CN104945398A

CN104945398A - 一种莫西沙星杂质e的制备方法

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Publication number: CN104945398A
Application number: CN201410114056.XA
Authority: CN
Inventors: 闵涛; 陆晨光; 车晓明; 张峰; 薛峪泉
Original assignee: NANJING YOKO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO Ltd; NANJING YOKO BIO-MEDICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: NANJING YOKO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO Ltd; NANJING YOKO BIO-MEDICAL RESEARCH Co Ltd
Priority date: 2014-03-26
Filing date: 2014-03-26
Publication date: 2015-09-30
Anticipated expiration: 2034-03-26
Also published as: CN104945398B

Abstract

本发明公开了一种莫西沙星杂质E的制备方法，具体包括将盐酸莫西沙星用碳酸氢钠溶液碱化得到莫西沙星游离碱，对莫西沙星游离碱进行去甲基化反应，最后经重结晶精制得到高纯度的莫西沙星杂质E。本发明具有合成路线简短，操作简单，所得杂质产物纯度较高，可应用与对照品研究等特点。

Description

一种莫西沙星杂质E的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种莫西沙星杂质E的制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星（Moxifloxacin hydrochloride）化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[（4αS,7αS）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，Cas No.: 151096-09-2，具有下式所示的化学结构。

盐酸莫西沙星是德国拜耳医药公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素，于1999年9月首次在德国上市，同年12月获FDA批准在美国上市。盐酸莫西沙星具有广谱的抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性、支原体、衣原体、军团菌等活性远优于环丙沙星，并且对厌氧菌有效。它在人体半衰期长，每日给药1次400mg。临床主要用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品具有广谱，高效，低毒，呈低水平耐药，几乎没有光敏反应等优点，被认为是“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。

盐酸莫西沙星的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有的A、B、C、D、E这5种杂质，此5种杂质的结构如下：

在上述质量标准中，该5种杂质采用混合对照的方法进行系统适应性试验以控制杂质，但是并未采用杂质对照品法进行定量控制。

《化学药物杂质研究的技术指导原则》（【H】GPH3-1，第6～7页）指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法（杂质对照品法），外标法定量比较准确。

从化学结构角度分析，莫西沙星杂质E属于莫西沙星的酸性降解产物。其来源于莫西沙星分子中的苯酚甲基醚结构在酸性条件下发生的醚键断裂，暴露出酚羟基，随即产生了杂质E。由于莫西沙星需形成盐酸盐，在原料药制备过程中，难以避免接触到酸性试剂，将杂质E制订入药品质量标准显得十分必要。

莫西沙星杂质E的产生实质上是莫西沙星8位甲氧基的去甲基化反应。常见的去甲基化反应包括：氢卤酸法，三氯化铝法，吡啶盐酸盐法，三溴化硼法等。氢溴酸法是最经典的将甲基芳基醚水解去除甲基的方法，一般是与乙酸共存下回流加热，反应时间较长，需要剧烈的条件，要求底物对强酸稳定，对于一些酰胺、酯和其他敏感基团，会导致降解和破坏。三氯化铝法也较为常见，但是仅仅用三氯化铝，收率不高，产物复杂。吡啶盐酸盐熔融法应当是去甲基化的一种更加剧烈的反应，几乎所有甲基醚均可被裂解，但极容易引起结构和立体化学上的变化，易产生焦油，收率低。三溴化硼法在比较之下，是温和优良的去甲基化试剂；该反应并不影响分子中的酯基和双键，一般采用二氯甲烷为溶剂，在-78℃到室温下进行，其最大缺点是对空气敏感，使用时会冒出大量气雾，并在加水后处理时常出现大量络合物。综上所述，现有文献中未发现制备莫西沙星杂质E的温和简捷的合成方法。

莫西沙星杂质E是莫西沙星质量标准中所须关注的重点杂质之一，其对于莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的莫西沙星杂质E的方法，对于莫西沙星杂质的相关研究意义重大。它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高莫西沙星的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

为了提高盐酸莫西沙星的质量，降低临床用药的风险，本发明的目的是提供一种莫西沙星杂质E的制备方法，通过该法能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法（即杂质对照品法）严格控制盐酸莫西沙星的质量等方面做出贡献。

本发明提供一种莫西沙星杂质E（式I）的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（1）将盐酸莫西沙星（式II）采用碳酸氢钠碱化，得到莫西沙星游离碱（式III），将莫西沙星游离碱溶解于极性非质子溶剂中；

（2）氮气保护下，将六甲基二硅氧烷和铝粉在温度60～65℃加热搅拌，缓慢加入固体碘，升温至140～150℃，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物；

（3）在氮气保护下，将步骤（2）所得三甲基碘硅烷油状物加入到步骤（1）的莫西沙星游离碱溶液中，加入碘化钠，在65～70℃回流反应10～12h，薄层板监测反应进程；

（4）反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，在0～5℃搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E（式I）粗品固体；

（5）将上述杂质E粗品加入乙醇/水混合溶剂中，加入活性炭，搅拌回流，过滤，滤液在0～5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质E的精制品。

进一步地，步骤（1）中所述“极性非质子溶剂”溶剂是指乙腈，或者N,N-二甲基甲酰胺DMF。

更进一步地，步骤（2）中所述的六甲基硅氧烷：固体碘：铝粉的摩尔比为1：1：1.2。

更进一步地，步骤（3）中所述的莫西沙星游离碱：三甲基碘硅烷：碘化钠的摩尔比为1：3～5：0.3～0.6。

进一步地，步骤（3）中还可进一步加入增效催化剂15-冠醚-5，其中，莫西沙星游离碱：15-冠醚-5的摩尔比为10：1。

优选地，步骤（5）中采用的重结晶溶剂是体积比为1：1的乙醇/水混合溶剂。

本发明方案具备的技术优势，及取得的有益的技术进步，详述如下：

（1）本发明方案巧妙地采用三甲基碘硅烷、碘化钠和极性非质子溶剂（如乙腈、DMF）的反应体系组合，使得脱甲基反应能够在相对温和的条件下实施。从对比试验结果可看出，该方案的活性介于氢溴酸法和三溴化硼法之间，反应温和，副产物少，不影响其他官能团，后处理方便；改进后方案的反应温度较低（从100℃以上降低为65～70℃）；反应时间大大缩短（从24h降低为10～12h）；反应收率提高了25～30个百分点；该反应后处理方便，所得粗品经由一次重结晶即可使精制品HPLC纯度达到99.6%～99.8%。

（2）本发明方案中使用的三甲基碘硅烷，是使用六甲基二硅氧烷、铝粉和固体碘进行反应后原位生成的，这样就避免直接使用三甲基碘硅烷液体带来的不便，例如：三甲基碘硅烷易在空气中冒烟，对水分敏感，操作不大方便。原位生成三甲基碘硅烷的反应几乎是定量的，过滤后无副产物混入，反应条件温和，产量很高（超过90%），且不用分离粗品，直接投入下步反应。因为少量残余的六甲基二硅烷无不良影响，六甲基二硅烷几乎无毒，稳定，碘是很容易操作的固体，在投料时十分方便，操作时无需额外防护。

（3）作为更进一步的优化，鉴于15-冠醚-5可以强烈地络合钠离子，在使用三甲基碘硅烷和碘化钠的基础上，通过适当加入增效催化剂15-冠醚-5，可以活化反应体系，优化反应结果，提高反应效率。

综上所述，本发明报道的莫西沙星杂质E的制备方法，是将盐酸莫西沙星为起始原料，经过碱化游离、三甲基碘硅烷的原位生成反应以及去甲基化等三步反应。仅经由一次重结晶操作，即可得到高纯度的莫西沙星杂质E纯品固体。本发明方案具有合成路线简短，操作简单，所得杂质产物纯度较高（HPLC纯度99.6%～99.8%），可应用于对照品研究等特点。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。

实施例1

取盐酸莫西沙星（30g，0.068mol），用水600mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入二氯甲烷（300ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液浓缩至干，将剩余物溶于乙腈250mL中。

在氮气保护下，将六甲基二硅氧烷（17.8g，0.11mol）和铝粉（3.8g，0.14mol）在温度60℃加热搅拌，缓慢加入固体碘（28g，0.11mol），升温至140℃，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物约42g。在氮气保护下，将所得三甲基碘硅烷油状物（42g，0.21mol）加入到莫西沙星游离碱溶液中，加入碘化钠（3g，0.02mol），65℃回流反应12h，薄层板监测反应进程。反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，0℃搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体21.3g，收率80%。将上述杂质E粗品21.3g，加入体积比为2:1的乙醇/水混合溶剂240mL中，加入活性炭0.4g，搅拌回流，过滤，滤液在0℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质E的精制品18.1g，精制收率85%，总收率68%。HPLC纯度99.6%。

实施例2

取盐酸莫西沙星（20g，0.05mol），用水400mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入乙酸乙酯（300ml×2）萃取水相，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液浓缩至干，将剩余物溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF 200mL中。

在氮气保护下，将六甲基二硅氧烷（21.1g，0.13mol）和铝粉（4.3g，0.16mol）在温度65℃加热搅拌，缓慢加入固体碘（33g，0.13mol），升温至150℃，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物约50g。在氮气保护下，将所得三甲基碘硅烷油状物（50g，0.25mol）加入到莫西沙星游离碱溶液中，加入碘化钠（4.5g，0.03mol），70℃回流反应11h，薄层板监测反应进程。反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，5℃下搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体15.1g，收率85%。将上述杂质E粗品15.1g，加入体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂230mL中，加入活性炭0.3g，搅拌回流，过滤，滤液在5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质E的精制品12.5g，精制收率83%，总收率71%。HPLC纯度99.7%。

实施例3

取盐酸莫西沙星（50g，0.12mol），用水1000mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入二氯甲烷（300ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液浓缩至干，将剩余物溶于乙腈300mL。

在氮气保护下，将六甲基二硅氧烷（38.9g，0.24mol）和铝粉（7.8g，0.29mol）在温度62℃加热搅拌，缓慢加入固体碘（60.9g，0.24mol），升温至145℃，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物约96g。在氮气保护下，将所得三甲基碘硅烷油状物（96g，0.48mol）加入到莫西沙星游离碱溶液中，加入碘化钠（9g，0.06mol），67℃回流反应12h，薄层板监测反应进程。反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，在1℃搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体34.3g，收率77%。将上述杂质E粗品34.3g，加入体积比为1:2的乙醇/水混合溶剂700mL中，加入活性炭0.8g，搅拌回流，过滤，滤液在2℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质E的精制品28.8g，精制收率84%，总收率65%。HPLC纯度99.6%。

实施例4

取盐酸莫西沙星（46g，0.11mol），用水980mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入乙酸乙酯（300ml×2）萃取水相，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液浓缩至干，将剩余物溶于DMF 300mL中。

在氮气保护下，将六甲基二硅氧烷（27.7g，0.17mol）和铝粉（5.7g，0.21mol）在温度64℃加热搅拌，缓慢加入固体碘（43.2g，0.17mol），升温至146℃，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物约66g。在氮气保护下，将所得三甲基碘硅烷油状物（66g，0.33mol）加入到莫西沙星游离碱溶液中，加入碘化钠（8.3g，0.055mol）和冠醚（2.2g，0.01mol），68℃回流反应11h，薄层板监测反应进程。反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，4℃搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体35.2g，收率86%。将上述杂质E粗品35.2g，加入体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂440mL中，加入活性炭0.5g，搅拌回流，过滤，滤液在3℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质E的精制品29.9g，精制收率85%，总收率74%。HPLC纯度99.7%。

实施例5

取盐酸莫西沙星（66g，0.15mol），用水1200mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入二氯甲烷（500ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液浓缩至干，将剩余物溶于乙腈200mL中。

在氮气保护下，将六甲基二硅氧烷（61.6g，0.38mol）和铝粉（12.4g，0.46mol）在温度64℃加热搅拌，缓慢加入固体碘（96.5g，0.38mol），升温至147℃，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物约150g。在氮气保护下，将所得三甲基碘硅烷油状物（150g，0.75mol）加入到莫西沙星游离碱溶液中，加入碘化钠（13.5g，0.09mol）和冠醚（3.3g，0.015mol），69℃回流反应10h，薄层板监测反应进程。反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，5℃搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体49.9g，收率85%。将上述杂质E粗品49.9g，加入体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂600mL中，加入活性炭1.0g，搅拌回流，过滤，滤液在5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质E的精制品41.9g，精制收率84%，总收率73%。HPLC纯度99.8%。

实施例6

取盐酸莫西沙星（53g，0.13mol），用水1100mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入二氯甲烷（350ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液浓缩至干，将剩余物溶于DMF280mL中。

在氮气保护下，将六甲基二硅氧烷（42.2g，0.26mol）和铝粉（8.6g，0.32mol）在温度60℃加热搅拌，缓慢加入固体碘（66.0g，0.26mol），升温至140℃，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物约66g。在氮气保护下，将所得三甲基碘硅烷油状物（104.0g，0.52mol）加入到莫西沙星游离碱溶液中，加入碘化钠（7.5g，0.05mol）和冠醚（2.9g，0.013mol），65℃回流反应10h，薄层板监测反应进程。反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，5℃搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体40.1g，收率85%。将上述杂质E粗品40.1g，加入体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂500mL中，加入活性炭0.9g，搅拌回流，过滤，滤液在5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质E的精制品34.5g，精制收率86%，总收率74%。HPLC纯度99.8%。

实施例7 对比试验（氢溴酸法）

将盐酸莫西沙星（20g，0.045mol）溶解于48% HBr水溶液40mL和冰醋酸60mL组成的混合酸溶液中，升温至100～110℃，回流反应20h，反应完毕后，减压浓缩，除去绝大部分醋酸和氢溴酸后，加入二氯甲烷搅拌均匀，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调pH至6～7，萃取分液，取二氯甲烷层，干燥后浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体9.8g，收率55%。按照实施例1～6中的重结晶步骤，选用优选溶剂，即：体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂进行结晶操作，得到的一次精制品的HPLC纯度为97.6%。

实施例8 对比试验（三溴化硼法）

取盐酸莫西沙星（10g，0.02mol），用水300mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入二氯甲烷（150ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液浓缩至干，将剩余物溶于无水二氯甲烷50mL中，降温至内温-78℃，在氮气保护下，缓慢滴加三溴化硼（15g，0.06mol）液体，滴毕，缓慢升至室温，搅拌过夜，反应完毕后，降温至0℃左右，滴加适量水，以淬灭剩余的三溴化硼，用二氯甲烷萃取反应液，干燥，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体4.5g，收率50%。按照实施例1～6中的重结晶步骤，选用优选溶剂，即：体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂进行结晶操作，得到的一次精制品的HPLC纯度为97.2%。

实施例9 莫西沙星杂质E结构确证数据

质谱(AGILENT 1100 LC/MS质谱仪，溶剂甲醇，ESI(+)，70V)

MS（ESI）：388.5[M+H]⁺

核磁氢谱数据

¹H-NMR(DMSO)：氢谱除去溶剂DMSO外共有14组峰，比例为1:1:1:1:1:1:1:1:2:2:1:1:4:4，与分子式C20H22FN3O4相符。δ1.15-1.18（t，4H），仲碳氢，在COSY中与叔碳氢相关，归属为H12，H13，与之相关的叔碳氢δ4.33-4.36（m，H）归属为H11；δ1.73-1.82（m，4H），仲碳氢，在COSY中分别与一仲碳氢和叔碳氢相关，归属为H16，17，与之相关的叔碳氢δ2.88（s，H）归属为H15，仲碳氢δ2.96-2.98（d，4H），δ3.32-3.41（m，2H）归属为H18；在COSY谱中与H15相关的另外的仲碳氢δ3.32-3.41（m，2H），δ3.20-3.27（m，2H）归属为H14，叔碳氢δ3.90（s，H）归属为H20；和H20相关的仲碳δ3.32-3.41（m，2H），δ3.68-3,。71（m， H）归属为H21。δ7.54-7.57（d，H，J=15）叔碳氢，归属为H5；δ8.70(s，1H)叔碳氢，归属为H2，δ9.70(s，1H)，活泼氢，归属为羟基氢；δ14.90(s，1H)活泼氢，归属为羧基氢。

核磁碳谱数据

根据¹³C-NMR(DMSO)和HSQC谱图，δ9.20，δ9.41仲碳，与H12,13相关，归属为C12,13；δ16.791与H16相关，仲碳，归属为C16；δ20.74，与H17相关，仲碳，归属为C17；δ34.64，叔碳，归属为C15；δ38.67-40.33，m，DMSO；δ41.67，叔碳，归属为C11；δ42.07，仲碳，归属为C18；δ51.90，仲碳，归属为C14；δ55.14，仲碳，归属为C21；δ56.17，叔碳，归属为C20；δ101.33-101.63，叔碳，归属为C5；δ149.73，叔碳，归属为C2；δ176.32，季碳，羰基碳，在HMBC中与H2，H5都相关，归属为C4；δ165.60，季碳，羰基碳，在HMBC中与H2相关，归属为C22；δ159.55，δ156.24，季碳，HMBC中与H5相关，归属为C6，C8；δ147.51，季碳，在HMBC中与羟基氢，H2相关，归属为C7；δ128.76，季碳，在HMBC中与羟基，H2，H5相关，归属为C9，δ124.32，季碳，与H2相关，归属为C10；δ106.14，季碳，与H2相关，归属为C3。

HPLC纯度测定方法：

取莫西沙星杂质E适量，加缓冲溶液（配置方法：0.5g四丁基硫酸氢铵，1.0g磷酸二氢钾，加水500ml溶解后，加2ml磷酸，用水稀释至1000ml，摇匀,即得）制得供试品液。采用Agilent苯基柱（5μm，4.6×250mm），调整流动相比例为缓冲溶液-甲醇（76：24），控制流速1.5ml/min,检测波长为293nm，柱温为45℃，分别精密量取10μl的供试品溶液注入液相色谱仪（岛津LC-20A高效液相色谱仪），记录色谱图和结果。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种制备莫西沙星杂质E的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（3）在氮气保护下，将步骤（2）所得三甲基碘硅烷油状物加入到步骤（1）的莫西沙星游离碱溶液中，加入催化剂碘化钠，80～85℃回流反应10～12h，薄层板监测反应进程；

（4）反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，0～5℃搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E（式I）粗品固体；

2.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质E的方法，其特征在于，步骤（1）中所述“极性非质子溶剂”溶剂是指乙腈，或者N,N-二甲基甲酰胺DMF。

3.根据权利要求2所述的制备莫西沙星杂质E的方法，其特征在于，步骤（2）中所述的六甲基二硅氧烷：固体碘：铝粉的摩尔比为1：1：1.2。

4.根据权利要求3所述的制备莫西沙星杂质E的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的莫西沙星游离碱：三甲基碘硅烷：碘化钠的摩尔比为1：3～5：0.3～0.6。

5.根据权利要求4所述的制备莫西沙星杂质E的方法，其特征在于，步骤（3）中还可以进一步加入15-冠醚-5，其中，莫西沙星游离碱：15-冠醚-5的摩尔比为10：1。

6.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质E的方法，其特征在于，步骤（5）中采用的重结晶溶剂是体积比为1：1的乙醇/水混合溶剂。