此需要提供一种新的盐酸咪达普利的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸咪达普利的制备方法，本发明制备的盐酸咪达普利的纯度高，且方法方法条件温和，操作步骤简单。
本发明所提供的盐酸咪达普利的制备方法，包括如下步骤：
以氯化氢的有机溶剂溶液作为反应溶剂，式I所示化合物在所述反应溶剂进行反应即得所述盐酸咪达普利；
上述的制备方法中，所述有机溶剂可为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氧六环，优选二氧六环。
上述的制备方法中，所述反应的体系中，式I所示化合物的质量-体积浓度可为0.17～15g/mL，优选0.17g/mL。
上述的制备方法中，所述氯化氢的有机溶剂溶液中，氯化氢的浓度的可为4～6mol/L，优选5mol/L。
上述的制备方法中，所述反应的温度为20～40℃，时间为6～12h，优选在20℃～25℃的条件下反应8小时。
上述的制备方法中，所述方法还包括对所述盐酸咪达普利进行重结晶的步骤。
上述的制备方法中，所述重结晶采用的溶剂为良性溶剂和不良溶剂的混合物；
所述良性溶剂的用量为：1g所述盐酸咪达普利需要加入0.5～20mL所述良性溶剂；
所述不良溶剂的用量为：1g所述盐酸咪达普利需要加入0.5～20mL所述良性溶剂。
上述的制备方法中，所述良性溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中至少一种；
所述不良溶剂选自酯类溶剂、水和烃类溶剂中至少一种。
上述的制备方法中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇中至少一种；
所述醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环和甲基叔丁基醚中至少一种；
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯中至少一种；
所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和甲基乙基酮中至少一种；
所述烃类溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷和石油醚中至少一种。
所述重结晶采用的溶剂为下述1)或2)：
1)1g所述盐酸咪达普利需要加入7mL乙醇和7mL乙酸乙酯；
2)1g所述盐酸咪达普利需要加入4mL甲醇和8mL乙酸乙酯。
上述的制备方法中，所述重结晶的温度为-40℃至所述良性溶剂回流的温度。
本发明制备方法中，盐酸咪达普利的制备步骤的收率基本稳定，约为85％左右；盐酸咪达普利的纯化步骤的纯化收率约为80％，所以本发明制备方法的整体收率可达到68％以上。本发明制备方法的条件温和，操作步骤简单，可得到高纯度的盐酸咪达普利产品。
附图说明
图1为本发明实施例1中乙醇/乙酸乙酯重结晶后的盐酸咪达普利的HPLC图谱。
图2为本发明实施例2中甲醇/乙酸乙酯重结晶后的盐酸咪达普利的HPLC图谱。
图3为本发明实施例1制备过程中的HPLC检测图谱。
图4为本发明实施例2制备过程中的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中监控反应的HPLC的条件如下：
供试品溶液制备：
取反应液约10mg，置5ml量瓶中，加乙腈-水(15：85，体积比)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[SHISEIDO CAPCELL PAK MGII C18(150×4.6mm，3μm)或效能相当的色谱柱]；
流动相：用以0.01mol/L的磷酸盐缓冲液(用磷酸调节pH值为2.70)为流动相A，乙腈为流动相B，按流动相A：B＝65：35的比例等度洗脱；
流速：1.0ml/min；
检测波长：215nm；
柱温：40℃；
进样量：20μl。
下述实施例中纯度检测的HPLC条件如下：
供试品溶液制备：
取本品适量，精密称定，加乙腈-水(15：85，体积比)溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，摇匀，即得；
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[SHISEIDO CAPCELL PAK MGII C18(150×4.6mm，3μm)或效能相当的色谱柱]；
流动相：用以0.01mol/L的磷酸盐缓冲液(用磷酸调节pH值为2.70)为流动相A，乙腈为流动相B，按表1程序进行梯度洗脱。
表1HPLC的洗脱条件
流速：1.0ml/min；
检测波长：215nm；
柱温：40℃；
进样量：20μl。
实施例1、盐酸咪达普利的制备
向1L反应瓶中加入式I所示化合物100g，机械搅拌下加入600mL 5mol/L氯化氢的二氧六环溶液，20℃下搅拌反应，HPLC监控反应(如图3所示，25min处原料几乎不可见)，反应8小时完毕，过滤，固体50℃鼓风干燥，得盐酸咪达普利粗品74g，收率85％。
盐酸咪达普利粗品的纯化(重结晶)：
向2L反应瓶中加入520ml无水乙醇，机械搅拌下加入上述制备的盐酸咪达普利粗品74g，加热至回流(78℃)，搅拌使固体完全溶解，加入520ml乙酸乙酯，降温至0℃，析晶3h，过滤，固体40℃鼓风干燥，得纯化后的盐酸咪达普利59g，收率80％。
本实施例制备的盐酸咪达普利的核磁共振数据如表2中所示，由表中数据可知，所得化合物结构正确。
表2盐酸咪达普利的核磁共振数据
表2中对碳原子的标号如式a中所示。
本实施例制备的纯化后的盐酸咪达普利的HPLC图谱如图1所示，计算出，盐酸咪达普利的纯度为99.88％。
实施例2、盐酸咪达普利的制备
向2L反应瓶中加入式I所示化合物200g，机械搅拌下加入1200mL 5mol/L氯化氢的二氧六环溶液，25℃下搅拌反应，HPLC监控反应(如图4所示，25min处原料几乎不可见)，反应8小时完毕，过滤，固体50℃鼓风干燥，得盐酸咪达普利粗品153g，收率80％。
盐酸咪达普利粗品的纯化(重结晶)：
向3L反应瓶中加入600ml无水甲醇，机械搅拌下加入上述制备的盐酸咪达普利粗品153g，加热至回流(65℃)，搅拌使固体完全溶解，加入1200ml乙酸乙酯，降温至0℃，析晶3h，过滤，固体40℃鼓风干燥，得纯化后的盐酸咪达普利122g，收率80％。
本实施例制备的盐酸咪达普利的核磁共振数据如表3中所示，由表中数据可知，所得化合物结构正确。
表3盐酸咪达普利的核磁共振数据
表3中对碳原子的标号如式a中所示。
本实施例制备的纯化后的盐酸咪达普利的HPLC图谱如图2所示，计算出，盐酸咪达普利的纯度为99.86％。

Claims (10)

1.盐酸咪达普利的制备方法，包括如下步骤：
以氯化氢的有机溶剂溶液作为反应溶剂，式I所示化合物在所述反应溶剂进行反应即得所述盐酸咪达普利；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氧六环。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述反应的体系中，式I所示化合物的质量-体积浓度为0.17～15g/mL。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述含氯化氢的反应溶剂中氯化氢的浓度的为4～6mol/L。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为20～40℃，时间为6～12h。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括对所述盐酸咪达普利进行重结晶的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶采用的溶剂为良性溶剂和不良溶剂的混合物；
所述良性溶剂的用量为：1g所述盐酸咪达普利需要加入0.5～20mL所述良性溶剂；
所述不良溶剂的用量为：1g所述盐酸咪达普利需要加入0.5～20mL所述良性溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述良性溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中至少一种；
所述不良溶剂选自酯类溶剂、水和烃类溶剂中至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇中至少一种；
所述醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环和甲基叔丁基醚中至少一种；
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯中至少一种；
所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和甲基乙基酮中至少一种；
所述烃类溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷和石油醚中至少一种。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶的温度为-40℃至所述良性溶剂回流的温度。
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