JP2001294582A - 光学活性アミノブチロラクトンの製造法 - Google Patents
光学活性アミノブチロラクトンの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 不斉中心を持つ抗癌剤や HIVプロテアーゼ阻
害剤などの合成に極めて有用な中間体である光学活性な
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの効率的
且つ工業的な製造方法の提供。 【解決手段】 ラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンに、光学活性カルボン酸化合物を反応
させてジアステレオマー塩を得、該ジアステレオマー塩
を分別した後、得たジアステレオマー塩を分解し、光学
活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン又
はその塩を得る。本製造方法では、母液中に残る光学的
に対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン
と光学活性なカルボン酸化合物の塩もそれを分解し、分
割剤を回収した後、残った該対掌体を塩基性化合物共存
下でラセミ化し回収後、再び光学活性カルボン酸化合物
と光学分割する工程へリサイクルできる。
害剤などの合成に極めて有用な中間体である光学活性な
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの効率的
且つ工業的な製造方法の提供。 【解決手段】 ラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンに、光学活性カルボン酸化合物を反応
させてジアステレオマー塩を得、該ジアステレオマー塩
を分別した後、得たジアステレオマー塩を分解し、光学
活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン又
はその塩を得る。本製造方法では、母液中に残る光学的
に対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン
と光学活性なカルボン酸化合物の塩もそれを分解し、分
割剤を回収した後、残った該対掌体を塩基性化合物共存
下でラセミ化し回収後、再び光学活性カルボン酸化合物
と光学分割する工程へリサイクルできる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な3-アミ
ノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの新規な製造方
法及びそれに有用なジアステレオマー塩に関する。
ノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの新規な製造方
法及びそれに有用なジアステレオマー塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンは、不斉中心を持つ抗癌剤、例えば、
3(S)-〔1-(4'-シアノビフェニル-4- イル)- 1H-ピロー
ル-3-イル〕-N-(4,4-ジメチル-2- オキソ- テトラヒド
ロフラン-3(S)-イル) スクシナミック アシッド等 (WO
98/7643A1)や HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、アミン
ジオール誘導体 (EP580402A2) などの合成に極めて有用
な中間体となる化合物であり、その工業的製造方法が求
められている。3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンの合成法には、ラセミ体のプソイドロイシンから
合成する方法(Liebigs Ann. Chem., pp.560-565, 197
3)、3-クロロ-2,2,-ジメチルプロパナールから合成する
方法(Natural Product Letters,(5), pp.1-6, 1994)、
イソブチルアルデヒドとホルムアルデヒドのアルドール
反応を行い、アンモニアとシアン化ナトリウムを作用さ
せ、得られたアミノニトリルを加水分解する方法(Chem.
Pharm. Bull., 17(2), pp.398-399, 1969) 、ジヒドロ
−4,4,- ジメチル-2,3,-フランジオンをオキシム化し、
接触還元する方法（EP580402A2) 等が報告されている
が、いずれもラセミ体の合成法であり、光学活性体の合
成または光学分割方法については記載がない。
−ブチロラクトンは、不斉中心を持つ抗癌剤、例えば、
3(S)-〔1-(4'-シアノビフェニル-4- イル)- 1H-ピロー
ル-3-イル〕-N-(4,4-ジメチル-2- オキソ- テトラヒド
ロフラン-3(S)-イル) スクシナミック アシッド等 (WO
98/7643A1)や HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、アミン
ジオール誘導体 (EP580402A2) などの合成に極めて有用
な中間体となる化合物であり、その工業的製造方法が求
められている。3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンの合成法には、ラセミ体のプソイドロイシンから
合成する方法(Liebigs Ann. Chem., pp.560-565, 197
3)、3-クロロ-2,2,-ジメチルプロパナールから合成する
方法(Natural Product Letters,(5), pp.1-6, 1994)、
イソブチルアルデヒドとホルムアルデヒドのアルドール
反応を行い、アンモニアとシアン化ナトリウムを作用さ
せ、得られたアミノニトリルを加水分解する方法(Chem.
Pharm. Bull., 17(2), pp.398-399, 1969) 、ジヒドロ
−4,4,- ジメチル-2,3,-フランジオンをオキシム化し、
接触還元する方法（EP580402A2) 等が報告されている
が、いずれもラセミ体の合成法であり、光学活性体の合
成または光学分割方法については記載がない。
【０００３】光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンの製造方法には、光学活性なパントラク
トンを無水トリフルオロスルホン酸でトリフレート化
し、テトラブチルアンモニウムアジドでアジド化後、接
触還元する方法が報告されている[Synthetic Communic
ations, 24(4), 557-563 (1994)]。しかし、この方法で
用いられる無水トリフルオロスルホン酸やテトラブチル
アンモニウムアジドはいずれも高価であり、しかもテト
ラブチルアンモニウムアジドは爆発性物質である為、工
業的に実用的な方法とは言えない。
ブチロラクトンの製造方法には、光学活性なパントラク
トンを無水トリフルオロスルホン酸でトリフレート化
し、テトラブチルアンモニウムアジドでアジド化後、接
触還元する方法が報告されている[Synthetic Communic
ations, 24(4), 557-563 (1994)]。しかし、この方法で
用いられる無水トリフルオロスルホン酸やテトラブチル
アンモニウムアジドはいずれも高価であり、しかもテト
ラブチルアンモニウムアジドは爆発性物質である為、工
業的に実用的な方法とは言えない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】簡単で且つ安全の面で
も問題がなく、経済的に有利な光学活性3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンを製造する方法であっ
て、工業的且つ実用的な方法の開発が求められている。
も問題がなく、経済的に有利な光学活性3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンを製造する方法であっ
て、工業的且つ実用的な方法の開発が求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの効率
的且つ工業的な製造方法を鋭意研究し、本発明に至っ
た。
な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの効率
的且つ工業的な製造方法を鋭意研究し、本発明に至っ
た。
【０００６】すなわち、本発明は、式(I):
【化７】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
す）で表されるラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンに、光学活性カルボン酸化合物を反応
させることによりジアステレオマー塩を得、このジアス
テレオマー塩を分別した後、得られたジアステレオマー
塩を分解し、光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンまたはその塩、例えばその鉱酸塩もしく
は有機酸塩を得ることを特徴とする製造方法である。本
発明は、また母液中に残った光学的に対掌な3-アミノ−
4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと光学活性なカルボ
ン酸化合物の塩も分解し、分割剤を回収した後、残った
光学的に対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンを塩基性化合物共存下でラセミ化し、これを回収
後、再び光学活性カルボン酸化合物と光学分割する工程
へリサイクルすることを特徴とする製造方法を包含す
る。
す）で表されるラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンに、光学活性カルボン酸化合物を反応
させることによりジアステレオマー塩を得、このジアス
テレオマー塩を分別した後、得られたジアステレオマー
塩を分解し、光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンまたはその塩、例えばその鉱酸塩もしく
は有機酸塩を得ることを特徴とする製造方法である。本
発明は、また母液中に残った光学的に対掌な3-アミノ−
4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと光学活性なカルボ
ン酸化合物の塩も分解し、分割剤を回収した後、残った
光学的に対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンを塩基性化合物共存下でラセミ化し、これを回収
後、再び光学活性カルボン酸化合物と光学分割する工程
へリサイクルすることを特徴とする製造方法を包含す
る。
【０００７】本発明の一つの態様では、 〔１〕 式(I) （式中、＊の符号を付した炭素原子は不
斉炭素原子を表す）で表されるラセミ体の3-アミノ−4,
4-ジメチル−γ−ブチロラクトンに、光学活性カルボン
酸化合物を反応させ、ジアステレオマー塩を形成し、分
別後得られた該ジアステレオマー塩を分解処理し、式(3
S)-(II) または(3R)-(II):
斉炭素原子を表す）で表されるラセミ体の3-アミノ−4,
4-ジメチル−γ−ブチロラクトンに、光学活性カルボン
酸化合物を反応させ、ジアステレオマー塩を形成し、分
別後得られた該ジアステレオマー塩を分解処理し、式(3
S)-(II) または(3R)-(II):
【化８】 で表される光学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチ
ロラクトンまたはその塩を得ることを特徴とする製造方
法;
ロラクトンまたはその塩を得ることを特徴とする製造方
法;
【０００８】〔２〕 光学活性カルボン酸化合物が、式
(IV):
(IV):
【化９】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、R1は水素原子、低級アルキル基又はアシル基を表
し、R2は低級アルキル基、アリール基、ハロゲン、水酸
基又はアルキルエーテル残基で、m はベンゼン環上の置
換基の数を表し、 0〜5 の整数であり、ベンゼン環上の
置換基の数が複数である場合はそれぞれの置換基は同一
でも異なっていてもよい）で表される光学活性なマンデ
ル酸若しくはマンデル酸誘導体化合物であることを特徴
とする上記〔１〕記載の製造方法;
し、R1は水素原子、低級アルキル基又はアシル基を表
し、R2は低級アルキル基、アリール基、ハロゲン、水酸
基又はアルキルエーテル残基で、m はベンゼン環上の置
換基の数を表し、 0〜5 の整数であり、ベンゼン環上の
置換基の数が複数である場合はそれぞれの置換基は同一
でも異なっていてもよい）で表される光学活性なマンデ
ル酸若しくはマンデル酸誘導体化合物であることを特徴
とする上記〔１〕記載の製造方法;
【０００９】〔３〕 光学活性カルボン酸化合物が、式
(V):
(V):
【化１０】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、R3及びR4は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原
子又はアシル基を表す）で表される光学活性酒石酸若し
くは酒石酸誘導体化合物であることを特徴とする上記
〔１〕記載の製造方法;
し、R3及びR4は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原
子又はアシル基を表す）で表される光学活性酒石酸若し
くは酒石酸誘導体化合物であることを特徴とする上記
〔１〕記載の製造方法;
【００１０】〔４〕 光学活性カルボン酸化合物が、式
(VI):
(VI):
【化１１】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、R5は低級アルキル基、アシル基、低級アルキルスル
ホニル基、低級アルキル基で置換されていてもよいアリ
ールスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基又はア
ラルキロキシカルボニル基を表し、R6は水酸基、シアノ
基、低級アルキル基、アルキルエーテル残基又はハロゲ
ンを表し、n はベンゼン環上の置換基の数を表し、 0〜
5 の整数であり、ベンゼン環上の置換基の数が複数であ
る場合はそれぞれの置換基は同一でも異なっていてもよ
い）で表される光学活性なフェニルアラニン誘導体化合
物であることを特徴とする上記〔１〕記載の製造方法;
し、R5は低級アルキル基、アシル基、低級アルキルスル
ホニル基、低級アルキル基で置換されていてもよいアリ
ールスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基又はア
ラルキロキシカルボニル基を表し、R6は水酸基、シアノ
基、低級アルキル基、アルキルエーテル残基又はハロゲ
ンを表し、n はベンゼン環上の置換基の数を表し、 0〜
5 の整数であり、ベンゼン環上の置換基の数が複数であ
る場合はそれぞれの置換基は同一でも異なっていてもよ
い）で表される光学活性なフェニルアラニン誘導体化合
物であることを特徴とする上記〔１〕記載の製造方法;
【００１１】〔５〕 光学活性カルボン酸化合物が、式
(VII):
(VII):
【化１２】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、R7、R8、R9及びR10は同一又は異なり、それぞれ独
立に水素原子、低級アルキル基又はアシル基を表す）で
表される光学活性なキナ酸若しくはキナ酸誘導体化合物
であることを特徴とする上記〔１〕記載の製造方法; 及
び 〔６〕 分割されたジアステレオマー塩から所望のジア
ステレオマー塩を除去した後の母液から光学的に対掌な
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを回収
し、回収された該3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロ
ラクトンを塩基性化合物存在下で処理し、ラセミ化する
ことを特徴とする方法が提供される。
し、R7、R8、R9及びR10は同一又は異なり、それぞれ独
立に水素原子、低級アルキル基又はアシル基を表す）で
表される光学活性なキナ酸若しくはキナ酸誘導体化合物
であることを特徴とする上記〔１〕記載の製造方法; 及
び 〔６〕 分割されたジアステレオマー塩から所望のジア
ステレオマー塩を除去した後の母液から光学的に対掌な
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを回収
し、回収された該3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロ
ラクトンを塩基性化合物存在下で処理し、ラセミ化する
ことを特徴とする方法が提供される。
【００１２】別の態様では、本発明は、 〔７〕 (a) 式(I) （式中、＊の符号を付した炭素原子
は不斉炭素原子を表す）で表されるラセミ体の3-アミノ
−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンに、光学活性カル
ボン酸化合物を反応させ、ジアステレオマー塩を形成
し、分別後得られた該ジアステレオマー塩を分解処理
し、式(3S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学活性
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンまたはそ
の塩を得、(b) 分割されたジアステレオマー塩から所望
のジアステレオマー塩を除去した後の母液から光学的に
対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを
回収し、回収された該3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンを塩基性化合物存在下で処理し、ラセミ化
し、再度上記式(I) で表されるラセミ体の3-アミノ−4,
4-ジメチル−γ−ブチロラクトンとして処理することを
特徴とする製造方法;
は不斉炭素原子を表す）で表されるラセミ体の3-アミノ
−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンに、光学活性カル
ボン酸化合物を反応させ、ジアステレオマー塩を形成
し、分別後得られた該ジアステレオマー塩を分解処理
し、式(3S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学活性
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンまたはそ
の塩を得、(b) 分割されたジアステレオマー塩から所望
のジアステレオマー塩を除去した後の母液から光学的に
対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを
回収し、回収された該3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンを塩基性化合物存在下で処理し、ラセミ化
し、再度上記式(I) で表されるラセミ体の3-アミノ−4,
4-ジメチル−γ−ブチロラクトンとして処理することを
特徴とする製造方法;
【００１３】〔８〕 生成物の光学活性3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンまたはその塩が、次式(3
S)-(II) 若しくは(3R)-(II) 又は(3S)-(III)若しくは(3
R)-(III):
ジメチル−γ−ブチロラクトンまたはその塩が、次式(3
S)-(II) 若しくは(3R)-(II) 又は(3S)-(III)若しくは(3
R)-(III):
【化１３】 〔式中、Ｘは鉱酸又は有機酸の共役塩基を表し、p は２
分の１、１又は２である〕の光学活性3-アミノ−4,4-ジ
メチル−γ−ブチロラクトンまたはその塩であることを
特徴とする上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一記載の方
法;
分の１、１又は２である〕の光学活性3-アミノ−4,4-ジ
メチル−γ−ブチロラクトンまたはその塩であることを
特徴とする上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一記載の方
法;
【００１４】
〔９〕 式(3S)-(II) または(3R)-(II) で
表される光学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロ
ラクトンと光学活性カルボン酸化合物との塩; 〔10〕 式(3S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学
活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと式
(IV)（式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子
を表し、R1は水素原子、低級アルキル基又はアシル基を
表し、R2は低級アルキル基、アリール基、ハロゲン、水
酸基又はアルキルエーテル残基で、m はベンゼン環上の
置換基の数を表し、 0〜5 の整数であり、ベンゼン環上
の置換基の数が複数である場合はそれぞれの置換基は同
一でも異なっていてもよい）で表される光学活性なマン
デル酸若しくはマンデル酸誘導体化合物との塩; 〔11〕 式(3S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学
活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと式
(V) （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子
を表し、R3及びR4は同一又は異なり、それぞれ独立に水
素原子又はアシル基を表す）で表される光学活性酒石酸
若しくは酒石酸誘導体化合物との塩;
表される光学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロ
ラクトンと光学活性カルボン酸化合物との塩; 〔10〕 式(3S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学
活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと式
(IV)（式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子
を表し、R1は水素原子、低級アルキル基又はアシル基を
表し、R2は低級アルキル基、アリール基、ハロゲン、水
酸基又はアルキルエーテル残基で、m はベンゼン環上の
置換基の数を表し、 0〜5 の整数であり、ベンゼン環上
の置換基の数が複数である場合はそれぞれの置換基は同
一でも異なっていてもよい）で表される光学活性なマン
デル酸若しくはマンデル酸誘導体化合物との塩; 〔11〕 式(3S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学
活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと式
(V) （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子
を表し、R3及びR4は同一又は異なり、それぞれ独立に水
素原子又はアシル基を表す）で表される光学活性酒石酸
若しくは酒石酸誘導体化合物との塩;
【００１５】〔12〕 式(3S)-(II) または(3R)-(II) で
表される光学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロ
ラクトンと式(VI)（式中、＊の符号を付した炭素原子は
不斉炭素原子を表し、R5は低級アルキル基、アシル基、
低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基で置換され
ていてもよいアリールスルホニル基、低級アルコキシカ
ルボニル基又はアラルキロキシカルボニル基を表し、R6
は水酸基、シアノ基、低級アルキル基、アルキルエーテ
ル残基又はハロゲンを表し、n はベンゼン環上の置換基
の数を表し、 0〜5 の整数であり、ベンゼン環上の置換
基の数が複数である場合はそれぞれの置換基は同一でも
異なっていてもよい）で表される光学活性なフェニルア
ラニン誘導体化合物との塩; 及び 〔13〕 式(3S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学
活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと式
(VII) （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原
子を表し、R7、R8、R9及びR10 は同一又は異なり、それ
ぞれ独立に水素原子、低級アルキル基又はアシル基を表
す）で表される光学活性なキナ酸若しくはキナ酸誘導体
化合物を提供する。
表される光学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロ
ラクトンと式(VI)（式中、＊の符号を付した炭素原子は
不斉炭素原子を表し、R5は低級アルキル基、アシル基、
低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基で置換され
ていてもよいアリールスルホニル基、低級アルコキシカ
ルボニル基又はアラルキロキシカルボニル基を表し、R6
は水酸基、シアノ基、低級アルキル基、アルキルエーテ
ル残基又はハロゲンを表し、n はベンゼン環上の置換基
の数を表し、 0〜5 の整数であり、ベンゼン環上の置換
基の数が複数である場合はそれぞれの置換基は同一でも
異なっていてもよい）で表される光学活性なフェニルア
ラニン誘導体化合物との塩; 及び 〔13〕 式(3S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学
活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと式
(VII) （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原
子を表し、R7、R8、R9及びR10 は同一又は異なり、それ
ぞれ独立に水素原子、低級アルキル基又はアシル基を表
す）で表される光学活性なキナ酸若しくはキナ酸誘導体
化合物を提供する。
【００１６】以上のような本発明の目的、さらには本発
明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点
は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。し
かしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を
含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示す
ものであり、説明のためにのみ示されているものである
ことを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図
及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修
飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の
部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろ
う。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考
文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは
本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈され
るべきものである。
明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点
は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。し
かしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を
含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示す
ものであり、説明のためにのみ示されているものである
ことを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図
及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修
飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の
部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろ
う。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考
文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは
本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈され
るべきものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】本明細書中、「低級アルキル基」
は、直鎖状又は分岐鎖状の１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、
n-ヘプチル基などを包含していてよい。「アリール基」
は、芳香族炭化水素から一つの水素原子を除去すること
により誘導される有機残基を意味し、好ましくは単環を
有する芳香族環式炭化水素基（例えばフェニル基）ある
いは二つの環が縮合しているものを有する芳香族環式炭
化水素基（例えばナフチル基）を意味していてよい。好
ましいアリール基としてはフェニル基が挙げられる。
「アラルキル基」は、アルキル基の水素原子を上記アリ
ール基で置換したアルキル基を意味する。好ましいアラ
ルキル基としては、ベンジル(Bz)基、p-メチルベンジル
基などが挙げられる。
は、直鎖状又は分岐鎖状の１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、
n-ヘプチル基などを包含していてよい。「アリール基」
は、芳香族炭化水素から一つの水素原子を除去すること
により誘導される有機残基を意味し、好ましくは単環を
有する芳香族環式炭化水素基（例えばフェニル基）ある
いは二つの環が縮合しているものを有する芳香族環式炭
化水素基（例えばナフチル基）を意味していてよい。好
ましいアリール基としてはフェニル基が挙げられる。
「アラルキル基」は、アルキル基の水素原子を上記アリ
ール基で置換したアルキル基を意味する。好ましいアラ
ルキル基としては、ベンジル(Bz)基、p-メチルベンジル
基などが挙げられる。
【００１８】本明細書中、「アシル基」は、有機酸から
水酸基を除去して誘導される式:R-CO- を有する有機残
基であり、ここでR は、１〜12個の炭素原子を有するア
ルキル基又はアリール基であり、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ベンゾイルなどが挙げられる。低級アルキル
スルホニル基としては、例えばメシル基などが挙げられ
る。低級アルコキシカルボニル基としては、例えばt-ブ
トキシカルボニル(Boc) 基などが挙げられる。アリール
スルホニル基としては、例えばフェニルスルホニル基、
p-トルエンスルホニル(Ts)基などが挙げられる。アラル
キロキシカルボニル基としては、例えばベンジロキシカ
ルボニル(Cbz) 基などが挙げられる。
水酸基を除去して誘導される式:R-CO- を有する有機残
基であり、ここでR は、１〜12個の炭素原子を有するア
ルキル基又はアリール基であり、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ベンゾイルなどが挙げられる。低級アルキル
スルホニル基としては、例えばメシル基などが挙げられ
る。低級アルコキシカルボニル基としては、例えばt-ブ
トキシカルボニル(Boc) 基などが挙げられる。アリール
スルホニル基としては、例えばフェニルスルホニル基、
p-トルエンスルホニル(Ts)基などが挙げられる。アラル
キロキシカルボニル基としては、例えばベンジロキシカ
ルボニル(Cbz) 基などが挙げられる。
【００１９】本明細書中、「ハロゲン」は、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。また本
明細書中ある種の化合物の「誘導体」とは、元々の化合
物から簡単な化学的な工程によって得ることのできる化
合物を意味する。本明細書中、Ｘとしては、塩を形成し
うる酸であれば限定されることはないが、鉱酸として
は、例えば塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、過塩
素酸などが挙げられ、有機酸としては、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸などが挙げられ
る。
子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。また本
明細書中ある種の化合物の「誘導体」とは、元々の化合
物から簡単な化学的な工程によって得ることのできる化
合物を意味する。本明細書中、Ｘとしては、塩を形成し
うる酸であれば限定されることはないが、鉱酸として
は、例えば塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、過塩
素酸などが挙げられ、有機酸としては、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸などが挙げられ
る。
【００２０】本発明の製造方法は、主にジアステレオマ
ー塩を生成する第１工程、該ジアステレオマー塩から光
学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン又
はその塩を得る第２工程からなる。本発明の製造方法
は、例えば下記の製造工程によって表すことができる。
ー塩を生成する第１工程、該ジアステレオマー塩から光
学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン又
はその塩を得る第２工程からなる。本発明の製造方法
は、例えば下記の製造工程によって表すことができる。
【化１４】 〔式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、Ｘは鉱酸又は有機酸の共役塩基を表し、p は 1/2、
１又は２である〕
し、Ｘは鉱酸又は有機酸の共役塩基を表し、p は 1/2、
１又は２である〕
【００２１】また、本発明の製造方法は、主にジアステ
レオマー塩を生成する第１工程、該ジアステレオマー塩
から光学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラク
トン又はその塩を得る第２工程、さらに分割母液からの
対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを
ラセミ化し、光学分割に処する第３工程を含む。
レオマー塩を生成する第１工程、該ジアステレオマー塩
から光学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラク
トン又はその塩を得る第２工程、さらに分割母液からの
対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを
ラセミ化し、光学分割に処する第３工程を含む。
【００２２】（第１工程)本工程は式(I) で表される3-
アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ体
に光学活性なカルボン酸化合物を反応させて、ジアステ
レオマー塩とし、この塩を結晶化することにより、純度
の高い光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロ
ラクトンと光学活性カルボン酸化合物とのジアステレオ
マー塩を結晶として分離し製造する工程である。
アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ体
に光学活性なカルボン酸化合物を反応させて、ジアステ
レオマー塩とし、この塩を結晶化することにより、純度
の高い光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロ
ラクトンと光学活性カルボン酸化合物とのジアステレオ
マー塩を結晶として分離し製造する工程である。
【００２３】本工程に用いられる光学活性カルボン酸化
合物としては上記式(IV) (式中、R1は水素原子、低級ア
ルキル基、アシル基を示し、R2は低級アルキル基、フェ
ニル基などのアリール基、ハロゲン、水酸基、アルキル
エーテル残基で、m はベンゼン環上の置換数を表し、0
〜5 であり、m が複数の場合はそれぞれの置換基の種類
は同一でも異なっていてもよい) で表される光学活性な
マンデル酸もしくはマンデル酸誘導体化合物、又は上記
式(V) (式中、R3及びR4は同一又は異なり、それぞれ水
素原子、アシル基) で表される光学活性酒石酸もしくは
酒石酸誘導体化合物、
合物としては上記式(IV) (式中、R1は水素原子、低級ア
ルキル基、アシル基を示し、R2は低級アルキル基、フェ
ニル基などのアリール基、ハロゲン、水酸基、アルキル
エーテル残基で、m はベンゼン環上の置換数を表し、0
〜5 であり、m が複数の場合はそれぞれの置換基の種類
は同一でも異なっていてもよい) で表される光学活性な
マンデル酸もしくはマンデル酸誘導体化合物、又は上記
式(V) (式中、R3及びR4は同一又は異なり、それぞれ水
素原子、アシル基) で表される光学活性酒石酸もしくは
酒石酸誘導体化合物、
【００２４】又は上記式(VI) (式中、R5は低級アルキル
基、アシル基、メシル基などの低級アルキルスルホニル
基、トシル（p-トルエンスルホニル) 基などの低級アル
キル基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
Boc 基などの低級アルコキシカルボニル基、Cbz 基など
のアラルキロキシカルボニル基であり、R6は水酸基、シ
アノ基、低級アルキル基、アルキルエーテル残基、ハロ
ゲンで、n はベンゼン環上の置換数を表し、0 〜5 であ
り、n が複数個の場合はそれぞれの置換基の種類は同一
でも異なっていてもよい) で表される光学活性なフェニ
ルアラニン誘導体化合物、又は上記式(VII) (式中、
R7、R8、R9及びR10 は同一または異なり、それぞれ水素
原子、低級アルキル基、アシル基) で表される光学活性
なキナ酸もしくはキナ酸誘導体化合物である。
基、アシル基、メシル基などの低級アルキルスルホニル
基、トシル（p-トルエンスルホニル) 基などの低級アル
キル基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
Boc 基などの低級アルコキシカルボニル基、Cbz 基など
のアラルキロキシカルボニル基であり、R6は水酸基、シ
アノ基、低級アルキル基、アルキルエーテル残基、ハロ
ゲンで、n はベンゼン環上の置換数を表し、0 〜5 であ
り、n が複数個の場合はそれぞれの置換基の種類は同一
でも異なっていてもよい) で表される光学活性なフェニ
ルアラニン誘導体化合物、又は上記式(VII) (式中、
R7、R8、R9及びR10 は同一または異なり、それぞれ水素
原子、低級アルキル基、アシル基) で表される光学活性
なキナ酸もしくはキナ酸誘導体化合物である。
【００２５】光学活性カルボン酸(IV)の具体的例として
は、(+) 又は(-)-マンデル酸、(+)又は(-)-α- メトキ
シフェニル酢酸、(+) 又は(-)-O-ベンゾイル- マンデル
酸、(+) 又は(-)-4-ヒドロキシ-3- メチルマンデル酸、
(+) 又は(-)-4-メトキシマンデル酸、(+) 又は(-)-2-ク
ロロ-4- ヒドロキシマンデル酸、(+) 又は(-)-5-クロロ
-2- ヒドロキシマンデル酸、(+) 又は(-)-3,5-ジクロロ
-2- ヒドロキシマンデル酸、(+) 又は(-)-2-クロロマン
デル酸、(+) 又は(-)-3-クロロマンデル酸、(+) 又は
(-)-4-ヒドロキシマンデル酸、(+) 又は(-)-2-メチルマ
ンデル酸、(+) 又は(-)-3-メチルマンデル酸、(+) 又は
(-)-4-メチルマンデル酸、(+) 又は(-)-4-フェニルマン
デル酸等が挙げられる。特に好ましくは、(+) 又は(-)-
マンデル酸である。光学活性カルボン酸(V) の具体的例
としては、(+) 又は(-)-酒石酸、(+) 又は(-)-ジベンゾ
イル酒石酸、(+) 又は(-)-ジ-O-4- トルオイル酒石酸、
(+) 又は(-)-ジアセチル酒石酸等が挙げられる。特に好
ましくは、(+) 又は(-)-ジベンゾイル酒石酸である。
は、(+) 又は(-)-マンデル酸、(+)又は(-)-α- メトキ
シフェニル酢酸、(+) 又は(-)-O-ベンゾイル- マンデル
酸、(+) 又は(-)-4-ヒドロキシ-3- メチルマンデル酸、
(+) 又は(-)-4-メトキシマンデル酸、(+) 又は(-)-2-ク
ロロ-4- ヒドロキシマンデル酸、(+) 又は(-)-5-クロロ
-2- ヒドロキシマンデル酸、(+) 又は(-)-3,5-ジクロロ
-2- ヒドロキシマンデル酸、(+) 又は(-)-2-クロロマン
デル酸、(+) 又は(-)-3-クロロマンデル酸、(+) 又は
(-)-4-ヒドロキシマンデル酸、(+) 又は(-)-2-メチルマ
ンデル酸、(+) 又は(-)-3-メチルマンデル酸、(+) 又は
(-)-4-メチルマンデル酸、(+) 又は(-)-4-フェニルマン
デル酸等が挙げられる。特に好ましくは、(+) 又は(-)-
マンデル酸である。光学活性カルボン酸(V) の具体的例
としては、(+) 又は(-)-酒石酸、(+) 又は(-)-ジベンゾ
イル酒石酸、(+) 又は(-)-ジ-O-4- トルオイル酒石酸、
(+) 又は(-)-ジアセチル酒石酸等が挙げられる。特に好
ましくは、(+) 又は(-)-ジベンゾイル酒石酸である。
【００２６】光学活性カルボン酸(VI)の具体的例として
は、(+) 又は(-)-N-Boc-フェニルアラニン、(+) 又は
(-)-N-Ts- フェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Bz- フェ
ニルアラニン、(+) 又は(-)-N-メチルフェニルアラニ
ン、(+) 又は(-)-N-Cbz-フェニルアラニン、(+) 又は
(-)-N-アセチルフェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-
4,4'- ビフェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-2-クロ
ロフェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-3-クロロフェ
ニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-4-クロロフェニルア
ラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-3-シアノフェニルアラニ
ン、(+) 又は(-)-N-Boc-4-シアノフェニルアラニン、
(+) 又は(-)-N-Boc-3,4-ジクロロフェニルアラニン、
(+) 又は(-)-N-Boc-3,4-ジフルオロフェニルアラニン、
(+) 又は(-)-N-Boc-3,5-ジフルオロフェニルアラニン、
(+) 又は(-)-N-Boc-2-フルオロフェニルアラニン、(+)
又は(-)-N-Boc-3-フルオロフェニルアラニン、(+) 又は
(-)-N-Boc-4-フルオロフェニルアラニン、(+) 又は(-)-
N-Boc-4-ヨードフェニルアラニン、(+)又は(-)-N-Boc-
ペンタフルオロフェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-
3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、(+) 又は(-)-
N-Boc-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、(+) 又
は(-)-N-Boc-3,4,5-トリフルオロフェニルアラニン、
(+)又は(-)-N-Boc-4-ブロモフェニルアラニン、(+) 又
は(-)-N-Boc-チロシン、(+)又は(-)-N-Boc-2,6-ジクロ
ロベンジルチロシン、(+) 又は(-)-N-Boc-O-t-ブチルチ
ロシン等が挙げられる。特に好ましくは、(+) 又は(-)-
N-Boc-フェニルアラニンである。
は、(+) 又は(-)-N-Boc-フェニルアラニン、(+) 又は
(-)-N-Ts- フェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Bz- フェ
ニルアラニン、(+) 又は(-)-N-メチルフェニルアラニ
ン、(+) 又は(-)-N-Cbz-フェニルアラニン、(+) 又は
(-)-N-アセチルフェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-
4,4'- ビフェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-2-クロ
ロフェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-3-クロロフェ
ニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-4-クロロフェニルア
ラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-3-シアノフェニルアラニ
ン、(+) 又は(-)-N-Boc-4-シアノフェニルアラニン、
(+) 又は(-)-N-Boc-3,4-ジクロロフェニルアラニン、
(+) 又は(-)-N-Boc-3,4-ジフルオロフェニルアラニン、
(+) 又は(-)-N-Boc-3,5-ジフルオロフェニルアラニン、
(+) 又は(-)-N-Boc-2-フルオロフェニルアラニン、(+)
又は(-)-N-Boc-3-フルオロフェニルアラニン、(+) 又は
(-)-N-Boc-4-フルオロフェニルアラニン、(+) 又は(-)-
N-Boc-4-ヨードフェニルアラニン、(+)又は(-)-N-Boc-
ペンタフルオロフェニルアラニン、(+) 又は(-)-N-Boc-
3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、(+) 又は(-)-
N-Boc-4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、(+) 又
は(-)-N-Boc-3,4,5-トリフルオロフェニルアラニン、
(+)又は(-)-N-Boc-4-ブロモフェニルアラニン、(+) 又
は(-)-N-Boc-チロシン、(+)又は(-)-N-Boc-2,6-ジクロ
ロベンジルチロシン、(+) 又は(-)-N-Boc-O-t-ブチルチ
ロシン等が挙げられる。特に好ましくは、(+) 又は(-)-
N-Boc-フェニルアラニンである。
【００２７】光学活性カルボン酸(VII) の具体的例とし
ては、(-)-キナ酸、(-)-3,4,5-トリメチルキナ酸、(-)-
3,4,5-トリアセチルキナ酸、(-)-3,4,5-トリベンゾイル
キナ酸等が挙げられる。特に好ましくは、(-)-キナ酸で
ある。なお、(-)-キナ酸を分割剤に用い、(S)-3-アミノ
−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン又はその塩を得る
ことができる。これら光学活性カルボン酸化合物は、ラ
セミ体の3-アミノ-4,4- ジメチル−γ−ブチロラクトン
に対し、0.25〜1 当量が通常用いられる。溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
プロパノール、ブタノール、ブトキシエタノール、4-メ
チル-2- ペンタノール等のプロトン性溶媒、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、塩
化メチレン等の塩素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極
性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル系溶媒等が例示できる。これらの溶媒は、
単独で使用するか、或いは2 種以上混合して使用しても
良い。塩の製造は通常、室温〜100 ℃で円滑に進行す
る。 (a) 式(3S)-(II) で表される光学活性な3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンと光学活性カルボン酸と
のジアステレオマー塩と(b) 式(3R)-(II) で表される光
学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン
と光学活性カルボン酸とのジアステレオマー塩との分別
は、結晶化、例えば該ジアステレオマー塩を含有する液
を冷却し、析出する結晶を濾取するとか、該ジアステレ
オマー塩を含有する液を濃縮して析出してくる結晶を濾
取するとか等により達成できる。以上、第１工程におけ
る光学活性カルボン酸の具体例、溶媒例、造塩反応の通
常の条件を列挙したが本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
ては、(-)-キナ酸、(-)-3,4,5-トリメチルキナ酸、(-)-
3,4,5-トリアセチルキナ酸、(-)-3,4,5-トリベンゾイル
キナ酸等が挙げられる。特に好ましくは、(-)-キナ酸で
ある。なお、(-)-キナ酸を分割剤に用い、(S)-3-アミノ
−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン又はその塩を得る
ことができる。これら光学活性カルボン酸化合物は、ラ
セミ体の3-アミノ-4,4- ジメチル−γ−ブチロラクトン
に対し、0.25〜1 当量が通常用いられる。溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
プロパノール、ブタノール、ブトキシエタノール、4-メ
チル-2- ペンタノール等のプロトン性溶媒、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、塩
化メチレン等の塩素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極
性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル系溶媒等が例示できる。これらの溶媒は、
単独で使用するか、或いは2 種以上混合して使用しても
良い。塩の製造は通常、室温〜100 ℃で円滑に進行す
る。 (a) 式(3S)-(II) で表される光学活性な3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンと光学活性カルボン酸と
のジアステレオマー塩と(b) 式(3R)-(II) で表される光
学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン
と光学活性カルボン酸とのジアステレオマー塩との分別
は、結晶化、例えば該ジアステレオマー塩を含有する液
を冷却し、析出する結晶を濾取するとか、該ジアステレ
オマー塩を含有する液を濃縮して析出してくる結晶を濾
取するとか等により達成できる。以上、第１工程におけ
る光学活性カルボン酸の具体例、溶媒例、造塩反応の通
常の条件を列挙したが本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【００２８】（第２工程)本工程は、光学活性な3-アミ
ノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと光学活性カル
ボン酸のジアステレオマー塩をアルカリ処理して、式(3
S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学活性な3-アミ
ノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを製造するか、
酸処理して、式(3S)-(III)または(3R)-(III)で表される
光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクト
ンの鉱酸塩もしくは有機酸塩を製造するものである。ア
ルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
が用いられ、酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の
鉱酸または酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸が用
いられる。アルカリ処理の通常的方法として、ジアステ
レオマー塩をアルカリ水溶液で処理し、遊離した光学活
性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンをイソ
プロピルエーテル、塩化メチレン、トルエン等の適当な
有機溶媒で抽出し、常圧もしくは減圧下で有機溶媒を濃
縮するか、必要なら更に蒸留もしくは適当な溶媒で結晶
化することにより光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンが得られる。酸処理の通常的方法と
して、ジアステレオマー塩を酸性水溶液と適当な有機溶
媒（酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等) で処理
し、分液後、水層を濃縮するか、必要なら更にメタノー
ル、アセトン、イソプロピルアルコール等の有機溶媒を
加え、結晶化させることにより光学活性 3- アミノ−4,
4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの鉱酸塩もしくは有機
酸塩が得られる。
ノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンと光学活性カル
ボン酸のジアステレオマー塩をアルカリ処理して、式(3
S)-(II) または(3R)-(II) で表される光学活性な3-アミ
ノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを製造するか、
酸処理して、式(3S)-(III)または(3R)-(III)で表される
光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクト
ンの鉱酸塩もしくは有機酸塩を製造するものである。ア
ルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
が用いられ、酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の
鉱酸または酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸が用
いられる。アルカリ処理の通常的方法として、ジアステ
レオマー塩をアルカリ水溶液で処理し、遊離した光学活
性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンをイソ
プロピルエーテル、塩化メチレン、トルエン等の適当な
有機溶媒で抽出し、常圧もしくは減圧下で有機溶媒を濃
縮するか、必要なら更に蒸留もしくは適当な溶媒で結晶
化することにより光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンが得られる。酸処理の通常的方法と
して、ジアステレオマー塩を酸性水溶液と適当な有機溶
媒（酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等) で処理
し、分液後、水層を濃縮するか、必要なら更にメタノー
ル、アセトン、イソプロピルアルコール等の有機溶媒を
加え、結晶化させることにより光学活性 3- アミノ−4,
4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの鉱酸塩もしくは有機
酸塩が得られる。
【００２９】（第３工程)本工程は、分割母液に残った
光学的に対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンと光学活性なカルボン酸化合物の塩を酸またはア
ルカリ処理し、分割剤を回収後、残った光学的に対掌な
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを塩基性
化合物共存下でラセミ化し、再び光学活性カルボン酸化
合物と光学分割する工程へリサイクルするものである。
分割剤と3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン
の回収法として、塩酸、硫酸、臭化水素酸または酢酸、
p-トルエンスルホン酸等の酸性水溶液で処理を行った場
合は、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、塩化メチレ
ン、トルエン等の適当な有機溶媒を加え、分液し、抽出
後、有機溶媒を濃縮することにより分割剤を回収するこ
とができ、3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクト
ンは、酸性塩として水層を濃縮することにより得られ
る。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
水溶液で処理を行った場合は、イソプロピルエーテル、
塩化メチレン等の適当な有機溶媒を加え、抽出分液後、
水層を濃縮することにより、分割剤は塩基性塩として回
収することができる。若しくは、これに塩酸などの酸を
加え、カルボン酸として回収することもできる。また3-
アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンは、有機溶
媒の抽出液を濃縮することなどにより回収できる。
光学的に対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンと光学活性なカルボン酸化合物の塩を酸またはア
ルカリ処理し、分割剤を回収後、残った光学的に対掌な
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを塩基性
化合物共存下でラセミ化し、再び光学活性カルボン酸化
合物と光学分割する工程へリサイクルするものである。
分割剤と3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン
の回収法として、塩酸、硫酸、臭化水素酸または酢酸、
p-トルエンスルホン酸等の酸性水溶液で処理を行った場
合は、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、塩化メチレ
ン、トルエン等の適当な有機溶媒を加え、分液し、抽出
後、有機溶媒を濃縮することにより分割剤を回収するこ
とができ、3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクト
ンは、酸性塩として水層を濃縮することにより得られ
る。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
水溶液で処理を行った場合は、イソプロピルエーテル、
塩化メチレン等の適当な有機溶媒を加え、抽出分液後、
水層を濃縮することにより、分割剤は塩基性塩として回
収することができる。若しくは、これに塩酸などの酸を
加え、カルボン酸として回収することもできる。また3-
アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンは、有機溶
媒の抽出液を濃縮することなどにより回収できる。
【００３０】光学的に対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンのラセミ化は、塩基性化合物の水溶
液、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を加
え、50℃から100 ℃で加熱処理することにより行うこと
ができる。若しくは、ナトリウムメチラート等のアルカ
リ金属アルコキシドと金属アルコキシド及び3-アミノ−
4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの両方を溶解するが
反応はしない溶媒、例えばトルエン、メタノール、テト
ラヒドロフラン等を加え、室温以上で加熱することによ
り行うことができる。ラセミ化した反応液は塩酸、硫酸
等の酸性水溶液で処理し、ラクトンを閉環させ、通常の
抽出、濃縮を行うことにより、3-アミノ−4,4-ジメチル
−γ−ブチロラクトンまたはその酸性塩が得られる。ま
た、これは再び光学分割工程へリサイクルできる。以上
のようにして得られた生成物は、必要に応じて、反応終
了後、 通常の単離精製方法、例えば水又は有機溶媒によ
る抽出、濃縮、中和、蒸留、カラムクロマトグラフィー
および再結晶などの方法にかけることもできる。
γ−ブチロラクトンのラセミ化は、塩基性化合物の水溶
液、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を加
え、50℃から100 ℃で加熱処理することにより行うこと
ができる。若しくは、ナトリウムメチラート等のアルカ
リ金属アルコキシドと金属アルコキシド及び3-アミノ−
4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの両方を溶解するが
反応はしない溶媒、例えばトルエン、メタノール、テト
ラヒドロフラン等を加え、室温以上で加熱することによ
り行うことができる。ラセミ化した反応液は塩酸、硫酸
等の酸性水溶液で処理し、ラクトンを閉環させ、通常の
抽出、濃縮を行うことにより、3-アミノ−4,4-ジメチル
−γ−ブチロラクトンまたはその酸性塩が得られる。ま
た、これは再び光学分割工程へリサイクルできる。以上
のようにして得られた生成物は、必要に応じて、反応終
了後、 通常の単離精製方法、例えば水又は有機溶媒によ
る抽出、濃縮、中和、蒸留、カラムクロマトグラフィー
および再結晶などの方法にかけることもできる。
【００３１】
【実施例】以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明
するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具
体的な態様の参考のために提供されているものである。
これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明する
ためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定
したり、あるいは制限することを表すものではない。本
発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可
能であることは理解されるべきである。全ての実施例
は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用
いて実施したもの、又は実施することのできるものであ
り、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。光
学純度は光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチ
ロラクトンに、塩化ベンゾイルを作用させベンゾイル体
に導き、光学活性カラムによる高速液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)分析で決定した。％eeは、エナンチオマー過
剰率 (enantiomeric excess)を示す。
するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具
体的な態様の参考のために提供されているものである。
これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明する
ためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定
したり、あるいは制限することを表すものではない。本
発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可
能であることは理解されるべきである。全ての実施例
は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用
いて実施したもの、又は実施することのできるものであ
り、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。光
学純度は光学活性な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチ
ロラクトンに、塩化ベンゾイルを作用させベンゾイル体
に導き、光学活性カラムによる高速液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)分析で決定した。％eeは、エナンチオマー過
剰率 (enantiomeric excess)を示す。
【００３２】実施例１ 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体17.2g と(R)-(-)-マンデル酸20.3g をメタノール175
mLに加え、加熱還流溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、
その後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの
(R)-(-)-マンデル酸塩を14.1g 得た。光学純度は93％ee
体17.2g と(R)-(-)-マンデル酸20.3g をメタノール175
mLに加え、加熱還流溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、
その後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの
(R)-(-)-マンデル酸塩を14.1g 得た。光学純度は93％ee
【００３３】実施例２ 実施例１で得たジアステレオマー塩2.30g をさらにメタ
ノール12 mL で懸濁撹拌した後、結晶を濾取、乾燥し、
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの
(R)-(-)-マンデル酸塩を2.0g得た。融点168-171 ℃
ノール12 mL で懸濁撹拌した後、結晶を濾取、乾燥し、
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの
(R)-(-)-マンデル酸塩を2.0g得た。融点168-171 ℃
【００３４】実施例３ 実施例２で得たジアステレオマー塩1.8gを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液30 mL で分解した後、酢酸エチル100
mLで抽出し、抽出液を減圧濃縮し、(S)-3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンを0.7g得た。融点 61 〜
63℃、光学純度: 99.8％ee 旋光度 [α] D 20：+27.7
゜(c=1.1, MeOH)
ナトリウム水溶液30 mL で分解した後、酢酸エチル100
mLで抽出し、抽出液を減圧濃縮し、(S)-3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンを0.7g得た。融点 61 〜
63℃、光学純度: 99.8％ee 旋光度 [α] D 20：+27.7
゜(c=1.1, MeOH)
【００３５】実施例４ 実施例２で得られた(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、水60 m
L 、酢酸エチル60 mL 、パラトルエンスルホン酸・1水和
物0.82g を加え撹拌した。分液後、水層を濃縮乾固し、
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのト
シル酸塩2.1gを得た。融点 220.1〜221.1 ℃( 分解) 旋
光度 [α] D 20：+12.3 ゜(c=0.5, MeOH)
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、水60 m
L 、酢酸エチル60 mL 、パラトルエンスルホン酸・1水和
物0.82g を加え撹拌した。分液後、水層を濃縮乾固し、
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのト
シル酸塩2.1gを得た。融点 220.1〜221.1 ℃( 分解) 旋
光度 [α] D 20：+12.3 ゜(c=0.5, MeOH)
【００３６】実施例５ 実施例２で得られた(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、0.5N-
塩酸60 mL 、酢酸エチル60 mL を加え撹拌した。分液
後、水層を濃縮乾固し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンの塩酸塩1.1gを得た。融点 205〜20
8 ℃ 旋光度 [α] D 20：+25.4 ゜(c=1.0, MeOH)
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、0.5N-
塩酸60 mL 、酢酸エチル60 mL を加え撹拌した。分液
後、水層を濃縮乾固し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンの塩酸塩1.1gを得た。融点 205〜20
8 ℃ 旋光度 [α] D 20：+25.4 ゜(c=1.0, MeOH)
【００３７】実施例６ 実施例２で得られた(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、0.2N-H
2SO4 60 mL、酢酸エチル60 mL を加え溶解するまで撹拌
した。分液後、水層を濃縮し、残査をイソプロピルアル
コール20 mL で懸濁洗浄した。懸濁液を濾過し、結晶を
乾燥して(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラク
トンの硫酸塩1.2gを得た。融点222 〜225 ℃( 分解) 旋
光度 [α] D 20：+25.5 ゜(c=1.0, H2O)
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、0.2N-H
2SO4 60 mL、酢酸エチル60 mL を加え溶解するまで撹拌
した。分液後、水層を濃縮し、残査をイソプロピルアル
コール20 mL で懸濁洗浄した。懸濁液を濾過し、結晶を
乾燥して(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラク
トンの硫酸塩1.2gを得た。融点222 〜225 ℃( 分解) 旋
光度 [α] D 20：+25.5 ゜(c=1.0, H2O)
【００３８】実施例７ 実施例２で得られた(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、水120
mL、酢酸エチル60 mL 、酢酸6.0 mLを加え撹拌した。分
液後、水層を濃縮乾固し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル
−γ−ブチロラクトンの酢酸塩1.3gを得た。融点87〜89
℃ 旋光度 [α] D 20：+20.4 ゜(c=1.0, MeOH)
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、水120
mL、酢酸エチル60 mL 、酢酸6.0 mLを加え撹拌した。分
液後、水層を濃縮乾固し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル
−γ−ブチロラクトンの酢酸塩1.3gを得た。融点87〜89
℃ 旋光度 [α] D 20：+20.4 ゜(c=1.0, MeOH)
【００３９】実施例８ 実施例２で得られた(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、0.5N-
臭化水素 60 mL、酢酸エチル60 mL を加え、溶解するま
で撹拌した。分液後、水層を濃縮し、残査をイソプロピ
ルアルコール20mL で懸濁洗浄した。懸濁液を濾過し、
結晶を乾燥して(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチ
ロラクトンの臭化水素塩1.5gを得た。融点 223〜225 ℃
旋光度[α] D 20：+19.4 ゜(c=1.2, MeOH)
ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩2.1gに、0.5N-
臭化水素 60 mL、酢酸エチル60 mL を加え、溶解するま
で撹拌した。分液後、水層を濃縮し、残査をイソプロピ
ルアルコール20mL で懸濁洗浄した。懸濁液を濾過し、
結晶を乾燥して(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチ
ロラクトンの臭化水素塩1.5gを得た。融点 223〜225 ℃
旋光度[α] D 20：+19.4 ゜(c=1.2, MeOH)
【００４０】実施例９ 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体2.3gと(R)-(-)-マンデル酸2.7gを水20 mL に加え、80
℃で加熱溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、その後同温
度で1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、(S)-3-ア
ミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの(R)-(-)-マ
ンデル酸塩を1.8g得た。光学純度: 89％ee
体2.3gと(R)-(-)-マンデル酸2.7gを水20 mL に加え、80
℃で加熱溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、その後同温
度で1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、(S)-3-ア
ミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの(R)-(-)-マ
ンデル酸塩を1.8g得た。光学純度: 89％ee
【００４１】実施例10 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体2.3gと(R)-(-)-マンデル酸2.7gをメタノール/ 水=1/2
18 mL に加え、68℃で加熱溶解した。液温を2 ℃まで
冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶
を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンの(R)-(-)-マンデル酸塩を2.1g得た。光学純度:
94％ee
体2.3gと(R)-(-)-マンデル酸2.7gをメタノール/ 水=1/2
18 mL に加え、68℃で加熱溶解した。液温を2 ℃まで
冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶
を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンの(R)-(-)-マンデル酸塩を2.1g得た。光学純度:
94％ee
【００４２】実施例11 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体1.1gと(S)-(+)-α-メトキシフェニル酢酸1.4gを2-プ
ロパノール25 mL に加え、80℃で加熱溶解した。液温を
20℃まで冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析出
した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンの(S)-(+)-α- メトキシフェニル酢酸塩
を1.2g得た。光学純度: 79％ee
体1.1gと(S)-(+)-α-メトキシフェニル酢酸1.4gを2-プ
ロパノール25 mL に加え、80℃で加熱溶解した。液温を
20℃まで冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析出
した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−
ブチロラクトンの(S)-(+)-α- メトキシフェニル酢酸塩
を1.2g得た。光学純度: 79％ee
【００４３】実施例12 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体1.4gと(R)-O-ベンゾイルマンデル酸3.3gを酢酸エチル
40 mL に加え、80℃で加熱溶解した。液温を2℃まで冷
却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶を
濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラク
トンの(R)-O-ベンゾイルマンデル酸塩を2.5g得た。光学
純度: 55％ee
体1.4gと(R)-O-ベンゾイルマンデル酸3.3gを酢酸エチル
40 mL に加え、80℃で加熱溶解した。液温を2℃まで冷
却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶を
濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラク
トンの(R)-O-ベンゾイルマンデル酸塩を2.5g得た。光学
純度: 55％ee
【００４４】実施例13 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体2.5gとL-(+)-酒石酸1.5gをアセトン/ 水=5/1 50 mLに
加え、60℃で加熱溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、そ
の後同温度で30分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、
(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのL-
(+)-酒石酸塩を2.0g得た。光学純度: 76％ee
体2.5gとL-(+)-酒石酸1.5gをアセトン/ 水=5/1 50 mLに
加え、60℃で加熱溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、そ
の後同温度で30分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、
(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのL-
(+)-酒石酸塩を2.0g得た。光学純度: 76％ee
【００４５】実施例14 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体1.5gと(2S,3S)-(+)-ジ-O−4-トルオイル酒石酸4.5gを
メタノール 33 mLに加え、加熱還流した。結晶が析出し
ていたが、そのまま液温を20℃まで冷却し、その後同温
度で1 時間撹拌した。結晶を濾取し(R)-3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンの(2S,3S)-(+)-ジ-O−4-
トルオイル酒石酸塩を4.2g得た。光学純度: 56％ee
体1.5gと(2S,3S)-(+)-ジ-O−4-トルオイル酒石酸4.5gを
メタノール 33 mLに加え、加熱還流した。結晶が析出し
ていたが、そのまま液温を20℃まで冷却し、その後同温
度で1 時間撹拌した。結晶を濾取し(R)-3-アミノ−4,4-
ジメチル−γ−ブチロラクトンの(2S,3S)-(+)-ジ-O−4-
トルオイル酒石酸塩を4.2g得た。光学純度: 56％ee
【００４６】実施例15 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体2.0gと(2S,3S)-(+)-ジ-O−4-トルオイル酒石酸3.0gを
エタノール 100 mL に加え、80℃で加熱還流した。液温
を20℃まで冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。結
晶を濾取し(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンの(2S,3S)-(+)-ジ-O−4-トルオイル酒石酸塩を3.
2g得た。光学純度: 56％ee
体2.0gと(2S,3S)-(+)-ジ-O−4-トルオイル酒石酸3.0gを
エタノール 100 mL に加え、80℃で加熱還流した。液温
を20℃まで冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。結
晶を濾取し(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンの(2S,3S)-(+)-ジ-O−4-トルオイル酒石酸塩を3.
2g得た。光学純度: 56％ee
【００４７】実施例16 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体2.1gと(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸2.9gをエ
タノール100 mLに加え、80℃で加熱還流溶解した。液温
を20℃まで冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石
酸塩を2.3g得た。光学純度: 74％ee
体2.1gと(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸2.9gをエ
タノール100 mLに加え、80℃で加熱還流溶解した。液温
を20℃まで冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石
酸塩を2.3g得た。光学純度: 74％ee
【００４８】実施例17 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体1.9gと(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸5.2gをエ
タノール130 mLに加え、80℃で加熱還流溶解した。液温
を20℃まで冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石
酸塩を3.8g得た。光学純度: 72％ee
体1.9gと(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸5.2gをエ
タノール130 mLに加え、80℃で加熱還流溶解した。液温
を20℃まで冷却し、その後同温度で1 時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石
酸塩を3.8g得た。光学純度: 72％ee
【００４９】実施例18 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体6.5gと(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸18.0g に
50％含水メタノール 350 mL を加え、70℃で加熱還流溶
解した。液温を5 ℃まで冷却し15時間放置後、結晶を濾
取した。これを更に50％含水メタノール100 mL、50 mL
で2 回再結晶し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸塩
を5.6g得た。光学純度: 99.6％ee 融点 186〜188 ℃
体6.5gと(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸18.0g に
50％含水メタノール 350 mL を加え、70℃で加熱還流溶
解した。液温を5 ℃まで冷却し15時間放置後、結晶を濾
取した。これを更に50％含水メタノール100 mL、50 mL
で2 回再結晶し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸塩
を5.6g得た。光学純度: 99.6％ee 融点 186〜188 ℃
【００５０】実施例19 実施例18で得た、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸塩
2.0gを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mL で分解した
後、酢酸エチル100 mLで抽出し、抽出液を減圧濃縮し、
(S)-3- アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを
0.4g得た。
チロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒石酸塩
2.0gを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mL で分解した
後、酢酸エチル100 mLで抽出し、抽出液を減圧濃縮し、
(S)-3- アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを
0.4g得た。
【００５１】実施例20 実施例18の方法で得た、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒
石酸塩2.0gに、0.5N- 塩酸60 mL 、酢酸エチル60 mL を
加え撹拌した。分液後、水層を濃縮乾固し、 (S)-3- ア
ミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの塩酸塩0.5g
得た。
γ−ブチロラクトンの(2R,3R)-(-)-ジ-O- ベンゾイル酒
石酸塩2.0gに、0.5N- 塩酸60 mL 、酢酸エチル60 mL を
加え撹拌した。分液後、水層を濃縮乾固し、 (S)-3- ア
ミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの塩酸塩0.5g
得た。
【００５２】実施例21 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体1.7gと(-)-ジアセチル-(L)- 酒石酸3.3gをエタノール
25 mL 、メタノール7 mLの混合液に加え、80℃で加熱還
流溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、その後同温度で2
時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−
4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの(-)-ジアセチル-
(L)- 酒石酸塩を1.4g得た。光学純度: 82％ee
体1.7gと(-)-ジアセチル-(L)- 酒石酸3.3gをエタノール
25 mL 、メタノール7 mLの混合液に加え、80℃で加熱還
流溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、その後同温度で2
時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−
4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの(-)-ジアセチル-
(L)- 酒石酸塩を1.4g得た。光学純度: 82％ee
【００５３】実施例22 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体1.6gとN-Boc-L-フェニルアラニン3.4gを4-メチル-2-
ペンタノール20 mL に加え、80℃で加熱溶解した。液温
を2 ℃まで冷却し、その後同温度で１時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンのN-Boc-L-フェニルアラニン塩を2.0g
得た。光学純度: 93％ee
体1.6gとN-Boc-L-フェニルアラニン3.4gを4-メチル-2-
ペンタノール20 mL に加え、80℃で加熱溶解した。液温
を2 ℃まで冷却し、その後同温度で１時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し、(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンのN-Boc-L-フェニルアラニン塩を2.0g
得た。光学純度: 93％ee
【００５４】実施例23 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体0.7gとN-Ts-L- フェニルアラニン1.8gをメタノール15
mL に加え、70℃で加熱還流溶解した。液温を2 ℃まで
冷却し、その後同温度で１時間撹拌した。析出した結晶
を濾取し、(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンのN-Ts-L- フェニルアラニン塩を0.8g得た。光学
純度: 80％ee
体0.7gとN-Ts-L- フェニルアラニン1.8gをメタノール15
mL に加え、70℃で加熱還流溶解した。液温を2 ℃まで
冷却し、その後同温度で１時間撹拌した。析出した結晶
を濾取し、(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンのN-Ts-L- フェニルアラニン塩を0.8g得た。光学
純度: 80％ee
【００５５】実施例24 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体2.9gとD-(-)-キナ酸4.4gをエタノール/ 水=5/2 35 mL
に加え、80℃で加熱溶解した。液温を20℃まで冷却し、
その後5 ℃で一夜放置した。析出した結晶を濾取し、
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのD-
(-)-キナ酸塩を2.7g得た。融点 178-181℃光学純度: 89
％ee
体2.9gとD-(-)-キナ酸4.4gをエタノール/ 水=5/2 35 mL
に加え、80℃で加熱溶解した。液温を20℃まで冷却し、
その後5 ℃で一夜放置した。析出した結晶を濾取し、
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのD-
(-)-キナ酸塩を2.7g得た。融点 178-181℃光学純度: 89
％ee
【００５６】実施例25 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体1.9gとS-(+)-マンデル酸2.2gをメタノール 20 mLに加
え、70℃で加熱還流した。液温を2 ℃まで冷却し、その
後同温度で1 時間撹拌した。結晶を濾取し(R)-3-アミノ
−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのS-(+)-マンデル
酸塩を1.5g得た。光学純度は、95％eeであった。
体1.9gとS-(+)-マンデル酸2.2gをメタノール 20 mLに加
え、70℃で加熱還流した。液温を2 ℃まで冷却し、その
後同温度で1 時間撹拌した。結晶を濾取し(R)-3-アミノ
−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのS-(+)-マンデル
酸塩を1.5g得た。光学純度は、95％eeであった。
【００５７】実施例26 実施例25で得た、(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンのS-(+)-マンデル酸塩1.4gをメタノール9
mLで懸濁撹拌した。液温を5 ℃まで冷却し、同温度で15
時間放置後、結晶を濾取し(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル
−γ−ブチロラクトンのS-(+)-マンデル酸塩を1.2g得
た。
チロラクトンのS-(+)-マンデル酸塩1.4gをメタノール9
mLで懸濁撹拌した。液温を5 ℃まで冷却し、同温度で15
時間放置後、結晶を濾取し(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル
−γ−ブチロラクトンのS-(+)-マンデル酸塩を1.2g得
た。
【００５８】実施例27 実施例26で得たジアステレオマー塩1.0gを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液5 mLで分解した後、酢酸エチル50 mL
で抽出し、抽出液を減圧濃縮し、(R)-3-アミノ−4,4-ジ
メチル−γ−ブチロラクトンを0.4g得た。融点 60 〜63
℃、光学純度:99.3％ee 旋光度 [α] D 20：-27.3 ゜
(c=1.0, MeOH)
ナトリウム水溶液5 mLで分解した後、酢酸エチル50 mL
で抽出し、抽出液を減圧濃縮し、(R)-3-アミノ−4,4-ジ
メチル−γ−ブチロラクトンを0.4g得た。融点 60 〜63
℃、光学純度:99.3％ee 旋光度 [α] D 20：-27.3 ゜
(c=1.0, MeOH)
【００５９】実施例28 3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンのラセミ
体52.9g と(R)-(-)-マンデル酸62.4g をメタノール270
mLに加え、加熱還流した。液温を2 ℃まで冷却し、その
後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し(S)-
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの(R)-
(-)-マンデル酸塩を45.9g 得た。光学純度95％ee 残り
の母液を濃縮し、主として(R)-体からなる3-アミノ−4,
4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸
塩(64 ％ee) 64.9 gを回収した。
体52.9g と(R)-(-)-マンデル酸62.4g をメタノール270
mLに加え、加熱還流した。液温を2 ℃まで冷却し、その
後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し(S)-
3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの(R)-
(-)-マンデル酸塩を45.9g 得た。光学純度95％ee 残り
の母液を濃縮し、主として(R)-体からなる3-アミノ−4,
4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸
塩(64 ％ee) 64.9 gを回収した。
【００６０】実施例29 実施例28の母液より得られた3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩(64 ％ee)1
0gを、6N- 塩酸25 mL 、酢酸エチル100 mLに加え、溶解
するまで撹拌した。分液後、有機層を濃縮し(R)-(-)-マ
ンデル酸を5.0g得た。水層を濃縮し、イソプロピルアル
コールで結晶化を行い、(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンの塩酸塩を5.3 g 得た。
γ−ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩(64 ％ee)1
0gを、6N- 塩酸25 mL 、酢酸エチル100 mLに加え、溶解
するまで撹拌した。分液後、有機層を濃縮し(R)-(-)-マ
ンデル酸を5.0g得た。水層を濃縮し、イソプロピルアル
コールで結晶化を行い、(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンの塩酸塩を5.3 g 得た。
【００６１】実施例30 実施例28の母液より得られた3-アミノ−4,4-ジメチル−
γ−ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩(64 ％ee)
10g を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5 mL、酢酸エチ
ル100 mLに加え、溶解するまで撹拌した。分液後、有機
層を濃縮し(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンを3.9g得た。水層を濃縮乾固し、イソプロピルア
ルコールで洗浄したところ、(R)-(-)-マンデル酸のナト
リウム塩を5.5 g 得た。
γ−ブチロラクトンの(R)-(-)-マンデル酸塩(64 ％ee)
10g を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5 mL、酢酸エチ
ル100 mLに加え、溶解するまで撹拌した。分液後、有機
層を濃縮し(R)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトンを3.9g得た。水層を濃縮乾固し、イソプロピルア
ルコールで洗浄したところ、(R)-(-)-マンデル酸のナト
リウム塩を5.5 g 得た。
【００６２】実施例31 実施例30から得られた3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトン(64 ％ee)2.0g に、49％水酸化ナトリウム
水溶液2.45g を加え、100 ℃で3 時間加熱した。反応終
了後、反応液を塩酸酸性にし、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液10 mL を加えた後、酢酸エチル100 mLで抽出し、
抽出液を減圧濃縮し、ラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチ
ル−γ−ブチロラクトンを1.7g得た。光学純度: 3 ％ee
チロラクトン(64 ％ee)2.0g に、49％水酸化ナトリウム
水溶液2.45g を加え、100 ℃で3 時間加熱した。反応終
了後、反応液を塩酸酸性にし、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液10 mL を加えた後、酢酸エチル100 mLで抽出し、
抽出液を減圧濃縮し、ラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチ
ル−γ−ブチロラクトンを1.7g得た。光学純度: 3 ％ee
【００６３】実施例32 実施例29から得られた3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンの塩酸塩(64 ％ee)2.0g に、49％水酸化ナ
トリウム水溶液2.8gを加え、100 ℃に加熱し4時間加熱
した。反応液を塩酸酸性にし、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液10 mL を加えた後、酢酸エチル100 mLで抽出し、
抽出液を減圧濃縮し、ラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチ
ル−γ−ブチロラクトンを1.4g得た。光学純度: 8 ％ee
チロラクトンの塩酸塩(64 ％ee)2.0g に、49％水酸化ナ
トリウム水溶液2.8gを加え、100 ℃に加熱し4時間加熱
した。反応液を塩酸酸性にし、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液10 mL を加えた後、酢酸エチル100 mLで抽出し、
抽出液を減圧濃縮し、ラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチ
ル−γ−ブチロラクトンを1.4g得た。光学純度: 8 ％ee
【００６４】実施例33 実施例29から得られた3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンの塩酸塩(64 ％ee)2.0g に、28％ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液を5 mL加え、24時間加熱
還流した。メタノールを留去し、反応液を塩酸酸性にし
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10 mL を加え、酢
酸エチル100 mLで抽出後、抽出液を減圧濃縮し、ラセミ
体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを1.
3g得た。光学純度: 6 ％ee
チロラクトンの塩酸塩(64 ％ee)2.0g に、28％ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液を5 mL加え、24時間加熱
還流した。メタノールを留去し、反応液を塩酸酸性にし
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10 mL を加え、酢
酸エチル100 mLで抽出後、抽出液を減圧濃縮し、ラセミ
体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを1.
3g得た。光学純度: 6 ％ee
【００６５】実施例34 実施例30から得られた3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトン (64％ee) 1.8gに、28％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液を5 mLとトルエン10 mL加え、3
時間加熱還流した。溶媒を留去後、反応液を塩酸酸性に
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10 mL を加えた。こ
れをトルエン100 mLで抽出後、抽出液を減圧濃縮し、ラ
セミ体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン
を1.5g得た。光学純度: 2 ％ee
チロラクトン (64％ee) 1.8gに、28％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液を5 mLとトルエン10 mL加え、3
時間加熱還流した。溶媒を留去後、反応液を塩酸酸性に
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10 mL を加えた。こ
れをトルエン100 mLで抽出後、抽出液を減圧濃縮し、ラ
セミ体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトン
を1.5g得た。光学純度: 2 ％ee
【００６６】実施例35 実施例31で得た3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラ
クトン1.6gと(R)-(-)-マンデル酸1.9gをメタノール18 m
L に加え、加熱還流溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、
その後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの
(R)-(-)-マンデル酸塩を1.3g得た。光学純度: 95％ee
クトン1.6gと(R)-(-)-マンデル酸1.9gをメタノール18 m
L に加え、加熱還流溶解した。液温を2 ℃まで冷却し、
その後同温度で1 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し
(S)-3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンの
(R)-(-)-マンデル酸塩を1.3g得た。光学純度: 95％ee
【００６７】
【発明の効果】本発明の方法は、従来の方法である高価
な無水トリフルオロスルホン酸及びテトラブチルアンモ
ニウムアジドを用いた製造法と比較し安価で工業的な製
法であり、得られる(3S)または(3R)- アミノ−4,4-ジメ
チル−γ−ブチロラクトンまたはその鉱酸塩もしくは有
機酸塩は光学純度も優れている。本発明方法によれば、
所望の光学活性体のジアステレオマー塩を簡単な結晶化
処理で分別して優れた光学純度で得ることができ、また
得られた光学活性体のジアステレオマー塩は温和な処理
といった簡単な処理で分解させて所望の光学活性体と分
割剤とに分けることができる。さらに、その方法で使用
した分割剤などの試薬や、他方の対掌体も回収・再利用
が可能であり、トータルでみた場合にも大変経済性が優
れている。本発明を実施例によって詳細に説明したが、
本発明は実施例によって限定されず、本発明が属する技
術分野において通常の知識を有するものであれば本発明
の思想と精神を離れることなく、本発明を修正または変
更できるであろう。
な無水トリフルオロスルホン酸及びテトラブチルアンモ
ニウムアジドを用いた製造法と比較し安価で工業的な製
法であり、得られる(3S)または(3R)- アミノ−4,4-ジメ
チル−γ−ブチロラクトンまたはその鉱酸塩もしくは有
機酸塩は光学純度も優れている。本発明方法によれば、
所望の光学活性体のジアステレオマー塩を簡単な結晶化
処理で分別して優れた光学純度で得ることができ、また
得られた光学活性体のジアステレオマー塩は温和な処理
といった簡単な処理で分解させて所望の光学活性体と分
割剤とに分けることができる。さらに、その方法で使用
した分割剤などの試薬や、他方の対掌体も回収・再利用
が可能であり、トータルでみた場合にも大変経済性が優
れている。本発明を実施例によって詳細に説明したが、
本発明は実施例によって限定されず、本発明が属する技
術分野において通常の知識を有するものであれば本発明
の思想と精神を離れることなく、本発明を修正または変
更できるであろう。
Claims (6)
- 【請求項１】 式(I): 【化１】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
す）で表されるラセミ体の3-アミノ−4,4-ジメチル−γ
−ブチロラクトンに、光学活性カルボン酸化合物を反応
させ、ジアステレオマー塩を形成し、分別後得られた該
ジアステレオマー塩を分解処理し、式(3S)-(II) または
(3R)-(II): 【化２】 で表される光学活性3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチ
ロラクトンまたはその塩を得ることを特徴とする製造方
法。 - 【請求項２】 光学活性カルボン酸化合物が、式(IV): 【化３】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、R1は水素原子、低級アルキル基又はアシル基を表
し、R2は低級アルキル基、アリール基、ハロゲン、水酸
基又はアルキルエーテル残基で、m はベンゼン環上の置
換基の数を表し、 0〜5 の整数であり、ベンゼン環上の
置換基の数が複数である場合はそれぞれの置換基は同一
でも異なっていてもよい）で表される光学活性なマンデ
ル酸若しくはマンデル酸誘導体化合物であることを特徴
とする請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 光学活性カルボン酸化合物が、式(V): 【化４】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、R3及びR4は同一又は異なり、それぞれ独立に水素原
子又はアシル基を表す）で表される光学活性酒石酸若し
くは酒石酸誘導体化合物であることを特徴とする請求項
１記載の製造方法。 - 【請求項４】 光学活性カルボン酸化合物が、式(VI): 【化５】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、R5は低級アルキル基、アシル基、低級アルキルスル
ホニル基、低級アルキル基で置換されていてもよいアリ
ールスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基又はア
ラルキロキシカルボニル基を表し、R6は水酸基、シアノ
基、低級アルキル基、アルキルエーテル残基又はハロゲ
ンを表し、n はベンゼン環上の置換基の数を表し、 0〜
5 の整数であり、ベンゼン環上の置換基の数が複数であ
る場合はそれぞれの置換基は同一でも異なっていてもよ
い）で表される光学活性なフェニルアラニン誘導体化合
物であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。 - 【請求項５】 光学活性カルボン酸化合物が、式(VII): 【化６】 （式中、＊の符号を付した炭素原子は不斉炭素原子を表
し、R7、R8、R9及びR10は同一又は異なり、それぞれ独
立に水素原子、低級アルキル基又はアシル基を表す）で
表される光学活性なキナ酸若しくはキナ酸誘導体化合物
であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。 - 【請求項６】 分割されたジアステレオマー塩から所望
のジアステレオマー塩を除去した後の母液から光学的に
対掌な3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブチロラクトンを
回収し、回収された該3-アミノ−4,4-ジメチル−γ−ブ
チロラクトンを塩基性化合物存在下で処理し、ラセミ化
することを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000110647A JP2001294582A (ja) | 2000-04-12 | 2000-04-12 | 光学活性アミノブチロラクトンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000110647A JP2001294582A (ja) | 2000-04-12 | 2000-04-12 | 光学活性アミノブチロラクトンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001294582A true JP2001294582A (ja) | 2001-10-23 |
Family
ID=18623125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000110647A Pending JP2001294582A (ja) | 2000-04-12 | 2000-04-12 | 光学活性アミノブチロラクトンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001294582A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO2009084493A1 (ja) * | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | 光学活性３－アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３－アミノピロリジンの光学分割方法 |
| JP2010043145A (ja) * | 2008-08-11 | 2010-02-25 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | 新規な含金属化合物 |
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| JPH0770070A (ja) * | 1993-09-03 | 1995-03-14 | Eisai Kagaku Kk | 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造法および中間体 |
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-
2000
- 2000-04-12 JP JP2000110647A patent/JP2001294582A/ja active Pending
Patent Citations (5)
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