CN102827229A - 一种纯化卤米松羧酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种纯化卤米松羧酸酯的方法，将卤米松羧酸酯粗品溶解在酯类溶剂中，然后加入烷或醚，降温析晶即得。本发明方法操作方便，产品纯度高，用它制备的卤米松能达到国内和国际的原料药质量标准(单个未知杂质含量≤0.1％)。
Description
技术领域：
本发明涉及一种纯化卤米松羧酸酯的方法。
背景技术
卤米松羧酸酯是合成皮肤病用药“卤米松”中的一个重要中间体——卤米松羧酸酯经水解后即得到卤米松。
在合成中间体卤米松羧酸酯时，不可避免会产生各种杂质，很难除去。
专利文献GB1245292报道了卤米松羧酸酯的制备以及纯化方法，其采用乙醇重结晶的方法进行纯化，但纯化后的产品纯度不高，仍含有较多的杂质。经实验，用此卤米松羧酸酯制备卤米松，个别杂质很难除去，难以达到原料药纯度的要求，实用价值不大。
因卤米松羧酸酯的纯度直接影响最终产物卤米松的质量，决定了是否能达到国内和国际对卤米松原料药的要求。所以，研究新的卤米松羧酸酯纯化方法，去除杂质，非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便，且能得到高纯度的卤米松羧酸酯的纯化方法，用此方法纯化后的卤米松羧酸酯制备的卤米松能达到国内和国际上对原料药的要求(单个未知杂质≤0.1％)。
本发明提供了一种卤米松羧酸酯(式I)的纯化方法，包括以下步骤：
式I
a)将卤米松羧酸酯粗品溶于溶剂1中，形成澄清溶液；
b)加入溶剂2，置于-10℃～10℃环境中，析出晶体后过滤，干燥，得到卤米松羧酸酯纯品。
式I中：R选自C1-10烷基、C3-6环烷基，优选甲基、乙基、丙基或环己基。式I化合物的粗品可以按照专利GB1245292的方法制备，也可以由其他方法制备。
所述溶剂1为脂溶性溶剂，选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或丙酸丙酯，优选乙酸乙酯。
所述溶剂2为惰性溶剂，选自正己烷、环己烷、乙醚或异丙醚，优选正己烷。
上述卤米松羧酸酯的纯化方法，所述析晶步骤的温度优选0℃～5℃。若温度太高，会使收率降低；温度太低，会析出杂质，导致纯度降低。
所述溶剂1的用量为：每g卤米松羧酸酯粗品用5～15ml溶剂；
所述溶剂2的用量为：每g卤米松羧酸酯粗品用2～75ml溶剂；
在步骤b)中，所述析晶所用时间为0.5小时～5小时。
经HPLC检测，得到的卤米松羧酸酯纯品纯度在98.50％以上，纯化产物的产率达到65％以上。所得的纯化品可以直接制备卤米松，且所制备的卤米松纯度达到99％以上，单个未知杂质含量≤0.1％，能达到国内和国际上原料药的质量标准。
注：
1、通过化学反应得到的产物中通常混有多种杂质，在药品标准中除限定各种杂质的总量外，往往会对含量较高的一种或几种杂质(称为单个杂质)的量进行限定。
2、上述单个杂质的含量是通过HPLC检测计算而得的。ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)发布的《ICH Q3b-新药制剂中的杂质指导原则》和CDE(国家食品药品监督管理局药品评审中心)发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》均规定原料药中单个杂质的鉴定限度为0.1％，因此对于含量≤0.1％的“单个杂质”，不需进行结构确证，该单个杂质称为未知单个杂质。
本发明的方法简单易行，通过简单的两步反应，可以纯化通过各种不同反应制备出的卤米松羧酸酯粗品，产率高，纯度好，成本低。
附图说明
图1实施例9制备的卤米松I(原料卤米松羧酸酯按GB1245292方法所得)的HPLC图谱；
图2实施例10制备的卤米松II(原料卤米松羧酸酯按本发明方法所得)的HPLC图谱。
具体实施方式
下面的实例将对本发明进行举例说明，但所用材料及方法并不限制本发明内容。
说明：
1、以下实施例2-11中卤米松羧酸酯或卤米松的含量测定均采用HPLC分析，具体色谱条件如下：
仪器：Agilent高效液相色谱仪；
色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18柱(4.6×250mm 5μm)；
柱温：25℃，流速：1.5ml/min；
检测波长：245nm；
流动相的梯度配比见表1。
表1 HPLC法中流动相的梯度配比
| 时间 | 乙腈体积百分含量(％) | 0.1％冰乙酸体积百分含量(％) |
| 0.00min | 35 | 65 |
| 22.00min | 35 | 65 |
| 45.00min | 70 | 30 |
| 50.00min | 70 | 30 |
| 50.01～56.00min | 35 | 65 |
2、以下实施例中所用原料卤米松羧酸酯粗品分别按专利文献GB1245292所述方法制备。
实施例1卤米松甲酸酯的纯化
取24g卤米松甲酸酯粗品加入反应瓶，然后加入192ml甲酸乙酯，加热搅拌溶清，然后加入360ml正己烷，缓缓降温至-10～-8℃保温0.5小时，过滤，烘干得微黄色粉末19.8g，收率82.3％(卤米松甲酸酯)，纯度为99.05％。
实施例2卤米松乙酸酯的纯化
取24g卤米松乙酸酯粗品加入反应瓶，然后加入120ml乙酸乙酯，加热搅拌溶清，然后加入240ml正己烷，缓缓降温至-2～2℃保温3.5小时，过滤，烘干得微黄色粉末19.6g，收率81.7％(卤米松乙酸酯)，纯度为99.13％。
实施例3卤米松丙酸酯的纯化
取24g卤米松丙酸酯粗品加入反应瓶，然后加入240ml甲酸丙酯，加热搅拌溶清，然后加入60ml甲醚，缓缓降温至5～9℃保温1.5小时，过滤，烘干得微黄色粉末16.8g，收率72.1％(卤米松丙酸酯)，纯度为99.33％。
实施例4卤米松环己酸酯的纯化
取24g卤米松环己酸酯粗品加入反应瓶，然后加入140ml乙酸丙酯，加热搅拌溶清，然后加入480ml正己烷，缓缓降温至-8～-5℃保温5小时，过滤，烘干得微黄色粉末19.5g，收率81.3％(卤米松环己酸酯)，纯度为98.74％。
实施例5卤米松甲酸酯的纯化
取24g卤米松甲酸酯粗品加入反应瓶，然后加入330ml丙酸丙酯，加热搅拌溶清，然后加入120ml正己烷，缓缓降温至3～7℃保温4.5小时，过滤，烘干得微黄色粉末16.9g，收率70.6％(卤米松甲酸酯)，纯度为99.25％。
实施例6卤米松丙酸酯的纯化
取24g卤米松丙酸酯粗品加入反应瓶，然后加入290ml丙酸甲酯，加热搅拌溶清，然后加入1800ml异丙醚，缓缓降温至1～5℃保温1小时，过滤，烘干得微黄色粉末17.6g，收率73.3％(卤米松丙酸酯)，纯度为98.56％。
实施例7卤米松乙酸酯的纯化
取24g卤米松乙酸酯粗品加入反应瓶，然后加入170ml乙酸甲酯，加热搅拌溶清，然后加入120ml环己烷，缓缓降温至5～10℃保温2.5小时，过滤，烘干得微黄色粉末16.5g，收率68.7％(卤米松乙酸酯)，纯度(HPLC)为99.30％。
实施例8卤米松丙酸酯的纯化
取24g卤米松丙酸酯粗品加入反应瓶，然后加入360ml丙酸甲酯，加热搅拌溶清，然后加入720ml乙醚，缓缓降温至-4～-1℃保温2小时，过滤，烘干得微黄色粉末17.6g，收率73.3％(卤米松丙酸酯)，纯度为98.82％。
以下是用本发明方法纯化的卤米松羧酸酯与GB1245292方法纯化的卤米松羧酸酯分别制备卤米松的比较。
实施例9制备卤米松I——原料卤米松乙酸酯按GB1245292方法所得
1)取卤米松乙酸酯粗品，采用GB1245292中实施例7的方法，在乙醇中重结晶，得到卤米松乙酸酯；
2)用1)中得到的卤米松乙酸酯175.0g和2000g甲醇加入到5L三口瓶内，通入氮气保护，开启搅拌，降温至5℃，将22.8g无水碳酸钠与205g水配制成10％的碳酸钠溶液缓慢滴加到反应瓶内，滴加完毕，在60℃反应2小时，停止反应。酸中和，加水析晶，过滤，干燥得卤米松I 119g，收率68.0％，纯度为98.97％，最大的单个未知杂质含量为0.29％，HPLC图谱见图1，图谱中各个特征峰的保留时间、峰面积、百分含量见表2。
表2 卤米松I HPLC图谱中特征峰的保留时间、峰面积、百分含量
| 峰序号 | 保留时间(min) | 峰面积 | 百分含量(％) |
| 1 | 5.925 | 2515 | 0.0113 |
| 2 | 8.546 | 8848 | 0.0398 |
| 3 | 11.449 | 7368 | 0.0332 |
| 4 | 12.759 | 20494 | 0.0922 |
| 5 | 14.957 | 10454 | 0.047 |
| 6 | 16.553 | 1618 | 0.0073 |
| 7 | 17.676 | 21989268 | 98.968 |
| 8 | 20.608 | 1466 | 0.0066 |
| 9 | 21.012 | 4457 | 0.0201 |
| 10 | 23.386 | 13213 | 0.0595 |
| 11 | 27.498 | 13900 | 0.0626 |
| 12 | 29.056 | 6504 | 0.0293 |
| 13 | 30.436 | 7717 | 0.0347 |
| 14 | 32.563 | 5040 | 0.0227 |
| 15 | 35.123 | 24846 | 0.1118 |
| 16 | 36.854 | 8480 | 0.0382 |
| 17 | 37.922 | 1522 | 0.0069 |
| 18 | 38.415 | 3052 | 0.0137 |
| 19 | 39.444 | 64288 | 0.2893 |
| 20 | 41.348 | 18926 | 0.0852 |
| 21 | 43.85 | 1116 | 0.0050 |
| 22 | 44.797 | 3465 | 0.0156 |
表2中共有22个峰，其中7号峰为卤米松的特征峰(含量98.97％)；其他的21个峰均为杂质峰，其中15号、19号杂质峰所代表的杂质含量均大于0.1％(分别为0.11％、0.29％)。
由表2可知，卤米松I中杂质的种类较多，且有两个未知杂质含量超过0.1％，不符合国内和国际上对卤米松原料药的质量要求。
实施例10制备卤米松II——原料卤米松乙酸酯按本发明方法所得
用按照实施例8方法纯化得到的卤米松乙酸酯，按照实施例9的1)中方法，制备卤米松，得卤米松II 128g，收率73.1％，纯度为99.46％，最大的单个杂质含量为0.07％，HPLC图谱见图2，图谱中各特征峰的保留时间、峰面积、百分含量见表3。
表3 卤米松II HPLC图谱中特征峰的保留时间、峰面积、百分含量
| 峰序号 | 保留时间(min) | 峰面积 | 百分含量(％) |
| 1 | 5.949 | 4447 | 0.0207 |
| 2 | 8.601 | 8253 | 0.0384 |
| 3 | 11.552 | 8445 | 0.0393 |
| 4 | 12.876 | 14496 | 0.0674 |
| 5 | 15.138 | 11781 | 0.0548 |
| 6 | 16.708 | 3506 | 0.0163 |
| 7 | 17.886 | 21380562 | 99.4593 |
| 8 | 21.271 | 4554 | 0.0212 |
| 9 | 23.671 | 7676 | 0.0357 |
| 10 | 27.732 | 12764 | 0.0593 |
| 11 | 29.265 | 6820 | 0.0317 |
| 12 | 31.878 | 5687 | 0.0265 |
| 13 | 32.686 | 5537 | 0.0258 |
| 14 | 35.256 | 15308 | 0.0712 |
| 15 | 36.97 | 6949 | 0.0323 |
表3中共有15个峰，其中7号峰为卤米松的特征峰(含量99.46％)；其他的14个峰均为杂质峰，4号峰为最大的杂质峰(含量0.07％，小于0.1％)。与表2相比，减少了7个杂质峰，且最大的单个未知杂质含量未超过0.1％。
通过表2与表3对比可知，本发明方法纯化的卤米松羧酸酯制备的卤米松与GB1245292方法纯化的卤米松羧酸酯制备的卤米松相比，具有以下优点：
1、卤米松纯度提高至99.46％；
2、杂质种类由21种减少为14种；
3、单个未知杂质含量更低，最大的杂质峰含量仅0.07％；
4、更重要的是，每个未知杂质含量均小于0.1％，达到了国内和国际上对原料药质量的要求。
上述结果表明，用本发明的方法纯化的卤米松羧酸酯，可用于制备原料药级别的卤米松，制备的卤米松纯度达到99％以上，单个未知杂质含量≤0.1％，能达到国内和国际上对原料药质量的要求。
Claims (5)
1.一种纯化卤米松羧酸酯(式I)的方法，包括以下步骤：
式I
a)将卤米松羧酸酯粗品溶于溶剂1中，形成澄清溶液；
b)加入溶剂2，置于-10℃～10℃环境中，析出晶体后过滤，干燥；
式I中，R选自C1-10烷基或C3-6环烷基；
所述溶剂1选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或丙酸丙酯；
所述溶剂2选自正己烷、环己烷、乙醚或异丙醚。
2.权利要求1所述的方法，式I中R选自甲基、乙基、丙基或环己基。
3.权利要求1或2所述的方法，所述溶剂1是乙酸乙酯；所述溶剂2是正己烷。
4.权利要求1或2所述的方法，每g卤米松羧酸酯粗品用5～15ml溶剂1，用2～75ml溶剂2。
5.权利要求1或2所述的方法，所述析晶步骤所用的时间为0.5～5小时。
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