TW201815779A - （ｒ）－５－（３，４－二氟苯基）－５－〔（３－甲基－２－氧代吡啶－１（２ｈ）－基）甲基〕咪唑啶－２，４－二酮之製造方法及用於該製造之中間體 - Google Patents

（ｒ）－５－（３，４－二氟苯基）－５－〔（３－甲基－２－氧代吡啶－１（２ｈ）－基）甲基〕咪唑啶－２，４－二酮之製造方法及用於該製造之中間體 Download PDF

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Abstract

一種製造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之方法：
Figure TW201815779A_A0001
， 　　其包含下列步驟： 　　(a)自下述式(1)：
Figure TW201815779A_A0002
所示異構物之混合物中，分離出下述式(2)：

Description

（Ｒ）－５－（３，４－二氟苯基）－５－﹝（３－甲基－２－氧代吡啶－１（２Ｈ）－基）甲基﹞咪唑啶－２，４－二酮之製造方法及用於該製造之中間體
[0001] 本發明係關於(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之製造方法及用於該製造之中間體。
[0002] 已報導(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮具有優異的腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha：TNF-α)轉換酵素(TACE)抑制活性，有用於作為與TNF-α相關之疾患之治療及預防藥(專利文獻1)。 　　[0003] 在專利文獻1中，作為製造光學上純粹的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之方法，已揭示以下二種方法。 (流程圖1)(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子。星號(＊)係意味呈光學上純粹的形態。) 　　[0004] (流程圖2)(式中，星號(＊)係意味呈光學上純粹的形態。) 　　[0005] 流程圖1之製造方法為將消旋體藉由使用光學分取用管柱之層析進行光學分割之方法，就生產效率之觀點而言稱不上適合工業規模下的製造之方法。此外，流程圖2之製造方法係由於用作不對稱輔助基之(R)-第三丁亞磺醯胺屬高價或具有會產生源自鈦試藥之雜質等去除困難的雜質之反應等，因而就製造原價或作業效率之觀點而言屬難以直接應用於工業規模下的製造之方法。 [先前技術文獻] [專利文獻] 　　[0006] 　　[專利文獻1] 國際公開WO2014／196623號小冊
[發明所欲解決之課題] 　　[0007] 本發明之目的係在於提供適合工業規模下的實施之(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之新穎的製造方法。 [解決課題之手段] 　　[0008] 本發明者等人針對(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之製造方法致力進行研究之結果，發現可自式(1)所示異構物之混合物中容易地分離出式(2)所示異構物，再者，藉由將式(2)所示化合物之薄荷氧羰基予以去除，能夠有效率地製造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮，遂完成本發明。在此處，新穎的式(2)所示化合物為本發明之製造方法中之重要的製造中間體。 　　即，本發明係關於以下各者。 　　[1]一種製造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之方法：， 　　其包含下列步驟： 　　(a)自下述式(1)：所示異構物之混合物中，分離出下述式(2)：所示異構物之步驟；以及 　　(b)將步驟(a)所分離出之式(2)所示化合物之薄荷氧羰基予以去除而獲得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之步驟。 　　[2]如[1]所記載之方法，其中，式(1)所示異構物之混合物係得自屬於消旋體之(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮。 　　[3]一種化合物，其係(R)-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑啶-1-羧酸。 [發明效果] 　　[0009] 根據本發明，即便在工業規模下的製造中亦可有效率地製造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮。
[0011] 以下對本發明詳細地進行說明。 　　本發明之製造方法為包含下列步驟之(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之製造方法：自如下述反應式所示之式(1)所示異構物之混合物(以下，有時亦省略為「異構物混合物(1)」)中分離出式(2)所示異構物(以下，有時亦省略為「化合物(2)」)之“步驟(a)”；以及自化合物(2)中去除薄荷氧羰基而獲得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之“步驟(b)”。[0012] 另外，由本發明者等人施行專利文獻1所記載之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的絕對立體配置的鑑定之後，已判明絕對立體配置為(R)配置。即，在本說明書中，(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮與(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮係表示同一化合物。 　　[0013] 「異構物混合物(1)」係指(R)-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑啶-1-羧酸 (以下，有時亦省略為「化合物(1)-(R)」或「化合物(2)」)及4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑啶-1-羧酸(S)-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(以下，有時亦省略為「化合物(1)-(S)」)之混合物。更具體而言，該混合物的非鏡像異構物過量率(diastereomeric excess：d.e.)係顯示為0～40%。 　　化合物(1)-(R)(化合物(2))及化合物(1)-(S)以及屬於該等化合物之混合物之異構物混合物(1)皆為新穎的物質。 　　在本發明中，用語「分離出異構物」係意味使前述「異構物之混合物」成為其中一種異構物的過量率變得較高之狀態，較佳係使非鏡像異構物過量率成為70～100%，越趨近於100%越佳。 　　[0014] 另外，本發明之製造方法之基礎係建立於使用因得益於具有能夠將光學活性體相互分離之特定不對稱輔助基而分離容易的非鏡像異構物之混合物。從而，就達成本發明之目的者而言，亦可能存在使用屬於本發明中所使用之脫離基之薄荷氧羰基以外之不對稱輔助基之態樣。 　　[0015] (本發明之製造方法之步驟及反應條件) [步驟(a)] 　　本步驟為自式(1)所示異構物之混合物中分離出化合物(2)之由下述流程圖所示之步驟。[0016] 在本步驟中，異構物混合物(1)亦可為包含其他成分之組成物的狀態，作為此種組成物，可列舉例如合成異構物混合物(1)時之反應液、該反應液之濃縮物、來自該反應液之萃取物、包含異構物混合物(1)之溶液、乳濁液或懸浮液等。 　　作為自異構物混合物(1)中分離出化合物(2)之方法，可使用通常的有機化學手法。舉例而言，可藉由使用管柱層析法或高效液體層析法等之方法施行分離，更簡便而言，可藉由再結晶、懸浮洗淨、晶析或固液分離進行分離。 　　[0017] 利用再結晶之分離可不拘於異構物混合物(1)的態樣而實施，可藉由將異構物混合物(1)溶解於溶媒中後，使化合物(2)析出而實施。 　　用於再結晶之溶媒較適宜為甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈等。另外，此等溶媒可單獨使用，亦可混合使用2種以上。再者，亦可使用上述溶媒與水之混合溶媒。作為再結晶之方法，可使用通常的再結晶之手法，舉例而言，可使用使異構物混合物(1)溶解於溶媒中後，藉由冷卻處理使化合物(2)析出之方法；使異構物混合物(1)溶解於溶媒中後，餾去該溶媒而使化合物(2)析出之方法等，此外，亦可組合使用此等方法。在將異構物混合物(1)與溶媒進行混合後，亦可藉由進行加熱而使其溶解。溶媒的使用量係取決於所使用之溶媒，並無限定，例如相對於異構物混合物(1)1kg而言，較佳為18～30L。 　　[0018] 利用懸浮洗淨之分離，在步驟(a)所使用之異構物混合物(1)為固體之情況，係藉由將異構物混合物(1)與溶媒進行混合並製成懸浮狀態而實施。用於懸浮洗淨之溶媒較適宜為正庚烷、甲苯、甲醇、乙腈、醋酸乙酯、二異丙醚、1,4-二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等。此等溶媒可單獨使用，亦可混合使用2種以上。懸浮洗淨係只要是於溶媒的沸點以下，即可於任意溫度實施，舉例而言，可於室溫實施，亦可進行加熱而實施。溶媒的使用量係取決於所使用之溶媒，並無限定，例如相對於異構物混合物(1)1kg而言，較佳為3～20L，更佳為5～15L。 　　[0019] 利用晶析之分離，在步驟(a)所使用之異構物混合物(1)為包含其他成分之組成物的狀態之情況，係藉由將該組成物與適當的溶媒進行混合而實施。作為該組成物，可列舉例如合成異構物混合物(1)之反應液等。作為進行混合之溶媒，較適宜為甲醇、乙腈或水，可單獨使用此等溶媒，亦可併用2種以上溶媒。 　　[0020] 利用固液分離之分離，在步驟(a)所使用之異構物混合物(1)為已析出化合物(2)之狀態的懸浮液之情況，係藉由自該懸浮液中濾取化合物(2)而實施。作為該懸浮液，可列舉例如已析出在合成異構物混合物(1)之反應條件下所生成之化合物(2)之反應液或將該反應液進行濃縮而得之液等。在濾取化合物(2)前，亦可在例如提升過濾性、提升產率等之目的下，將該懸浮液與適當的溶媒進行混合。作為進行混合之溶媒，並無特別限定，較佳為例如甲醇、乙腈或水，可單獨使用此等溶媒，亦可併用2種以上溶媒。 　　[0021] 藉由上述再結晶、懸浮洗淨、晶析或固液分離所獲得之分離物亦可藉由再處理法進一步提高其非鏡像異構物過量率。作為再處理法，可應用上述再結晶或懸浮洗淨之條件。可以上述方法中之單一方法實施，亦可例如為了達成所期望的非鏡像異構物過量率而實施同一方法2次以上，亦可依次以所期望的順序實施不同的2種以上方法。作為在步驟(a)中所獲得之分離物的非鏡像異構物過量率，較佳為70～100%，越趨近於100%越佳。 　　施行步驟(a)之溫度並無特別限定，亦可於室溫下施行。此外，步驟(a)所需之時間較佳為約1小時～約3日。 　　[0022] [步驟(b)] 　　本步驟為自化合物(2)中去除薄荷氧羰基而獲得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之由下述流程圖所示之步驟。在此處，「薄荷氧羰基」係表示「(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基氧羰基」。 　　本步驟係在酸或鹼的存在下施行。亦可藉由後續的精製而獲得純度更高的目標化合物。 　　作為去除薄荷氧羰基之方法，並無特別限制，可以熟習該項技術者所熟知為該不對稱輔助基之去除反應之方法施行，舉例而言，可藉由包含將化合物(2)與酸或鹼進行混合之步驟之方法獲得屬於目標物之(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮。 　　[0023] 在本步驟中之反應係在酸的存在下施行之情況，反應中所使用之酸只要是會使作為目標之反應進行者，即無特別限定，較適宜為鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸等。酸的使用量係因所使用之酸而有所不同，可在達成本發明之目的之範圍中適宜設定。酸的使用量係例如相對於化合物(2)而言為1～100當量，更佳為5～50當量。 　　[0024] 在本步驟中之反應係在鹼的存在下施行之情況，反應中所使用之鹼只要是會使作為目標之反應進行者，即無特別限定，較適宜為甲醇鈉、乙醇鈉。鹼的使用量係例如相對於化合物(2)而言為1～20當量，較佳為1～10當量，更佳為1～5當量。 　　[0025] 所使用之反應溶媒只要是會使作為目標之反應進行者，即無特別限定，較適宜為醋酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、醋酸、水等，此外，依據所使用之酸或鹼，亦可在無溶媒條件下實施反應。 　　本步驟之反應的反應時間係因反應溫度、所使用之酸、鹼、溶媒等而有所不同，通常為1～100小時。 　　反應所獲得之化合物亦可依照萃取分別、再結晶或層析等常法予以精製。 　　施行步驟(b)之溫度係因所使用之酸或鹼而有所不同，並無特別限定，可於室溫下施行，亦可進行加熱而施行。此外，步驟(b)所需之時間較佳為約1小時～約3日。 　　[0026] ＜式(1)所示異構物之混合物之製造方法＞ 　　其次，針對製造式(1)所示異構物之混合物(異構物混合物(1))之方法進行說明。異構物混合物(1)為在本發明之製造方法中用作起始物質之物質：。 　　[0027] 異構物混合物(1)之製造方法並無特別限定，可藉由例如使包含(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮及(-)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之混合物(例如下述流程圖所示之屬於消旋體之(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮)，與一般式(3)：[式中，X表示氯原子、碘原子、溴原子、氟原子、咪唑基或4-硝基苯氧基等]所示化合物或一般式(4)：[式中，Y表示碘原子、溴原子、甲硫酸鹽或三氟甲磺酸鹽等脫離基]所示化合物在鹼的存在下進行反應，將薄荷氧羰基導入構成上述混合物之各鏡像異構物中而獲得：。 　　[0028] (±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮可藉由WO2013／085016號或WO2014／196623號所記載之方法獲得。 　　[0029] 一般式(3)所示化合物或一般式(4)所示化合物相對於(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之使用量只要是會使作為目標之反應進行之量，即無特別限定，較佳為1～1.5當量，更佳為1.2～1.5當量。 　　[0030] 在式(1)所示異構物之混合物的製造中所使用之鹼係為了更快速地施行將薄荷氧羰基導入上述各鏡像異構物中之反應而使用。 　　所使用之鹼在使用一般式(3)所示化合物或一般式(4)所示化合物之任何情況皆只要是會使作為目標之反應進行者，即無特別限定，可使用例如三乙基胺、N,N-二異丙基胺、吡啶、N-甲基咪唑、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、第三丁醇鉀、氫化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰等，較佳為三乙基胺、N,N-二異丙基胺、吡啶、N-甲基咪唑，更佳為三乙基胺或N,N-二異丙基胺。 　　鹼的使用量在使用一般式(3)所示化合物或一般式(4)所示化合物之任何情況皆只要是會使作為目標之反應進行之量，即無特別限定，較佳為1～2當量，更佳為1～1.5當量。 　　[0031] 反應溶媒在使用一般式(3)所示化合物或一般式(4)所示化合物之任何情況皆只要是會使作為目標之反應進行者，即無特別限定，可使用例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、醋酸乙酯、乙腈、甲苯等。此等溶媒可單獨使用，亦可混合使用2種以上。此外，依據所使用之鹼，亦可在無溶媒條件下實施反應。 　　施行上述反應之溫度並無特別限定，亦可於室溫下施行。同反應的反應時間較佳為約0.1小時～約1日。 　　[0032] 本反應所獲得之異構物混合物(1)可依照層析等常法予以精製，亦可以反應液、該反應液之濃縮物、將該反應液進行過濾而得之濾液、來自該反應液之萃取液等組成物之形式依原樣用於步驟(a)中。 　　[0033] 另外，一般式(3)所示化合物或一般式(4)所示化合物可使用經單離者，亦可使用包含其他成分之組成物的形態者。舉例而言，亦可使用調製一般式(3)所示化合物而得之反應液、該反應液之濃縮物等組成物，或調製一般式(4)所示化合物而得之反應液、該反應液之濃縮物等組成物。 　　[0034] 一般式(3)所示化合物或一般式(4)所示化合物可為市售者，亦可為經調製所獲得者。此等化合物之調製方法可藉由本技術領域中本身公知的方法施行。 　　一般式(4)之化合物可藉由例如1H-咪唑-1-羧酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯與甲基化劑之反應而獲得。作為甲基化劑，可使用例如碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯等。甲基化劑的使用量只要是會使作為目標之反應進行之量，即無特別限定，較佳為1～4當量。所使用之反應溶媒只要是會使作為目標之反應進行者，即無特別限定，可使用例如乙腈、甲苯、醋酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等。 　　經調製而得之一般式(3)所示化合物或一般式(4)所示化合物可使用藉由餾去溶媒所獲得之粗生成物，亦可依原樣使用生成物之溶液。 [實施例] 　　[0035] 以下，列舉實施例來具體地說明本發明，但本發明在任何意義下皆不限定於此等實施例。 　　另外，以下所示之1 H-NMR光譜係以重氯仿(CDCl3 )或重二甲基亞碸(DMSO-d6 )作為溶媒，以四甲基矽烷(TMS)作為內部標準，以JNM-ECA400型光譜儀(400MHz，日本電子(股)製)或AVANCEIIIHD400型(400MHz，Bruker BioSpin(股)製)進行測定。化學位移之測定結果係以ppm表示δ值，以Hz表示結合常數的J值。略號的s係意味singlet，d係意味doublet，t係意味triplet，q係意味quartet，m係意味multiplet。在質量光譜(電噴灑離子化法：ESI-MS)測定中，係使用Exactive(Thermo Fisher Scientific(股)製)。 　　[0036] 製造例1： ＜式(1)所示異構物之混合物的製造-1(使用一般式(3)所示化合物之例)＞ 　　在(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(1.00g，3.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)溶液中加入N,N-二異丙基胺(1.00mL，6.00mmol)，於冰冷下進行攪拌並冷卻。滴加氯甲酸(-)-薄荷酯(828μL，3.90mmol)，於室溫下攪拌16小時。將反應液以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，藉由將殘渣以管柱層析(矽膠)進行精製而以無色固體之形式獲得異構物混合物(1)(產量1.35g，產率87%)。 　　[0037] 製造例2： ＜式(1)所示異構物之混合物的製造-2(使用一般式(4)所示化合物之例：使用粗生成物之例)＞ 　　在1H-咪唑-1-羧酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(1.50g，5.99mmol)之乙腈(2.0mL)溶液中滴加硫酸二甲酯(569μL，5.99mmol)，於室溫下攪拌22小時。藉由於減壓下餾去溶媒而獲得1-｛[((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基]羰基｝-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓甲硫酸鹽粗生成物(2.26g)。 　　將所獲得之1-｛[((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基]羰基｝-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓甲硫酸鹽粗生成物之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液加至(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(1.66g，4.98mmol)及三乙基胺(899μL，6.49mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中並於室溫下攪拌1.5小時。依次加入醋酸乙酯(20.0mL)、正己烷(5.0mL)及水(10.0mL)並進行攪拌，分取有機層。將有機層依次以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，藉由將殘渣以管柱層析(矽膠)進行精製而以無色固體之形式獲得異構物混合物(1)(產量2.53g，產率99%)。 　　[0038] 製造例3： ＜式(1)所示異構物之混合物的製造-3(使用一般式(4)所示化合物之例：依原樣使用溶液之例)＞ 　　在1H-咪唑-1-羧酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(750mg，3.00mmol)之乙腈(1.0mL)溶液中滴加硫酸二甲酯(285μL，3.00mmol)，於室溫下攪拌24小時。將所獲得之反應液滴加至(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(1.66g，4.98mmol)及三乙基胺(899μL，6.49mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，於室溫下攪拌30分鐘。加入醋酸乙酯(10.0mL)、正己烷(2.5mL)及水(5.0mL)並進行攪拌，分取有機層。將有機層依次以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，藉由將殘渣以管柱層析(矽膠)進行精製而以無色固體之形式獲得異構物混合物(1)(產量1.05g，產率87%)。 　　[0039] 實施例1： ＜化合物(2)的製造-1(利用再結晶之中間體的製造)＞ 　　在異構物混合物(1)(1.50g，2.90mmol)中加入乙醇(30.0mL)，於加熱回流下進行攪拌並溶解。於室溫下一面放冷一面攪拌12小時。濾取所析出之固體，以乙醇洗淨。藉由進行減壓乾燥而以無色固體之形式獲得化合物(2)(產量547mg，產率37%，97.0%d.e.)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.75 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.80-0.96 (7H, m), 1.05 (1H, dq, J=3.8, 13.0 Hz), 1.13 (1H, q, J=11.8 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 1.97 (1H, m), 2.08-2.17 (4H, m), 4.32 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.73 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.80 (1H, dt, J=4.6, 11.0 Hz), 6.09 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.04 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.48-7.58 (2H, m)。 　　MS(ESI-FTMS) m/z 516 [M+H]+ 。 　　[0040] 實施例2： ＜化合物(2)的製造-2(利用晶析之中間體的製造)＞ 　　在(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(5.00g，15.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30.0mL)溶液中加入三乙基胺(3.00mL，21.8mmol)，於冰冷下進行攪拌並冷卻。滴加氯甲酸(-)-薄荷酯(4.80mL，22.5mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應液進行過濾，以醋酸乙酯洗淨。於減壓下餾去醋酸乙酯，獲得包含異構物混合物(1)之溶液。 　　在所獲得之包含異構物混合物(1)之溶液中加入甲醇(30.0mL)並於室溫攪拌1小時。滴加水(6.0mL)並於室溫攪拌1小時。濾取所析出之固體，以甲醇洗淨。在所獲得之固體中加入甲醇(22.7mL)，於加熱回流下，以懸浮狀態進行攪拌。於室溫放冷，濾取固體。以甲醇洗淨，藉由於減壓下將固體乾燥而以無色固體之形式獲得化合物(2)(產量2.44g，產率32%，99.6%d.e.)。 　　[0041] 實施例3： ＜化合物(2)的製造-3(利用固液分離之中間體的製造)＞ 　　在加溫至50℃之1H-咪唑-1-羧酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(4.50g，18.0mmol)之乙腈(6.0mL)溶液中滴加硫酸二甲酯(2.27g，18.0mmol)並於50℃攪拌3.5小時。 　　將所獲得之反應液滴加至加溫至55℃之(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(5.00g，15.0mmol)及三乙基胺(2.7mL，19.5mmol)之乙腈(30.0mL)溶液中，於55℃攪拌1.5小時。藉由於室溫下放冷而獲得包含異構物混合物(1)之懸浮液。 　　濾取所獲得之包含異構物混合物(1)之懸浮液中之固體，以乙腈洗淨。藉由於減壓下將固體乾燥而以無色固體之形式獲得化合物(2)(產量3.24g，產率42%，97.1%d.e.)。 　　[0042] 實施例4： ＜(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的製造-1(在酸的存在下施行之方法)＞ 　　在化合物(2)(20.0g，38.8mmol，98.5%d.e.)中加入10.5mol/L硫酸(80.0mL)並進行懸浮，於70℃攪拌2小時。於室溫放冷，以醋酸乙酯及水稀釋。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨。於減壓下餾去溶媒，在殘渣中加入甲基乙基酮(60.0mL)。於加熱回流下進行攪拌，製成鮮明的溶液。滴加二異丙醚(240mL)，於室溫放冷。濾取所析出之固體，以二異丙醚洗淨。藉由於減壓下將固體乾燥而以無色固體之形式獲得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(產量11.04g，產率85%，98.8%e.e.)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1.98 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, ddd, J=2.3, 7.8, 12.4 Hz), 8.66 (1H, s), 10.99 (1H, s)。 　　MS(ESI-FTMS) m/z 334 [M+H]+ 。 　　以相較於習知方法而言更高的生產效率且低成本獲得目標物。 　　[0043] 實施例5： ＜(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的製造-2(在鹼的存在下施行之方法)＞ 　　在化合物(2)(200mg，0.388mmol，99.8%d.e.)之乙醇(3.0mL)懸浮液中加入乙醇鈉之乙醇溶液(20%，280μL)，於室溫攪拌1.5小時。以醋酸乙酯及1mol/L鹽酸稀釋，分取有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，藉由以管柱層析(矽膠)進行精製而以無色固體之形式獲得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(產量124mg，產率96%，99.9%e.e.)。 　　以相較於習知方法而言更高的生產效率且低成本獲得目標物。 　　[0044] 藉由下述製造例4所示之方法合成屬於與化合物(1)-(R)共同構成異構物混合物(1)之化合物之化合物(1)-(S)(4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑啶-1-羧酸(S)-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯)，確認其物性值。 　　[0045] 製造例4： ＜化合物(1)-(S)的製造＞ 　　在(S)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(5.00g，15.0mmol)之四氫呋喃(30.0mL)溶液中加入三乙基胺(2.50mL，18.0mmol)，於冰冷下進行攪拌並冷卻。滴加氯甲酸(-)-薄荷酯(3.82mL，18.0mmol)之四氫呋喃(15.0mL)溶液並攪拌5分鐘。將反應液進行過濾，於減壓下餾去溶媒。藉由將殘渣以管柱層析(矽膠)進行精製而以無色固體之形式獲得化合物(1)-(S)(產量6.98g，產率90%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.74 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.85-0.92 (7H, m), 1.00-1.15 (2H, m), 1.46-1.53 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 1.98 (1H, m), 2.10-2.12 (4H, m), 4.32 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.71 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.79 (1H, dt, J=4.4, 10.9 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.04 (1H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m)。 　　MS(ESI-FTMS) m/z 516 [M+H]+ 。 　　另外，本製造例中之(S)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮係表示與專利文獻1所記載之(-)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮相同的化合物。 　　[0046] ＜化合物(2)的非鏡像異構物過量率之分析條件及算出方法＞ 　　將求出上述中所示之化合物(2)的非鏡像異構物過量率時所使用之分析條件及算出方法示於以下。 [分析條件] 管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H(4.6×250mm) 移動相：0.1%醋酸-乙醇 流量：0.5mL／分鐘 保留時間：化合物(1)-(R)＝11.2分鐘，化合物(1)-(S)＝8.9分鐘 [算出方法] 　　由得自上述分析條件之化合物(1)-(R)及化合物(1)-(S)的面積百分率，利用下述式算出化合物(1)-(R)的非鏡像異構物過量率。[0047] ＜(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的光學純度之分析條件及算出方法＞ 　　將求出上述中所示之(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的光學純度時所使用之分析條件及算出方法示於以下。 [分析條件] 管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H(4.6×250mm) 移動相：正己烷：乙醇＝40：60 流量：0.5mL／分鐘 保留時間：(R)體＝14.4分鐘，(S)體＝33.8分鐘 [算出方法] 　　由得自上述分析條件之(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮及屬於其鏡像異構物之(S)體的面積百分率，利用下述式算出(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的鏡像異構物過量率。[0048] ＜比較試驗例1＞ 　　另行合成以下表1所示之非鏡像異構物混合物(5a)～(5i)，針對再結晶條件下之各異構物的分離性進行檢討。非鏡像異構物混合物(5a)～(5i)為下述一般式(5)中，具有表1之Raux 欄所示之各基作為Raux 之非鏡像異構物之混合物。 　　針對分離性之判定係以再結晶的容易性及藉由再結晶所獲得之固體的1 H-NMR光譜進行評估。舉例而言，將如圖1所例示以再結晶前(圖1之(a))與再結晶後(圖1之(b))之1 H-NMR光譜的比較中在源自各異構物之訊號強度上產生較大差異之結果而言再結晶下異構物充分地分離者判定為“Separable”。相對於此，將再結晶困難者，或者如圖2所例示以再結晶前(圖2之(a))與再結晶後(圖2之(b))之1 H-NMR光譜的比較中源自各異構物之訊號強度幾乎並未變化之結果而言異構物的分離不充分者判定為“Inseparable”。 　　將針對各非鏡像異構物混合物的分離性之結果示於表1。 　　[0049]由表1之結果明確顯示出具有薄荷基之混合物(5h及5i)具有格外良好的分離性。 　　[0050] ＜比較試驗例2＞ 　　針對在比較試驗例1中顯示出良好的結果之2個混合物(5h及5i)，藉由各種條件下之試驗更詳細地檢討分離性。其結果，在具有薄荷氧甲基((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基氧甲基)之混合物(5h)中，在以非鏡像異構物過量率70%以上之形式獲得分離物之條件下，在所有試驗中產率皆為未滿15%。即，在產率與非鏡像異構物過量率兩方面，具有薄荷氧羰基之混合物(5i)相較於具有薄荷氧甲基之混合物(5h)而言呈更良好的結果。 　　因此，顯示出本發明之異構物混合物(1)(即，上述非鏡像異構物混合物(5i))的分離性特別優異。 [產業上之可利用性] 　　[0051] 藉由本發明之製造方法所獲得之(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮係有用於作為例如屬於與TNF-α相關之疾患之預防或治療劑之醫藥(參照例如專利文獻1)，根據本發明之製造方法，可以相較於習知方法而言更簡便且更高的效率獲得該目標化合物。此外，根據本發明，亦提供屬於能夠利用作為前述目標化合物之前述製造方法中較適宜使用之中間體之化合物，亦能夠實現有效率地施行前述目標化合物之工業規模下的製造。 　　從而，本發明對醫藥產業及其關連產業的發展所作之貢獻很大。
[0010] 　　[圖1] 用於比較試驗例1中之非鏡像異構物混合物的分離性的評估之1 H-NMR光譜圖例，其係經判定為“Separable”者之例。放大圖中之實線的箭頭表示源自本圖所示之化學式中之＊所表示不對稱碳的立體配置為(R)體之化合物之訊號，虛線的箭頭表示源自該立體配置為(S)體之化合物之訊號。(a)為再結晶前之圖，(b)為再結晶後之圖。 　　[圖2] 用於比較試驗例1中之非鏡像異構物混合物的分離性的評估之1 H-NMR光譜圖例，其係經判定為“Inseparable”者之例。放大圖中之實線的箭頭表示源自本圖所示之化學式中之＊所表示不對稱碳的立體配置為(R)體之化合物之訊號，虛線的箭頭表示源自該立體配置為(S)體之化合物之訊號。(a)為再結晶前之圖，(b)為再結晶後之圖。

Claims (3)

  1. 一種製造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之方法：， 　　其包含下列步驟： 　　(a)自下述式(1)：所示異構物之混合物中，分離出下述式(2)：所示異構物之步驟；以及 　　(b)將步驟(a)所分離出之式(2)所示化合物之薄荷氧羰基予以去除而獲得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，式(1)所示異構物之混合物係得自屬於消旋體之(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮。
  3. 一種化合物，其係(R)-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑啶-1-羧酸。
TW106132350A 2016-09-23 2017-09-21 （ｒ）－５－（３，４－二氟苯基）－５－〔（３－甲基－２－氧代吡啶－１（２ｈ）－基）甲基〕咪唑啶－２，４－二酮之製造方法及用於該製造之中間體 TWI729214B (zh)

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