JPH0770070A - 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アデノシン受容体拮抗作用を有し腎不全等の
予防・治療・改善剤として有用なプロペン酸誘導体の製
造中間体である、光学活性な１−（４−クロロピリジン
−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミ
ンの工業的な光学分割法、およびその分割にあたり有用
な中間体を提供する。 【構成】 (1) 光学活性ｃｉｓ−２−ベンズアミドシク
ロヘキサンカルボン酸(I) を分割剤とし（±）ＣＤＰＡ
(II)を光学分割する。(2) 光学活性なジベンゾイル酒石
酸(IV)を分割剤とし光学分割する。(3) 光学活性なジ−
p-トルオイル酒石酸(V) を分割剤とし光学分割する。ま
た１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリ
ジン−２−イル）エチルアミン・ｃｉｓ−２−ベンズア
ミドシクロヘキサンカルボン酸塩、１−（４−クロロピ
リジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチ
ルアミン・２ジベンゾイル酒石酸塩または１−（４−ク
ロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イ
ル）エチルアミン・ｘジ−p-トルオイル酒石酸塩は光学
分割中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特願平5-177278号に開
示された、アデノシン受容体拮抗作用を有し腎不全等の
予防・治療・改善剤として有用なプロペン酸誘導体の製
造中間体である、光学活性な１−（４−クロロピリジン
−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミ
ン（以下、ＣＤＰＡ）の製造法、およびその製造にあた
り有用な中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特願平5-177278号には、（±）−ＣＤＰ
Ａ(II)をキラルなカルボン酸またはスルホン酸と縮合さ
せてジアステレオマー誘導体とするか、または同様なキ
ラル化合物とジアステレオマー塩を形成させて分割し、
光学活性なＣＤＰＡを製造する方法が開示されている。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】（±）−体を光学分
割するのにあたり、工業的には塩を形成させて分割する
方法がより操作容易であり、コストも低いため好まし
い、しかしジアステレオマー塩を分割する光学活性なＣ
ＤＰＡ(III) の効率のよい製造方法はこれまで見出され
ておらず、工業的に優れた製造方法が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、作
業性・収率・光学純度・コスト等の上記問題点解決を目
指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記のいずれ
かの方法により目的を達成して、光学活性なＣＤＰＡ(I
II) を工業的に有利に製造できることを見出し本発明を
完成した。すなわち、本発明における光学活性なＣＤＰ
Ａ(III) の製造法は、次のいずれかの方法からなる。

【０００５】(1) 光学活性なｃｉｓ−２−ベンズアミド
シクロヘキサンカルボン酸(I) を分割剤とし、（±）−
ＣＤＰＡ(II)を光学分割する。 (2) 光学活性なジベンゾイル酒石酸(IV)を分割剤とし、
（±）−ＣＤＰＡ(II)を光学分割する。 (3) 光学活性なジ−p-トルオイル酒石酸(V) を分割剤と
し、（±）−ＣＤＰＡ(II)を光学分割する。

【０００６】なお本発明にかかる（±）−ＣＤＰＡ(II)
は、特願平5-177278号に開示された実施例に従って製造
することができる。

【０００７】また、ｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘ
キサンカルボン酸［以下、ｃｉｓ酸］(I) には、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−体［ケミカル・アブストラクト
（以下 CAS）登録番号26685-82-5］および（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−体［ CAS登録番号26693-55-0］とがある
が、本発明においては限定されずいずれも用いることが
できる。さらにｃｉｓ酸(I) には無水物または水和物が
存在することがあるが、本発明においては限定されな
い。なお光学活性なｃｉｓ酸(I) は、試薬・工業原料等
として市販されており容易に入手することができる。

【０００８】また、ジベンゾイル酒石酸［以下、ＤＢＴ
Ａ］(IV)には、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−体［ CAS登録
番号17026-42-5］および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−体
［ CAS登録番号2743-38-6 ］とがあるが、本発明におい
ては限定されずいずれも用いることができる。しかし、
より価格の低い（−）−体の使用が工業的にはより好ま
しい。さらにＤＢＴＡ(IV)には無水物または水和物が存
在することがあるが、本発明においては限定されない。
光学活性なＤＢＴＡ(IV)も、試薬・工業原料等として市
販されており容易に入手することができる。

【０００９】次に、ジ−p-トルオイル酒石酸［以下、Ｄ
ＴＴＡ］(V) には、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−体［ CAS
登録番号32634-68-7］および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−
体［CAS登録番号32634-66-5］とがあるが、本発明にお
いては限定されずいずれも用いることができる。さらに
ＤＴＴＡ(V) には無水物または水和物が存在することが
あるが、本発明においては限定されない。光学活性なＤ
ＴＴＡ(V) も、試薬・工業原料等として市販されており
容易に入手することができる。

【００１０】本発明にかかる（±）−ＣＤＰＡ(II)の光
学分割にあたっては、通常は一般的な方法により実施す
ることができるが、よりよい作業性・収率・光学純度・
コスト等を達成するには、以下のように実施することが
好ましい。

【００１１】(1) ｃｉｓ酸(I) を分割剤に用いる場合 この方法では、（±）−ＣＤＰＡ(II)と光学活性なｃｉ
ｓ酸(I) を溶媒に溶解して下記化学構造式

【００１２】

【化９】

【００１３】で表されるジアステレオマー塩を形成し、
一方のジアステレオマー塩を溶媒から選択的に析出させ
て分離し、分離した塩を塩基で分解して光学活性なＣＤ
ＰＡ(III) を回収する。また必要に応じて、分離した塩
を塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸で処理した後、塩基で分解
して光学活性なＣＤＰＡ(III) を得ることもできる。

【００１４】この分割方法は溶媒中にて行うが、使用す
る溶媒はジアステレオマー塩に対して不活性なものであ
れば限定されない。具体的には例えば水、メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ア
セトン、２−ブタノン、ぎ酸メチル、酢酸エチル、プロ
ピオン酸プロピル、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、塩化メチレン、クロロホルム、トリクレン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、オクタン、シ
クロヘキサン等を挙げることができるが、水、メタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、アセトンまたは２
−ブタノンが好ましい。また溶媒は単独でも２種類以上
の混合物を用いてもいずれでもよいが、中でも目的物に
対して適度の溶解度を有する点から、水−アルコールの
混合溶媒またはエタノールがより好ましい。溶媒の使用
量は、通常は溶質の１〜15倍量（重量比）を用いるが、
３〜９倍量がより好ましい。

【００１５】光学分割剤である光学活性ｃｉｓ酸(I) の
使用量も限定されないが、通常は（±）−ＣＤＰＡ(II)
に対して 0.5〜2.0 倍モルを、より好ましくは 0.8〜1.
2 倍モルを、さらに好ましくは 0.9〜1.1 倍モルを使用
する。

【００１６】（±）−ＣＤＰＡ(II)と光学活性ｃｉｓ酸
(I) の塩を形成するにあたっては、両者を一緒に溶媒に
溶解してもよいし、別々に調製したそれぞれの溶液を混
合してもよい。いずれの場合も室温〜溶媒沸点にて均一
とした後静置するか、あるいは攪拌下に冷却して難溶性
のジアステレオマー塩を析出させる。この際に目的とす
るジアステレオマー塩の結晶を接種すると、濾過しやす
く純度の高いジアステレオマー塩結晶が得られる。析出
した難溶性ジアステレオマー塩は濾過、遠心分離等によ
り単離することができ、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、HPLC等によりさらに精製することができる。

【００１７】次に、得られたジアステレオマー塩は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の塩基と処理した後、溶媒抽出し、さらに
溶媒を留去することにより光学活性ＣＤＰＡ(II)とする
ことができる。目的とする光学活性ＣＤＰＡ(II)は、真
空蒸留、カラムクロマトグラフィー、HPLC、再び塩に導
き再結晶等の常法によりさらに精製することができる。

【００１８】(2) ＤＢＴＡ(IV)を分割剤に用いる場合 この方法では、（±）−ＣＤＰＡ(II)と光学活性なＤＢ
ＴＡ(IV)を溶媒に溶解して下記化学構造式

【００１９】

【化１０】

【００２０】で表されるジアステレオマー塩を形成し、
一方のジアステレオマー塩を溶媒から選択的に析出させ
て分離し、分離した塩を塩基で分解して光学活性なＣＤ
ＰＡ(III) を回収する。また必要に応じて、分離した塩
を塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸で処理した後、塩基で分解
して光学活性なＣＤＰＡ(III) を得ることもできる。

【００２１】この分割方法も溶媒中にて行うが、使用す
る溶媒はジアステレオマー塩に対して不活性なものであ
れば限定されない。具体的には例えば水、メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ア
セトン、２−ブタノン、ぎ酸メチル、酢酸エチル、プロ
ピオン酸プロピル、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、塩化メチレン、クロロホルム、トリクレン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、オクタン、シ
クロヘキサン等を挙げることができるが、水、メタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、アセトンまたは２
−ブタノンが好ましい。また溶媒は単独でも２種類以上
の混合物を用いてもいずれでもよいが、中でも目的物に
対して適度の溶解度を有する点から、水−アルコールの
混合溶媒またはエタノールがより好ましい。溶媒の使用
量は、通常は溶質の１〜15倍量（重量比）を用いるが、
３〜８倍量がより好ましい。

【００２２】光学分割剤である光学活性ＤＢＴＡ(IV)の
使用量も限定されないが、通常は（±）−ＣＤＰＡ(II)
に対して 0.5〜2.0 倍モルを、より好ましくは 1.2〜1.
8 倍モルを、さらに好ましくは 1.4〜1.6 倍モルを使用
する。

【００２３】（±）−ＣＤＰＡ(II)と光学活性ＤＢＴＡ
(IV)の塩を形成するにあたっては、(1) の場合と同様
に、両者を一緒に溶媒に溶解してもよいし、別々に調製
したそれぞれの溶液を混合してもよい。いずれの場合も
室温〜溶媒沸点にて均一とした後静置するか、あるいは
攪拌下に冷却して難溶性のジアステレオマー塩を析出さ
せる。この際に目的とするジアステレオマー塩の結晶を
接種すると、濾過しやすく純度の高いジアステレオマー
塩結晶が得られる。析出した難溶性ジアステレオマー塩
は濾過、遠心分離等により単離することができ、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、HPLC等によりさらに精
製することができる。

【００２４】次に(1) の場合と同様に、得られたジアス
テレオマー塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基と処理した後、
溶媒抽出し、さらに溶媒を留去することにより光学活性
ＣＤＰＡ(II)とすることができる。目的とする光学活性
ＣＤＰＡ(II)は、真空蒸留、カラムクロマトグラフィ
ー、HPLC、再び塩に導き再結晶等の常法によりさらに精
製することができる。

【００２５】(3) ＤＴＴＡ(V) を分割剤に用いる場合 この方法では、（±）−ＣＤＰＡ(II)と光学活性なＤＴ
ＴＡ(V) を溶媒に溶解して下記化学構造式

【００２６】

【化１１】

【００２７】（式中、ｘは 1.5±0.5 の数を意味す
る。）で表されるジアステレオマー塩を形成し、一方の
ジアステレオマー塩を溶媒から選択的に析出させて分離
し、分離した塩を塩基で分解して光学活性なＣＤＰＡ(I
II) を回収する。また必要に応じて、分離した塩を塩
酸、硫酸、硝酸等の鉱酸で処理した後、塩基で分解して
光学活性なＣＤＰＡ(III) を得ることもできる。

【００２８】この分割方法も溶媒中にて行うが、使用す
る溶媒はジアステレオマー塩に対して不活性なものであ
れば限定されない。具体的には例えば水、メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ア
セトン、２−ブタノン、ぎ酸メチル、酢酸エチル、プロ
ピオン酸プロピル、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、塩化メチレン、クロロホルム、トリクレン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、オクタン、シ
クロヘキサン等を挙げることができるが、水、メタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、アセトンまたは２
−ブタノンが好ましい。また溶媒は単独でも２種類以上
の混合物を用いてもいずれでもよいが、中でも目的物に
対して適度の溶解度を有する点から、水−アルコールの
混合溶媒またはエタノールがより好ましい。溶媒の使用
量は、通常は溶質の１〜15倍量（重量比）を用いるが、
３〜８倍量がより好ましい。

【００２９】光学分割剤である光学活性ＤＴＴＡ(V) の
使用量も限定されないが、通常は（±）−ＣＤＰＡ(II)
に対して 0.5〜2.0 倍モルを、より好ましくは 0.8〜1.
2 倍モルを、さらに好ましくは 0.9〜1.1 倍モルを使用
する。

【００３０】（±）−ＣＤＰＡ(II)と光学活性ＤＴＴＡ
(V) の塩を形成するにあたっては、(1) の場合と同様
に、両者を一緒に溶媒に溶解してもよいし、別々に調製
したそれぞれの溶液を混合してもよい。いずれの場合も
室温〜溶媒沸点にて均一とした後静置するか、あるいは
攪拌下に冷却して難溶性のジアステレオマー塩を析出さ
せる。この際に目的とするジアステレオマー塩の結晶を
接種すると、濾過しやすく純度の高いジアステレオマー
塩結晶が得られる。析出した難溶性ジアステレオマー塩
は濾過、遠心分離等により単離することができ、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、HPLC等によりさらに精
製することができる。

【００３１】次に(1) の場合と同様に、得られたジアス
テレオマー塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基と処理した後、
溶媒抽出し、さらに溶媒を留去することにより光学活性
ＣＤＰＡ(II)とすることができる。目的とする光学活性
ＣＤＰＡ(II)は、真空蒸留、カラムクロマトグラフィ
ー、HPLC、再び塩に導き再結晶等の常法によりさらに精
製することができる。

【００３２】なお、分割に使用した光学活性ｃｉｓ酸
(I) 、ＤＢＴＡ(IV)またはＤＴＴＡ(V) は、ジアステレ
オマー塩を塩基処理した際の水層または難溶性ジアステ
レオマー塩を析出させた結晶化母液を鉱酸で処理するこ
とにより、光学的に異性化することなく、回収・再利用
することができ、工業的に有利である。

【００３３】次に、上記の製造方法の過程で中間体とし
て生成する下記化学構造式で表されるＣＤＰＡ・ｃｉｓ
酸(I) ジアステレオマー塩、

【００３４】

【化１２】

【００３５】下記化学構造式で表されるＣＤＰＡ・２Ｄ
ＢＴＡ(IV)ジアステレオマー塩、

【００３６】

【化１３】

【００３７】下記化学構造式で表されるＣＤＰＡ・ｘＤ
ＴＴＡ(V) ジアステレオマー塩

【００３８】

【化１４】

【００３９】（式中、ｘは 1.5±0.5 の数を意味す
る。）は新規化合物であり、光学活性なＣＤＰＡ(III)
を製造するにあたり中間体として有用である。

【００４０】次に実施例に先立って、本発明の効果を示
す、光学活性ＣＤＰＡ(III) の純度測定方法を掲げる。

【光学純度測定法】ＣＤＰＡの測定試料約 10mg に、塩
化３，５−ジニトロベンゾイル 30mg 、トリエチルアミ
ン２滴、無水テトラヒドロフラン(10ml)を加え、60℃で
１時間加熱してＣＤＰＡの３，５−ジニトロベンゾイル
アミドに誘導した。反応液から溶媒を留去し、残渣をク
ロロホルム(10ml)に溶解した。この溶液を 2N-塩酸(5m
l) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml) 、水(10ml)
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した溶液 ( 1μ
l)を下記条件のHPLCに注入し、分析した。

【００４１】カラム；下記化学式

【００４２】

【化１５】

【００４３】で表される光学活性固定相［住化分析セン
ター製、商品名 SUMICHIRAL OA-1000］（ 4.6φ×250mm
） 移動相； n-ヘキサン：１，２−ジクロロエタン：エタ
ノール＝７５：１８：７ 流速 ； 0.6ml／分 検出波長； UV 254nm 測定温度； 35 ℃

【００４４】以下に上記条件における（±）−ＣＤＰＡ
の分析結果を、以下に掲げる。

【００４５】

【図１】

【００４６】（−）−ＣＤＰＡの保持時間；約 15.2 分 （＋）−ＣＤＰＡの保持時間；約 19.2 分

【００４７】次に本発明を具体的に説明するために以下
に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないこ
とは言うまでもない。

【実施例】実施例１ （−）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン・
（−）−ｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘキサンカル
ボン酸塩［（−）−ＣＤＰＡ・（−）−ｃｉｓ酸塩］の
製造

【００４８】

【化１６】

【００４９】（±）−ＣＤＰＡ 9.34g(40mmol)と（−）
−ｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸
10.3g(40mmol)をメタノール(35ml)中に加熱溶解し、そ
の溶液に水(35ml)を加えて混和した。ここに予め調製し
ておいた標題化合物の結晶 1mgを接種し、毎分90回転の
速度で液温が室温になるまで攪拌を続けた。析出したジ
アステレオマー塩を濾別して標題化合物の粗生成物 9.7
g を得た。これを水：メタノール（１：１）の混合溶媒
から１回、次いで水：メタノール（３：１）の混合溶媒
から１回再結晶して、標題化合物の精製物 7.89gを得
た。［（±）−ＣＤＰＡ中の（−）−ＣＤＰＡに対する
収率； 80.4%］ さらに、この（−）−ＣＤＰＡ・（−）−ｃｉｓ酸塩
2.50gをエタノールから１回、次いで水：メタノール
（２：１）の混合溶媒から１回再結晶して標題化合物の
再精製物 1.32gを得た。得られた標題化合物の物性値を
以下に掲げる。

【００５０】融点； 154.0-154.5℃ ［α］_D ²³ ＝ -27.0°(C=0.98、メタノール） ［α］₄₃₅ ²¹ ＝ -68.2°(C=0.98、メタノール） 元素分析 計算値（C₂₆H₂₉N₄O₃Clとして）；C 64.93、 H 6.08、 N 1
1.65、 Cl 7.37 % 実測値 ；C 64.68、 H 5.86、 N 1
1.59、 Cl 7.48 %¹ H-NMR(400MHz、DMSO-d₆)； δ(ppm) 1.32-1.78(7H,m)、
1.97-2.09(1H,m)、2.64(1H,ddd,J=4,4,8Hz)、3.04(1H,dd,
J=8,14Hz)、3.18(1H,dd,J=5,14Hz)、4.17-4.25(1H,m)、4.4
4(1H,dd,J=5,8Hz)、7.17(1H,d,J=8Hz)、7.19(1H,ddd,J=1,
5,7Hz)、7.38(1H,dd,J=2,5Hz)、7.42-7.52(3H,m)、7.53(1
H,d,J=2Hz)、7.65(1H,ddd,J=2,7,8Hz)、7.73-7.78(2H,m)、
8.43(1H,br-d,J=7Hz)、8.46-8.49(2H,m) IRスペクトル（KBr)

【００５１】

【図２】

【００５２】実施例２ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミン［（−）−ＣＤＰＡ］の製造

【００５３】

【化１７】

【００５４】実施例１で得た（−）−ＣＤＰＡ・（−）
−ｃｉｓ酸塩 4.19gに 2N-水酸化ナトリウム水溶液(5.2
ml) を加え、塩化メチレン(60ml)で抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て油状の標題化合物 1.77gを得た。［（−）−ＣＤＰＡ
・（−）−ｃｉｓ酸塩からの収率； 88.9%］ 得られた標題化合物の光学純度および物性値を以下に掲
げる。

【００５５】光学純度；100.0% e.e.

【００５６】

【図３】

【００５７】［α］_D ²⁵ ＝ -40.1°(C=1.01、エタノー
ル） ［α］₄₃₅ ²⁶ ＝ -98.7°(C=1.01、エタノール）

【００５８】実施例３ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミンの製造 （±）−ＣＤＰＡ 0.93g(4mmol) と（−）−ｃｉｓ−２
−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸 1.03g(4mmo
l) をエタノール(8ml) 中に加熱溶解した。ここに予め
調製しておいた（−）−ＣＤＰＡ・（−）−ｃｉｓ酸塩
の結晶 1mgを接種し、室温にて一晩静置した。析出した
ジアステレオマー塩を濾別して（−）−ＣＤＰＡ・
（−）−ｃｉｓ酸塩の粗生成物 0.84gを得た。これをエ
タノールから再結晶して、（−）−ＣＤＰＡ・（−）−
ｃｉｓ酸塩の精製物 0.71gを得た。［（±）−ＣＤＰＡ
中の（−）−ＣＤＰＡに対する収率； 72.8%］ この（−）−ＣＤＰＡ・（−）−ｃｉｓ酸塩を実施例２
と同様にして塩基処理し、標題化合物 0.33gを得た。
［（±）−ＣＤＰＡ中の（−）−ＣＤＰＡに対する収
率； 71.3%］ 得られた標題化合物の光学純度は以下の通りであった。

【００５９】光学純度； 82.4% e.e.

【００６０】実施例４ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミン・２（−）−ジベンゾイル酒石酸塩［ＣＤＰＡ・
ＤＢＴＡ塩］の製造

【００６１】

【化１８】

【００６２】（±）−ＣＤＰＡ 6.2g(26.7mmol) と
（−）−ＤＢＴＡ 15g(40mmol)をメタノール(46ml)中に
加熱溶解し、水(30ml)を加えて混和した。ここに予め調
製しておいた（−）−ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴＡ塩
の結晶 1mgを接種し、毎分90回転の速度で液温が室温に
なるまで攪拌を続けた。析出したジアステレオマー塩を
濾別して（−）−ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴＡ塩の粗
生成物 12.7gを得た。これを水：メタノール（２：３）
の混合溶媒から２回再結晶して、（−）−ＣＤＰＡ・２
（−）−ＤＢＴＡ塩の精製物 8.0g を得た。［（±）−
ＣＤＰＡ中の（−）−ＣＤＰＡに対する収率； 63.2%］ さらに、このジアステレオマーの一部を水：メタノール
（２：３）の混合溶媒から再結晶して、標題化合物の再
精製物を得た。この物性値を以下に掲げる。

【００６３】融点； 156.0-156.5℃ ［α］_D ²² ＝ -93.8°(C=1.00、メタノール） ［α］₄₃₅ ²⁴ ＝-235.0°(C=1.00、メタノール） 元素分析 計算値（C₄₈H₄₀N₃O₁₆Cl として）；C 60.67、 H 4.24、 N
4.42、 Cl 3.73 % 実測値 ；C 60.78、 H 4.20、 N
4.37、 Cl 3.86 %¹ H-NMR(400MHz、DMSO-d₆)； δ(ppm) 3.33(1H,dd,J=7,1
5Hz)、3.39(1H,dd,J=7,15Hz)、4.92(1H,dd,J=7,7Hz)、5.75
(4H,s)、7.14(1H,d,J=8Hz)、7.25(1H,ddd,J=1,5,7Hz)、7.4
5-7.56(10H,m)、7.64-7.70(5H,m)、7.95-7.99(8H,m)、8.47
(1H,ddd,J=1,2,5Hz)、8.56(1H,d,J=5Hz) IRスペクトル（KBr)

【００６４】

【図４】

【００６５】実施例５ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミンの製造 実施例４で得た（−）−ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴＡ
塩 0.88gに 2N-水酸化ナトリウム水溶液(1.1ml) を加
え、エーテル(10ml)で抽出した。有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して油状の標題
化合物 0.22gを得た。［（−）−ＣＤＰＡ・（−）−ｃ
ｉｓ酸塩からの収率； 100% ］ 得られた標題化合物の光学純度は以下の通りであった。

【００６６】光学純度； 99.1% e.e.

【００６７】実施例６ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミンの製造 （±）−ＣＤＰＡ 0.83g(3.6mmol) と（−）−ＤＢＴＡ
1.5g(4mmol)をメタノール(4ml) 中に加熱溶解し、水(3
ml) を加えて混和した。この溶液を、室温にて一晩静置
した。析出したジアステレオマー塩を濾別して（−）−
ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴＡ塩の粗生成物 1.22gを得
た。これを水：メタノール（３：５）の混合溶媒から３
回再結晶して、（−）−ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴＡ
塩の精製物 0.87gを得た。［（±）−ＣＤＰＡ中の
（−）−ＣＤＰＡに対する収率； 51.2%］ この（−）−ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴＡ塩を実施例
２と同様にして塩基処理し、標題化合物 0.21gを得た。
［（±）−ＣＤＰＡ中の（−）−ＣＤＰＡに対する収
率； 50.4%］ 得られた標題化合物の光学純度は以下の通りであった。

【００６８】光学純度；100.0% e.e.

【００６９】実施例７ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミンの製造 （±）−ＣＤＰＡ 466mg(2mmol) と（−）−ＤＢＴＡ 1
504mg(4mmol)をメタノール(4ml) 中に加熱溶解し、水(3
ml) を加えて混和した。この溶液を、室温にて一晩静置
した。析出したジアステレオマー塩を濾別して（−）−
ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴＡ塩の粗生成物 1468mg を
得た。これを水：メタノール（３：４）の混合溶媒から
２回再結晶して、（−）−ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴ
Ａ塩の精製物 773mgを得た。［（±）−ＣＤＰＡ中の
（−）−ＣＤＰＡに対する収率； 81.4%］ この（−）−ＣＤＰＡ・２（−）−ＤＢＴＡ塩 223mgを
実施例２と同様にして塩基処理し、標題化合物 54mg を
得た。［（±）−ＣＤＰＡ中の（−）−ＣＤＰＡに対す
る収率； 81.1%］ 得られた標題化合物の光学純度は以下の通りであった。

【００７０】光学純度； 81.8% e.e.

【００７１】実施例８ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミン・ｘ（＋）−ジ−p-トルオイル酒石酸塩［ＣＤＰ
Ａ・ＤＴＴＡ塩］の製造

【００７２】

【化１９】

【００７３】（±）−ＣＤＰＡ 1.17g(5mmol) と（＋）
−ＤＴＴＡ 1.93g(5mmol) をメタノール(10ml)中に加熱
溶解し、水(7.5ml) を加えて混和した。この溶液を、室
温にて一晩静置した。析出したジアステレオマー塩を濾
別して（−）−ＣＤＰＡ・ｘ（＋）−ＤＴＴＡ塩の粗生
成物 2.35gを得た。これを水：メタノール（３：５）の
混合溶媒から１回、水：メタノール（２：３）の混合溶
媒から３回再結晶して、（−）−ＣＤＰＡ・ｘ（−）−
ＤＴＴＡ塩の精製物 0.65gを得た。得られた（−）−Ｃ
ＤＰＡ・ｘ（−）−ＤＴＴＡ塩に 2N-水酸化ナトリウム
水溶液(1.5ml) を加え、クロロホルム(10ml)で抽出し
た。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して油状の（−）−ＣＤＰＡ 0.23gを得た。
［（±）−ＣＤＰＡ中の（−）−ＣＤＰＡに対する収
率； 39.6%］ 得られた（−）−ＣＤＰＡの光学純度は以下の通りであ
った。

【００７４】光学純度； 99.2% e.e.

【００７５】この（−）−ＣＤＰＡと等モルの（＋）−
ＤＴＴＡから、前記と同様にして再度標題化合物に導い
た。この光学純度および物性値を以下に掲げる。

【００７６】光学純度； 99.1% e.e. 融点； 147.0-148.0℃ ［α］_D ²⁴ ＝ +97.3°(C=0.703、 メタノール） ［α］₄₃₅ ²⁶ ＝+233.9°(C=0.703、 メタノール） 元素分析 計算値［CDPA・1.3DTTA・1.5H₂O(C₁₂H₁₂N₃Cl・1.3C₂₀H₁₈O₈
・1.5H₂O)として］；C 59.82、 H 5.07、 N 5.51、 Cl 4.65
% 実測値 ；C 59.78、 H 4.93、 N 5.50、 Cl 4.68 %¹ H-NMR(400MHz、DMSO-d₆)； δ(ppm) 2.36(6xH,s)、3.33
(1H,dd,J=7,15Hz)、3.37(1H,dd,J=7,15Hz)、4.91(1H,dd,J
=7,7Hz)、5.65(2xH,s)、7.14(1H,d,J=8Hz)、7.24(1H,ddd,J
=1,5,8Hz)、7.30(4xH,d,J=8Hz)、7.48-7.52(2H,m)、7.67(1
H,ddd,J=2,8,8Hz)、7.81(4xH,d,J=8Hz)、8.48(1H,ddd,J=
1,2,5Hz)、8.56(1H,d,J=6Hz) IRスペクトル（KBr)

【００７７】

【図５】

【００７８】実施例９ （＋）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミン・（＋）−ｃｉｓ酸塩の製造

【００７９】

【化２０】

【００８０】（±）−ＣＤＰＡ 1.17g(5mmol) と（＋）
−ｃｉｓ酸 1.24g(5mmol) をメタノール(4.5ml) 中に加
熱溶解した後、水(4.5ml) を加えて混和した。この溶液
を室温にて一晩静置した。析出したジアステレオマー塩
を濾別して標題化合物の粗生成物 1.11gを得た。これを
水：メタノール（１：１）の混合溶媒から２回再結晶し
て、標題化合物の精製物 0.74gを得た。［（±）−ＣＤ
ＰＡ中の（＋）−ＣＤＰＡに対する収率； 61.4%］ 得られた標題化合物の物性値を以下に掲げる。

【００８１】融点； 152.0-154.0℃ ［α］_D ²⁴ ＝ +27.3°(C=0.96、メタノール）

【００８２】実施例１０ （＋）−１−（４−クロロピ
リジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチ
ルアミンの製造

【００８３】

【化２１】

【００８４】実施例９で得た（＋）−ＣＤＰＡ・（＋）
−ｃｉｓ酸塩を実施例２と同様にして塩基処理し、標題
化合物 0.30gを得た。［（±）−ＣＤＰＡ中の（＋）−
ＣＤＰＡに対する収率； 50.8%］ 得られた標題化合物の光学純度は以下の通りであった。

【００８５】光学純度； 98.8% e.e.

【００８６】

【図６】

【００８７】実施例１１ （＋）−１−（４−クロロピ
リジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチ
ルアミン・２（＋）−ＤＢＴＡ塩の製造

【００８８】

【化２２】

【００８９】（±）−ＣＤＰＡ 2.33g(10mmol)と（＋）
−ＤＢＴＡ 5.64g(15mmol)をメタノール(17.2ml)中に加
熱溶解した後、水(11.2ml)を加えて混和した。この溶液
を室温にて一晩静置した。析出したジアステレオマー塩
を濾別して標題化合物の粗生成物 4.48gを得た。これを
水：メタノール（３：５）の混合溶媒から２回再結晶し
て、標題化合物の精製物 3.04gを得た。［（±）−ＣＤ
ＰＡ中の（＋）−ＣＤＰＡに対する収率； 64.1%］ 得られた標題化合物の物性値を以下に掲げる。

【００９０】融点； 155.0-155.5℃ ［α］_D ²⁵ ＝ +96.7°(C=1.016、 メタノール）

【００９１】実施例１２ （＋）−１−（４−クロロピ
リジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチ
ルアミンの製造 実施例１１で得た（＋）−ＣＤＰＡ・（＋）−ＤＢＴＡ
塩 2.94gを実施例２と同様にして塩基処理し、標題化合
物 0.70gを得た。［（＋）−ＣＤＰＡ・２（＋）−ＤＢ
ＴＡ塩からの収率； 96.7%］ 得られた標題化合物の光学純度は以下の通りであった。

【００９２】光学純度； 98.0% e.e.

【００９３】

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の光学純度測定法における（±）−Ｃ
ＤＰＡの分析結果（HPLCチャート）である。

【図２】 （−）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン・
（−）−ｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘキサンカル
ボン酸塩の赤外分析結果（IRチャート）である。

【図３】 （−）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの光学
純度分析結果（HPLCチャート）である。

【図４】 （−）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン・２
（−）−ジベンゾイル酒石酸塩の赤外分析結果（IRチャ
ート）である。

【図５】 （−）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン・ｘ
（＋）−ジ−p-トルオイル酒石酸塩の赤外分析結果（IR
チャート）である。

【図６】 （＋）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの光学
純度分析結果（HPLCチャート）である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹林 晶子 東京都中央区日本橋室町３−１−10 田中 ビル 山川薬品工業株式会社内 (72)発明者 岸 美佳 東京都中央区日本橋室町３−１−10 田中 ビル 山川薬品工業株式会社内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化学式 【化１】 で表される光学活性なｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロ
   ヘキサンカルボン酸(I)を分割剤とし、下記化学式 【化２】 で表される（±）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
   ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン(II)を
   光学分割することを特徴とする光学活性な１−（４−ク
   ロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イ
   ル）エチルアミン(III) 【化３】 の製造法。
2. 【請求項２】 下記化学式 【化４】 で表される光学活性なジベンゾイル酒石酸(IV)を分割剤
   とし、（±）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）
   −２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン(II)を光学
   分割することを特徴とする光学活性な１−（４−クロロ
   ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エ
   チルアミン(III) の製造法。
3. 【請求項３】 下記化学式 【化５】 で表される光学活性なジ−p-トルオイル酒石酸(V) を分
   割剤とし、（±）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
   ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン(II)を
   光学分割することを特徴とする光学活性な１−（４−ク
   ロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イ
   ル）エチルアミン(III) の製造法。
4. 【請求項４】 溶媒が水−メタノールの混合溶媒または
   エタノールである請求項１ないし３記載の光学活性な１
   −（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン
   −２−イル）エチルアミン(III) の製造法。
5. 【請求項５】 溶媒の使用量が、（±）−１−（４−ク
   ロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イ
   ル）エチルアミン(II)に対して重量比で１〜１５倍量で
   ある請求項１ないし３記載の光学活性な１−（４−クロ
   ロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）
   エチルアミン(III) の製造法。
6. 【請求項６】 分割剤の使用量が、（±）−１−（４−
   クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イ
   ル）エチルアミン(II)に対して０．５〜２．０倍モルで
   ある請求項１ないし３記載の光学活性な１−（４−クロ
   ロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）
   エチルアミン(III) の製造法。
7. 【請求項７】 下記化学式 【化６】 で表される１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２
   −（ピリジン−２−イル）エチルアミン・ｃｉｓ−２−
   ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸塩。
8. 【請求項８】 下記化学式 【化７】 で表される１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２
   −（ピリジン−２−イル）エチルアミン・２ジベンゾイ
   ル酒石酸塩。
9. 【請求項９】 下記化学式 【化８】 （式中、ｘは 1.5±0.5 の数を意味する。）で表される
   １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジ
   ン−２−イル）エチルアミン・ｘジ−p-トルオイル酒石
   酸塩。