JPH06321900A - ３ｒ，５ｓ−（＋）−エリスロ−（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフエニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウムの製造方法 - Google Patents
３ｒ，５ｓ−（＋）−エリスロ−（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフエニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウムの製造方法Info
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- JPH06321900A JPH06321900A JP6072787A JP7278794A JPH06321900A JP H06321900 A JPH06321900 A JP H06321900A JP 6072787 A JP6072787 A JP 6072787A JP 7278794 A JP7278794 A JP 7278794A JP H06321900 A JPH06321900 A JP H06321900A
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 最初に対応するラセミ体エステルを環化して
ラセミ体ラクトンとし、そして次に後者をキラル静止相
上でのクロマトグラフィーにより分離することにより、
エナンチオマー的に純粋な３Ｒ,５Ｓ−(＋)−エリスロ
−(Ｅ)−７−[４−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジ
イソプロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イ
ル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリ
ウムを製造する。塩基を用いるエナンチオマー的に純粋
なラクトン類の分解によりエナンチオマー的に純粋な最
終生成物が生成する。 【効果】 本方法によれば、エナンチオマー的に純粋な
生成物を困難を伴わずにしかも特に例えばキラルアミン
類の如き別の試薬を用いずにラセミ体エステル類から完
全に製造することができ、本方法の全収率はジアステレ
オマー性アミド類を介する当技術の現状で知られている
方法のものよりはるかに優れているという利点を有す
る。
ラセミ体ラクトンとし、そして次に後者をキラル静止相
上でのクロマトグラフィーにより分離することにより、
エナンチオマー的に純粋な３Ｒ,５Ｓ−(＋)−エリスロ
−(Ｅ)−７−[４−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジ
イソプロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イ
ル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリ
ウムを製造する。塩基を用いるエナンチオマー的に純粋
なラクトン類の分解によりエナンチオマー的に純粋な最
終生成物が生成する。 【効果】 本方法によれば、エナンチオマー的に純粋な
生成物を困難を伴わずにしかも特に例えばキラルアミン
類の如き別の試薬を用いずにラセミ体エステル類から完
全に製造することができ、本方法の全収率はジアステレ
オマー性アミド類を介する当技術の現状で知られている
方法のものよりはるかに優れているという利点を有す
る。
Description
【０００１】本発明は、エナンチオマー的に純粋な３
Ｒ,５Ｓ−(＋)−エリスロ−(Ｅ)−７−[４−(４−フル
オロフェニル)−２,６−ジイソプロピル−５−メトキシ
メチル−ピリド−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘ
プト−６−エン酸ナトリウムの製造方法に関する。
Ｒ,５Ｓ−(＋)−エリスロ−(Ｅ)−７−[４−(４−フル
オロフェニル)−２,６−ジイソプロピル−５−メトキシ
メチル−ピリド−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘ
プト−６−エン酸ナトリウムの製造方法に関する。
【０００２】ヨーロッパ出願ＥＰ ４９１ ２２６には、
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【０００３】
【化５】
【０００４】の化合物が記載されており、この化合物は
それのコレステロール生合成抑制性質のためにリポ蛋白
血症(lipoproteinaemia)の処置のための薬剤において使
用できる。このヨーロッパ特許出願では、この物質はそ
れのラセミ体および２種のエナンチオマー類の形状で開
示されている。ラセミ体は対応するラセミ体エステルを
加水分解することにより製造され、該エステルはヨーロ
ッパ特許出願ＥＰ ３２５ １３０にすでに記載されてい
る。２種のエナンチオマー類はラセミ体エステルを光学
的に活性なＲ−(＋)−フェニルエチルアミンと反応させ
て対応するアミド類のジアステレオマー混合物を与え、
該アミド類を一般的クロマトグラフィー方法により個別
のジアステレオマー類に分離する。分離されたジアステ
レオマー類からのアミド基の除去により、希望するエナ
ンチオマー的に純粋な生成物が生ずる。この工程は下記
の反応式で簡単に記載することができる。
それのコレステロール生合成抑制性質のためにリポ蛋白
血症(lipoproteinaemia)の処置のための薬剤において使
用できる。このヨーロッパ特許出願では、この物質はそ
れのラセミ体および２種のエナンチオマー類の形状で開
示されている。ラセミ体は対応するラセミ体エステルを
加水分解することにより製造され、該エステルはヨーロ
ッパ特許出願ＥＰ ３２５ １３０にすでに記載されてい
る。２種のエナンチオマー類はラセミ体エステルを光学
的に活性なＲ−(＋)−フェニルエチルアミンと反応させ
て対応するアミド類のジアステレオマー混合物を与え、
該アミド類を一般的クロマトグラフィー方法により個別
のジアステレオマー類に分離する。分離されたジアステ
レオマー類からのアミド基の除去により、希望するエナ
ンチオマー的に純粋な生成物が生ずる。この工程は下記
の反応式で簡単に記載することができる。
【０００５】
【化６】
【０００６】この方法の重大な欠点は、ラセミ体はクロ
マトグラフィーにより直接的に分離できないのでその代
わりに最初にジアステレオマー性アミド類に転化させな
ければならず、該アミド類をクロマトグラフィー分離後
に別の化学的処理（加水分解）により純粋なエナンチオ
マー類に転化できるということである。このことは、一
方では技術的にめんどうな工程を意味しそして他方では
２種の化学的反応およびクロマトグラフィー分離により
生成物の損失がもたらされるという理由によってだけで
も収率の損失を意味する。
マトグラフィーにより直接的に分離できないのでその代
わりに最初にジアステレオマー性アミド類に転化させな
ければならず、該アミド類をクロマトグラフィー分離後
に別の化学的処理（加水分解）により純粋なエナンチオ
マー類に転化できるということである。このことは、一
方では技術的にめんどうな工程を意味しそして他方では
２種の化学的反応およびクロマトグラフィー分離により
生成物の損失がもたらされるという理由によってだけで
も収率の損失を意味する。
【０００７】今回、最初に式（II）
【０００８】
【化７】
【０００９】［式中、ＲはＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］
のラセミ体エステル類を式（III）
のラセミ体エステル類を式（III）
【００１０】
【化８】
【００１１】のラセミ体ラクトン類に転化させ、このラ
セミ体をキラル相上でのクロマトグラフィーにより個別
のエナンチオマー性ラクトン類に分離し、そしてエナン
チオマー性ラクトン類のそれぞれを加水分解により希望
するエナンチオマー的に純粋な最終生成物に転化させる
ことにより、式（Ｉａ）
セミ体をキラル相上でのクロマトグラフィーにより個別
のエナンチオマー性ラクトン類に分離し、そしてエナン
チオマー性ラクトン類のそれぞれを加水分解により希望
するエナンチオマー的に純粋な最終生成物に転化させる
ことにより、式（Ｉａ）
【００１２】
【化９】
【００１３】の３Ｒ,５Ｓ−(＋)−エリスロ−(Ｅ)−７
−[４−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジイソプロピ
ル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル]−３,５−
ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウムをエナン
チオマー的に純粋な形で製造することができることが見
いだされた。
−[４−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジイソプロピ
ル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル]−３,５−
ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウムをエナン
チオマー的に純粋な形で製造することができることが見
いだされた。
【００１４】本発明に従う方法は下記の反応式により示
すことができる。
すことができる。
【００１５】
【化１０】
【００１６】ラセミ体カルボン酸エステル類（III）を
塩基で処理しそして次に適当な溶媒中で水を除去しなが
ら環化することにより、該エステル類を一般的にはラセ
ミ体ラクトン類（IV）に転化させる。この反応では、カ
ルボン酸類またはそれらの塩類が中間生成物として生ず
る。
塩基で処理しそして次に適当な溶媒中で水を除去しなが
ら環化することにより、該エステル類を一般的にはラセ
ミ体ラクトン類（IV）に転化させる。この反応では、カ
ルボン酸類またはそれらの塩類が中間生成物として生ず
る。
【００１７】一般的な無機塩基類、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム、がこの目的用に適する塩基である。水酸化ナトリ
ウムが好適に使用される。
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム、がこの目的用に適する塩基である。水酸化ナトリ
ウムが好適に使用される。
【００１８】エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン、が塩基での処理用
の適切な溶媒である。テトラヒドロフランの使用が特に
好適である。
オキサンまたはテトラヒドロフラン、が塩基での処理用
の適切な溶媒である。テトラヒドロフランの使用が特に
好適である。
【００１９】その後の加熱による環化は好適には反応条
件下で変化しない溶媒中で行われる。これらの溶媒に
は、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、石油留分類、或いはテトラリンまたはジエチレング
リコールジメチルエーテルもしくはトリエチレングリコ
ールジメチルエーテルが包含される。ベンゼン、トルエ
ンまたはキシレンの使用が特に好適である。該溶媒類の
混合物も同様に使用できる。トルエンの使用が特に好適
である。この反応中に除去される水は共沸蒸留によりま
たは分子ふるいにより除去できる。共沸蒸留が好まし
い。
件下で変化しない溶媒中で行われる。これらの溶媒に
は、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、石油留分類、或いはテトラリンまたはジエチレング
リコールジメチルエーテルもしくはトリエチレングリコ
ールジメチルエーテルが包含される。ベンゼン、トルエ
ンまたはキシレンの使用が特に好適である。該溶媒類の
混合物も同様に使用できる。トルエンの使用が特に好適
である。この反応中に除去される水は共沸蒸留によりま
たは分子ふるいにより除去できる。共沸蒸留が好まし
い。
【００２０】塩基でのエステルの処理は一般的には０℃
〜５０℃、好適には１０℃〜３０℃の、温度範囲で行わ
れる。
〜５０℃、好適には１０℃〜３０℃の、温度範囲で行わ
れる。
【００２１】環化は一般的には０℃〜＋２００℃の、好
適には＋２５℃〜＋１５０℃の、温度範囲で行われる。
好適には各場合に使用される溶媒と水との共沸混合物の
沸騰温度において行われる。
適には＋２５℃〜＋１５０℃の、温度範囲で行われる。
好適には各場合に使用される溶媒と水との共沸混合物の
沸騰温度において行われる。
【００２２】ラセミ体ラクトン類から個別のエナンチオ
マー的に純粋なラクトン類へのクロマトグラフィー分離
は一般的には普通のキラル物質上で行われる。これらに
は好適には光学的活性(メタ)アクリル酸誘導体類の光学
的活性重合体が包含される。この場合に特に好適なもの
は、例えばＥＰ ３７９ ９１７に記載されている如き光
学的活性Ｎ−(メタ)アクリロイル−アミノ酸誘導体類で
ある。ここで特に非常に好適であるとして挙げられるも
のは、下記の光学的活性Ｎ−アクリロイル−アミノ酸エ
ステル類、すなわちＮ−アクリロイル−Ｌ−アミノ酸メ
チルエステル類およびＮ−アクリロイル−Ｄ−アミノ酸
メチルエステル類、の重合体であり、例えばロイシン、
アラニン、フェニルアラニン、バリン、または他のアミ
ノ酸類がアミノ酸としての使用に適している。
マー的に純粋なラクトン類へのクロマトグラフィー分離
は一般的には普通のキラル物質上で行われる。これらに
は好適には光学的活性(メタ)アクリル酸誘導体類の光学
的活性重合体が包含される。この場合に特に好適なもの
は、例えばＥＰ ３７９ ９１７に記載されている如き光
学的活性Ｎ−(メタ)アクリロイル−アミノ酸誘導体類で
ある。ここで特に非常に好適であるとして挙げられるも
のは、下記の光学的活性Ｎ−アクリロイル−アミノ酸エ
ステル類、すなわちＮ−アクリロイル−Ｌ−アミノ酸メ
チルエステル類およびＮ−アクリロイル−Ｄ−アミノ酸
メチルエステル類、の重合体であり、例えばロイシン、
アラニン、フェニルアラニン、バリン、または他のアミ
ノ酸類がアミノ酸としての使用に適している。
【００２３】吸着剤として使用される重合体を膨潤させ
そして指定されたラセミ体を溶解させる一般的な有機溶
媒および溶媒混合物が、ラセミ体の分離用の移動溶媒と
して使用される。例として挙げられるものは、炭化水素
類、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン、エー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくは
テトラヒドロフラン、ハロ炭化水素類、例えばジクロロ
メタンもしくはトリクロロメタン、アセトン、アセトニ
トリルもしくは酢酸エチル、または該溶媒の混合物であ
る。トルエンとジオキサンとのまたはトルエンとテトラ
ヒドロフランとの混合物が特に適していると証されてい
る。
そして指定されたラセミ体を溶解させる一般的な有機溶
媒および溶媒混合物が、ラセミ体の分離用の移動溶媒と
して使用される。例として挙げられるものは、炭化水素
類、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン、エー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくは
テトラヒドロフラン、ハロ炭化水素類、例えばジクロロ
メタンもしくはトリクロロメタン、アセトン、アセトニ
トリルもしくは酢酸エチル、または該溶媒の混合物であ
る。トルエンとジオキサンとのまたはトルエンとテトラ
ヒドロフランとの混合物が特に適していると証されてい
る。
【００２４】それぞれのエナンチオマー的に純粋なラク
トンから希望するエナンチオマー的に純粋な最終生成物
への加水分解は一般的方法で塩基を用いて有機溶媒中で
行われる。
トンから希望するエナンチオマー的に純粋な最終生成物
への加水分解は一般的方法で塩基を用いて有機溶媒中で
行われる。
【００２５】このためには、反応条件下で変化しない一
般的な有機溶媒が溶媒として使用される。ここで挙げら
れるものは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン、である。テトラヒ
ドロフランの使用が特に好ましい。
般的な有機溶媒が溶媒として使用される。ここで挙げら
れるものは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン、である。テトラヒ
ドロフランの使用が特に好ましい。
【００２６】一般的な無機塩基類、例えばアルカリ金属
水酸化物類またはアルカリ金属炭酸塩類、が塩基として
の使用に適している。水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムが好ましい。
水酸化物類またはアルカリ金属炭酸塩類、が塩基として
の使用に適している。水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムが好ましい。
【００２７】加水分解は一般的には０℃〜＋６０℃の、
好適には＋１０℃〜＋５０℃の、温度範囲で、特に好適
には室温において、行われる。
好適には＋１０℃〜＋５０℃の、温度範囲で、特に好適
には室温において、行われる。
【００２８】本発明に従う方法は、エナンチオマー的に
純粋な生成物を困難を伴わずにしかも特に例えばキラル
アミン類の如き別の試薬を用いずにラセミ体エステル類
から完全に製造することができ、本方法の全収率はジア
ステレオマー性アミド類を介する当技術の現状で知られ
ている方法のものよりはるかに優れているという利点を
有する。この他に、クロマトグラフィーにより分離しよ
うとする混合物は他の化学物質で汚染されていない。別
の大きな利点は、対応すラセミ体エステル類をラクトン
化用の粗製生成物の形状で使用できることである。
純粋な生成物を困難を伴わずにしかも特に例えばキラル
アミン類の如き別の試薬を用いずにラセミ体エステル類
から完全に製造することができ、本方法の全収率はジア
ステレオマー性アミド類を介する当技術の現状で知られ
ている方法のものよりはるかに優れているという利点を
有する。この他に、クロマトグラフィーにより分離しよ
うとする混合物は他の化学物質で汚染されていない。別
の大きな利点は、対応すラセミ体エステル類をラクトン
化用の粗製生成物の形状で使用できることである。
【００２９】
【実施例】実験部分 化合物１ (±)−エリスロ−(Ｅ)−７−[４−(４−フルオロフェニ
ル)−２,６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリ
ド−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エ
ン酸メチル
ル)−２,６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリ
ド−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エ
ン酸メチル
【００３０】
【化１１】
【００３１】製造はＥＰ ３２５ １３０に記載されてい
る方法と同様にして行われた。しかしながら、粗製生成
物をその後のラクトン化用に使用できた。
る方法と同様にして行われた。しかしながら、粗製生成
物をその後のラクトン化用に使用できた。
【００３２】ラクトン化 化合物２ (±)−トランス−(Ｅ)−６−[２−(２,６−ジイソプロ
ピル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メトキシメチ
ルピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,５,６−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
ピル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メトキシメチ
ルピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,５,６−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【００３３】
【化１２】
【００３４】２４３.３ｇ（０.５２モル）の化合物１の
粗製生成物を４００ｍｌの分析等級テトラヒドロフラン
中に溶解させ、そして５２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液の添加後に、混合物を室温で２時間撹拌した。テ
トラヒドロフランを真空中で回転蒸発器上でストリッピ
ングさせ、水性残渣を２００ｍｌの水で希釈し、そして
次に混合物を５Ｎ塩酸を用いてｐＨ４に調節した。続い
て、それを２００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出し、そ
して一緒にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
た。回転蒸発器上での濃縮後に、残渣を５００ｍｌのト
ルエン中に加えそして水分離器上で１８時間にわたり還
流下で加熱した。冷却しそして回転蒸発器上で濃縮した
後に、固体残渣をシクロヘキサンと共に粉砕しそしてシ
リカゲル（１.５ｋｇ、溶離剤 酢酸エチル／石油エー
テル ４／６→５／５）を通して精製した。
粗製生成物を４００ｍｌの分析等級テトラヒドロフラン
中に溶解させ、そして５２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液の添加後に、混合物を室温で２時間撹拌した。テ
トラヒドロフランを真空中で回転蒸発器上でストリッピ
ングさせ、水性残渣を２００ｍｌの水で希釈し、そして
次に混合物を５Ｎ塩酸を用いてｐＨ４に調節した。続い
て、それを２００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出し、そ
して一緒にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
た。回転蒸発器上での濃縮後に、残渣を５００ｍｌのト
ルエン中に加えそして水分離器上で１８時間にわたり還
流下で加熱した。冷却しそして回転蒸発器上で濃縮した
後に、固体残渣をシクロヘキサンと共に粉砕しそしてシ
リカゲル（１.５ｋｇ、溶離剤 酢酸エチル／石油エー
テル ４／６→５／５）を通して精製した。
【００３５】収量：１４４ｇの２（理論値の６２.７
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）＝１.２４
(ｄ,６Ｈ)、１.３２(ｄｄ,６Ｈ)、１.５０(ｍ,１Ｈ)、
１.６８(ｍ,１Ｈ)、２.５３(ｍ,１Ｈ)、２.６４(ｍ,１
Ｈ)、３.１９(ｓ,３Ｈ)、３.２８(ｓｅｐｔ.,１Ｈ)、
３.３７(ｓｅｐｔ.,１Ｈ)、４.０６(ｓ,２Ｈ)、４.１６
(ｍ,１Ｈ)、５.０７(ｍ,１Ｈ)、５.２８(ｄｄ,１Ｈ)、
６.３９(ｄ,１Ｈ)、７.０−７.２(ｍ,４Ｈ)。
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）＝１.２４
(ｄ,６Ｈ)、１.３２(ｄｄ,６Ｈ)、１.５０(ｍ,１Ｈ)、
１.６８(ｍ,１Ｈ)、２.５３(ｍ,１Ｈ)、２.６４(ｍ,１
Ｈ)、３.１９(ｓ,３Ｈ)、３.２８(ｓｅｐｔ.,１Ｈ)、
３.３７(ｓｅｐｔ.,１Ｈ)、４.０６(ｓ,２Ｈ)、４.１６
(ｍ,１Ｈ)、５.０７(ｍ,１Ｈ)、５.２８(ｄｄ,１Ｈ)、
６.３９(ｄ,１Ｈ)、７.０−７.２(ｍ,４Ｈ)。
【００３６】ラセミ体分離 化合物３および４ (＋)−トランス−(Ｅ)−６−[２−(２,６−ジイソプロ
ピル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メトキシメチ
ル−ピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（３） (−)−トランス−(Ｅ)−６−[２−(２,６−ジイソプロ
ピル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メトキシメチ
ル−ピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
ピル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メトキシメチ
ル−ピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（３） (−)−トランス−(Ｅ)−６−[２−(２,６−ジイソプロ
ピル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メトキシメチ
ル−ピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,５,６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【００３７】
【化１３】
【００３８】各実験において、６.５ｇの実施例２の化
合物を約６００ｇのベイキラルＰＭ（Ｎ−アクリロイル
−Ｌ−フェニルアラニンα−メチルエステルの重合体）
が充填されているガラスカラム（φ１０ｃｍ、長さ４０
ｃｍ）に充填し、それを続いてトルエン／テトラヒドロ
フラン５／１を用いて３.５ｍｌ／分の流速で溶離し
た。分離ぶは約７.５時間かかり、１日２０ｇが分離で
きた。この工程で、エナンチオマー類は事実上基準線ま
で分離された。一緒にした生成物留分類を濃縮しそして
最少量のメチルターシャリー−ブチルエーテル中に溶解
させた。３がｎ−ヘプタンの添加により沈澱しそして続
いてそれを吸引濾過しそして乾燥した。
合物を約６００ｇのベイキラルＰＭ（Ｎ−アクリロイル
−Ｌ−フェニルアラニンα−メチルエステルの重合体）
が充填されているガラスカラム（φ１０ｃｍ、長さ４０
ｃｍ）に充填し、それを続いてトルエン／テトラヒドロ
フラン５／１を用いて３.５ｍｌ／分の流速で溶離し
た。分離ぶは約７.５時間かかり、１日２０ｇが分離で
きた。この工程で、エナンチオマー類は事実上基準線ま
で分離された。一緒にした生成物留分類を濃縮しそして
最少量のメチルターシャリー−ブチルエーテル中に溶解
させた。３がｎ−ヘプタンの添加により沈澱しそして続
いてそれを吸引濾過しそして乾燥した。
【００３９】収量：３.０５ｇ（４７.５％）。
【００４０】比旋光度（ＣＤＣｌ3）：[ｄ]20＝３５.７
°（ｃ＝１）。
°（ｃ＝１）。
【００４１】(−)−ラクトン４が同様な方法で対応する
生成物留分類を組み合わせることにより得られた。
生成物留分類を組み合わせることにより得られた。
【００４２】比旋光度（ＥｔＯＨ）：[ｄ]20＝２９.９
°（ｃ＝１）。
°（ｃ＝１）。
【００４３】加水分解 化合物５ ３Ｒ,５Ｓ−(＋)−エリスロ−(Ｅ)−７−[４−(４−フ
ルオロフェニル)−２,６−ジイソプロピル−５−メトキ
シメチル−ピリド−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−
ヘプト−６−エン酸ナトリウム
ルオロフェニル)−２,６−ジイソプロピル−５−メトキ
シメチル−ピリド−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−
ヘプト−６−エン酸ナトリウム
【００４４】
【化１４】
【００４５】１２１.５ｇ（０.２７６モル）の化合物３
を１０００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、そして２７６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液およ
び７２４ｍｌの蒸留水の添加後に、混合物を室温で１.
５時間にわたり撹拌した。次にテトラヒドロフランを真
空中でストリッピングさせそして残りの水溶液を凍結さ
せそして凍結乾燥した。凍結乾燥物を次に五酸化燐上で
乾燥した。
を１０００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、そして２７６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液およ
び７２４ｍｌの蒸留水の添加後に、混合物を室温で１.
５時間にわたり撹拌した。次にテトラヒドロフランを真
空中でストリッピングさせそして残りの水溶液を凍結さ
せそして凍結乾燥した。凍結乾燥物を次に五酸化燐上で
乾燥した。
【００４６】収量：１３２.６ｇ（９９.８％）。
【００４７】比旋光度（ＥｔＯＨ）：[ｄ]20＝２２.８
°（ｃ＝１）。
°（ｃ＝１）。
【００４８】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００４９】１．最初に式（II）
【００５０】
【化１５】
【００５１】［式中、ＲはＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］
のラセミ体エステル類を式（III）
のラセミ体エステル類を式（III）
【００５２】
【化１６】
【００５３】のラセミ体ラクトン類に転化させ、このラ
セミ体をクロマトグラフィーにより個別のエナンチオマ
ー性ラクトン類に分離し、そしてエナンチオマー性ラク
トン類を各場合とも加水分解により希望するエナンチオ
マー的に純粋な最終生成物に転化させることにより、エ
ナンチオマー的に純粋な形で製造できる式
セミ体をクロマトグラフィーにより個別のエナンチオマ
ー性ラクトン類に分離し、そしてエナンチオマー性ラク
トン類を各場合とも加水分解により希望するエナンチオ
マー的に純粋な最終生成物に転化させることにより、エ
ナンチオマー的に純粋な形で製造できる式
【００５４】
【化１７】
【００５５】の３Ｒ,５Ｓ−(＋)−エリスロ−(Ｅ)−７
−[４−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジイソプロピ
ル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル]−３,５−
ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウムの製造方
法。
−[４−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジイソプロピ
ル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル]−３,５−
ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウムの製造方
法。
【００５６】２．水酸化ナトリウムを第一段階において
塩基として使用することを特徴とする上記１の方法。
塩基として使用することを特徴とする上記１の方法。
【００５７】３．塩基との反応をテトラヒドロフラン中
で行うことを特徴とする上記１または２の方法。
で行うことを特徴とする上記１または２の方法。
【００５８】４．環化をトルエン中で行うことを特徴と
する上記１〜３の方法。
する上記１〜３の方法。
【００５９】５．環化を０℃〜＋２００℃の温度範囲で
行うことを特徴とする上記１〜４の方法。
行うことを特徴とする上記１〜４の方法。
【００６０】６．Ｎ−アクリロイル−アミノ酸エステル
類からなる粒状重合体をクロマトグラフィー分離用のキ
ラル相として使用することを特徴とする上記１〜５の方
法。
類からなる粒状重合体をクロマトグラフィー分離用のキ
ラル相として使用することを特徴とする上記１〜５の方
法。
【００６１】７．Ｎ−アクリロイル−Ｌ−フェニルアラ
ニンα−メチルエステルからなる粒状重合体をキラル相
として使用することを特徴とする上記１〜６の方法。
ニンα−メチルエステルからなる粒状重合体をキラル相
として使用することを特徴とする上記１〜６の方法。
【００６２】８．トルエンとジオキサンとのまたはトル
エンとテトラヒドロフランとの混合物をラセミ体の分離
用の移動溶媒として使用することを特徴とする上記１〜
７の方法。
エンとテトラヒドロフランとの混合物をラセミ体の分離
用の移動溶媒として使用することを特徴とする上記１〜
７の方法。
【００６３】９．式
【００６４】
【化１８】
【００６５】の(＋)−トランス−(Ｅ)−[２−(２,６−
ジイソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メ
トキシメチル−ピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,
５,６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン
−２−オン。
ジイソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メ
トキシメチル−ピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,
５,６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン
−２−オン。
フロントページの続き (72)発明者 ベルナー・ヒンスケン アメリカ合衆国ノースカロライナ州27520 クレイトン・ハイウエイ70イースト (72)発明者 ヨアヒム・レーゼ ドイツ42105ブツペルタール・クライネク ロツバーン22 (54)【発明の名称】 ３Ｒ，５Ｓ−（＋）−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフエニル）−２，６−ジイ ソプロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６− エン酸ナトリウムの製造方法
Claims (2)
- 【請求項１】 最初に式（II） 【化１】 ［式中、ＲはＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］のラセミ体エ
ステル類を式（III） 【化２】 のラセミ体ラクトン類に転化させ、このラセミ体をクロ
マトグラフィーにより個別のエナンチオマー性ラクトン
類に分離し、そしてエナンチオマー性ラクトン類を各場
合とも加水分解により希望するエナンチオマー的に純粋
な最終生成物に転化させることにより、エナンチオマー
的に純粋な形で製造できる式 【化３】 の３Ｒ,５Ｓ−(＋)−エリスロ−(Ｅ)−７−[４−(４−
フルオロフェニル)−２,６−ジイソプロピル−５−メト
キシメチル−ピリド−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ
−ヘプト−６−エン酸ナトリウムの製造方法。 - 【請求項２】 式 【化４】 の(＋)−トランス−(Ｅ)−[２−(２,６−ジイソプロピ
ル−４−(４−フルオロフェニル)−３−メトキシメチル
−ピリド−５−イル)−エテニル]−３,４,５,６−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4309553A DE4309553A1 (de) | 1993-03-24 | 1993-03-24 | Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat |
| DE4309553.4 | 1993-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321900A true JPH06321900A (ja) | 1994-11-22 |
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|---|---|---|---|
| JP6072787A Pending JPH06321900A (ja) | 1993-03-24 | 1994-03-18 | ３ｒ，５ｓ−（＋）−エリスロ−（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフエニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ナトリウムの製造方法 |
Country Status (10)
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|---|---|
| US (1) | US5502199A (ja) |
| EP (1) | EP0617019B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06321900A (ja) |
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| DK (1) | DK0617019T3 (ja) |
| ES (1) | ES2148252T3 (ja) |
| GR (1) | GR3034185T3 (ja) |
| PT (1) | PT617019E (ja) |
| SI (1) | SI0617019T1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001521507A (ja) * | 1997-04-08 | 2001-11-06 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ラクトン類の鏡像異性体のクロマトグラフィー分離 |
| JP2018515439A (ja) * | 2015-04-03 | 2018-06-14 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 軸方向キラル異性体及びその製造方法と製薬用途 |
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|---|---|---|---|---|
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| US20080275104A1 (en) * | 1997-11-25 | 2008-11-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| US6291574B1 (en) | 1999-08-27 | 2001-09-18 | General Electric Company | Polyester molded articles |
| WO2001015674A2 (en) * | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| WO2002050036A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of cerivastatin sodium |
| DE10135013A1 (de) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Bayer Ag | Herstellung von Pyridylverbindungen |
| DE10216967A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde |
| WO2005007110A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for hydrophobic drug delivery |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| US20050053664A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| WO2005079314A2 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods used to treat acne and candida |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| KR100637762B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-10-23 | 주식회사 지니스 | 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법 |
| US20110217412A1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-09-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co. | Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same |
| WO2006017417A2 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins |
| WO2008112887A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
| EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
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| CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
| CN104031034B (zh) * | 2014-07-01 | 2017-01-04 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
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| EA202193139A1 (ru) | 2019-05-27 | 2022-03-01 | Имматикс Юс, Инк. | Вирусные векторы и их применение в адоптивной клеточной терапии |
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| TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離ｃｄ８＋選擇ｔ細胞的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169857A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
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| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
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| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
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1994
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- 1994-03-11 EP EP94103776A patent/EP0617019B1/de not_active Expired - Lifetime
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-
2000
- 2000-08-14 GR GR20000401879T patent/GR3034185T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001521507A (ja) * | 1997-04-08 | 2001-11-06 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ラクトン類の鏡像異性体のクロマトグラフィー分離 |
| JP2018515439A (ja) * | 2015-04-03 | 2018-06-14 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 軸方向キラル異性体及びその製造方法と製薬用途 |
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