CN110128293B - 一种医药中间体杂质及其制备方法与应用 - Google Patents

一种医药中间体杂质及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种普瑞巴林中间体杂质及其制备方法及应用，该杂质对普瑞巴林中间体的质量控制非常重要，同时，公开了其制备方法，该方法包括以下步骤：向纯化水中加入2,4‑二氰基‑3‑异丁基戊二酰胺，搅拌升温至30～80℃反应；反应过程中有固体析出时，将反应体系降温至0～20℃析晶0.5h以上；趁冷过滤，滤饼用纯化水洗涤一次，烘干，得到普瑞巴林中间体杂质(E)‑2‑氰基‑5‑甲基‑2‑烯酰胺。本发明制备方法所用试剂安全、环保，反应条件温和，处理简单，反应周期短，产品收率高、品质好。

Description

一种医药中间体杂质及其制备方法与应用
技术领域
本发明提供一种普瑞巴林中间体杂质及其制备方法与应用，属于医药化工领域。
背景技术
在药品生产过程中，中间体杂质的研究是不可或缺且非常重要的一部分，药物中间体杂质残留会对后期药物成品带来潜在性风险。这些杂质的存在不仅影响药物的药效，而且还会产生生产储藏过程中的问题，部分杂质甚至会产生毒副作用。所以，对药物杂质进行分析和研究既可以保证用药的安全、有效、稳定，同时也为生产、流通过程的质量保证提供依据。杂质标准品是指用于杂质的鉴别、检查、含量测定的标准物质。所以，在生产和质量控制过程中，制备和研究杂质标准品是非常有必要的工作。
普瑞巴林(pregabalin，简称PGB)，化学名为S-3-氨基甲基-5-甲基乙酸，英文化学名为(S)-3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid，是GABA(y-氨基丁酸)的三位异丁基取代物，2003年8月由辉瑞公司在美国提出注册申请，2004年9月在英国首次上市，同年12月获得美国FDA许可。其作用机理是做配体，可与中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基相结合，通过调节钙离子通道减少钙离子内流，从而减少兴奋性神经递质的释放。在血液中不与血浆蛋白结合，也无肝代谢，通过肾脏排泄，起效快，副作用小且时间短，多数病人可以耐受。其分子式为C8H17NO2，分子量为159.23，结构式如下：
Figure BDA0002020784910000021
在普瑞巴林众多合成路线中，以异戊醛、氰乙酰胺为起始原料，经过脑文格缩合及迈克尔加成等反应后，最后经过霍夫曼降解得到普瑞巴林。此工艺路线经过脑文格缩合及迈克尔加成后，得到中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺，此中间体对后续普瑞巴林的合成有重要的影响，所以，对其杂质研究的重要性就显得比较突出。
中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺的杂质鲜见报道，虽然现有技术披露了个别普瑞巴林中间体杂质，比如4-异丁基-2,6-哌啶二酮，但该杂质是在合成3-异丁基戊二酸单酰胺时，氨解产生的副产物，存在于中间体3-异丁基戊二酸单酰胺中，无法有效用于中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺杂质的研究过程中，因此，有必要提出2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺相关杂质及其高质量的制备路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种普瑞巴林中间体杂质(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺及其制备方法，用于杂质标准品的研究。
为了实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种普瑞巴林中间体杂质，具有如式(Ⅰ)所示的结构((E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺)：
Figure BDA0002020784910000031
其英文名为(E)-2-cyano-5-methylhex-2-enamide，分子式为C8H11N2O。
其核磁图谱如附图1所示，1H-NMR(CDCl3)δ0.989～1.005(d，6H)，1.187～1.954(m，1H)，2.433～2.470(m，2H)，6.211(s，2H)，7.274(s，1H)，7.706～7.746(m，1H)。
其质谱图如附图2所示，[m/z]＝153.1。
本发明的研究发现，2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺生产过程中，杂质(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺可作为质量控制的重要指标，即本发明提供了一种新的普瑞巴林中间体杂质(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本发明的第二目的在于提供上述中间体杂质的制备方法：
一种普瑞巴林中间体杂质(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺的制备方法，反应历程如下：
Figure BDA0002020784910000032
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)向纯化水中加入2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺，搅拌升温至30～80℃反应；
(2)反应过程中有固体析出时，将反应体系降温至0～20℃析晶1h以上；
(3)过滤，分离滤渣，得(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
优选地，本发明步骤(1)中，纯化水的量是2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺质量的2～8倍(优选5倍)，在上述用量范围下能够有效反应，一旦低于2倍量，反应不能够充分进行，所得产物收率及纯度均较低，达不到制备杂质标准品的要求；若用量高于8倍量，反应虽能够充分进行，但造成大量废水，增加后处理成本。
优选地，步骤(1)中，搅拌升温至30～80℃反应，以60℃反应温度最佳(以更好地保障整体地收率和HPLC)。
优选地，步骤(2)中，将反应体系降温至0～20℃析晶，以7～10℃为佳，尤其10℃为最佳析晶温度(备注：析晶温度低于0℃，会导致析晶速度过快，使得其他杂质同目标产物一同带出，降低目标产物纯度；温度高于20℃，使得目标产物不易析出，要延长析晶时间，析晶时间延长也会造成其他杂质析出，降低目标产物纯度)。
优选地，步骤(2)中，析晶时间在0.5～6小时，以3小时为最佳析晶时间，以更好地保障收率，有效避免因其他杂质析出导致目标产物的纯度较低。
优选地，步骤(3)具体为：趁冷过滤(“冷”是指析晶温度)，滤饼用纯化水洗涤一次，干燥即得。
更优选地，步骤(3)中，洗涤用纯化水的量是2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺质量的(1～5)倍，以洗涤用纯化水3倍量为最佳。
本发明制备方法所用试剂安全、环保，反应条件温和，处理简单，反应周期短，产品收率高、品质好。
本发明同时提供了上述普瑞巴林中间体杂质及其制备方法在普瑞巴林、其中间体或其制剂的质量控制中的应用。
优选地，所述普瑞巴林中间体杂质作为对照品。
研究表明，本发明得到的(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺可作为普瑞巴林、其中间体或其制剂的质量控制中的重要指标，具有制备方法简便、对环境友好的优势。
附图说明
图1为(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺的核磁图谱；
图2为(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺的质谱图；
图3为实施例1的液相检测图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，这些实施例仅证明该技术方案可行，并不对本发明受保护的内容构成任何限制。
实施例1
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和40.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为38.0％，HPLC纯度为96.50％。
实施例2
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和80.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为39.42％，HPLC纯度为96.71％。
实施例3
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺(其核磁图谱见图1，质谱图见图2，液相检测图见图3)。
本实施例所得产物收率为41.0％，HPLC纯度为98.40％。
实施例4
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和130.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.2％，HPLC纯度为95.62％。
实施例5
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和纯化水160.0g，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.5％，HPLC纯度为96.21％。
实施例6
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温30℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为35.12％，HPLC纯度为96.54％。
实施例7
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温50℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为37.31％，HPLC纯度为96.70％。
实施例8
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温70℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为35.21％，HPLC纯度为92.15％。
实施例9
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温80℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为32.00％，HPLC纯度为86.31％。
实施例10
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至0℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.30％，HPLC纯度为96.20％。
实施例11
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至5℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.72％，HPLC纯度为96.41％。
实施例12
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至8℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.63％，HPLC纯度为97.74％。
实施例13
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至12℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.85％，HPLC纯度为97.43％。
实施例14
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至15℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.61％，HPLC纯度为96.21％。
实施例15
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和纯化水100.0g，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至20℃析晶3小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.43％，HPLC纯度为96.50％。
实施例16
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶0.5小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为39.77％，HPLC纯度为96.72％。
实施例17
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶1.5小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.21％，HPLC纯度为96.85％。
实施例18
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶4.5小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为40.02％，HPLC纯度为97.32％。
实施例19
向250ml三口烧瓶中加入20.0g普瑞巴林中间体2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和100.0g纯化水，搅拌，升温，保温60℃反应，有固体析出时，降温至10℃析晶6小时，过滤、干燥，得到(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
本实施例所得产物收率为39.89％，HPLC纯度为96.54％。

Claims (4)

1.一种普瑞巴林中间体杂质的制备方法，其特征在于，反应历程如下：
Figure FDA0003493847740000011
包括以下步骤：
(1)向纯化水中加入2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺，搅拌升温至30～80℃反应；纯化水的量是2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺质量的2～8倍；搅拌升温至50～70℃反应；
(2)反应过程中有固体析出时，将反应体系降温至8～12℃析晶0.5～6小时；
(3)过滤，分离滤渣，得(E)-2-氰基-5-甲基-2-烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)具体为：趁冷过滤，滤饼用纯化水洗涤一次，干燥即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：洗涤用纯化水的量是2,4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺质量的1～5倍。
4.权利要求1～3任一项所述制备方法在普瑞巴林、其中间体或其制剂的质量控制中的应用。
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