JP3274247B2 - 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強力な細胞毒性により制
癌剤としての用途が期待されるシクロプロパ〔ｃ〕ピロ
ロ〔３，２−ｅ〕インドール誘導体の光学活性な中間体
である５−ニトロインドリン誘導体の製造方法並びにそ
の５−ニトロインドリン誘導体を製造する際の中間体に
関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】強力な
細胞毒性により制癌剤としての用途が期待されているシ
クロプロパ〔ｃ〕ピロロ〔３，２−ｅ〕インドール誘導
体及びピロロ〔３，２−ｅ〕インドール誘導体（特開昭
６０−１９３９８９号等）は不斉炭素を有しており各々
のエナンチオマーで活性が異なることが知られている
（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティー，１１２巻，４６２３ページ，１９９０年および
バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レ
ターズ，２巻，７５５ページ，１９９２年）。

【０００３】従ってこれら誘導体を医薬品として開発す
るには光学的に純粋な化合物を効率良く製造することが
必要である。従来は合成中間体に光学分割剤を結合させ
てジアステレオマーとし、それを高速液体クロマトグラ
フィーによって分離するという非常に生産効率の悪い方
法を用いて合成されていたため（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティー，１１２巻，５２
３０ページ，１９９０年、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー，５３巻，６９５ページ，１９８８
年およびバイオオーガニック・メディシナル・ケミスト
リー・レターズ，２巻，７５５ページ，１９９２年）、
工業的規模での製造が困難なものになっていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（３ａ）及び（３ｂ）

【０００５】

【化１２】

【０００６】（式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基を、Ｒ²
は水酸基の保護基を、Ｒ³ は水素原子、ハロゲン原子、
メチル基、メトキシ基、ニトロ基を示す）で表わされる
ジアステレオマーあるいはそれらの対掌体の混合物が容
易に再結晶で分離できることを見い出し、一般式（１
ａ）及び（１ｂ）

【０００７】

【化１３】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じ）で表
わされる光学活性な５−ニトロインドリン誘導体を高い
光学純度で得る製造方法を完成した。

【０００９】さらに、一般式（１ａ）及び（１ｂ）の光
学活性体をエキソメチレン体（５）に変換させ、これを
一般式（１）で表わされるラセミ体に変換させ、光学活
性体の製造原料として再利用させることに成功し、光学
純度が高い５−ニトロインドリン誘導体の生産効率の良
い製造方法を完成した。

【００１０】

【化１４】

【００１１】ここでＲ¹ のアミノ基の保護基としてはメ
トキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖状また
は分枝状低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロ
ロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル基等のハロア
ルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等の置換また
は無置換のアラルキルオキシカルボニル基、メタンスル
ホニル基、ベンジルスルホニル基、トリフルオロメチル
スルホニル基、（メチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
メトキシ基等で置換されていてもよい）フェニルスルホ
ニル基等の置換スルホニル基が例示され、好適にはｔ−
ブトキシカルボニル基が用いられる。

【００１２】Ｒ² の水酸基の保護基としてはメチル基、
エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル
基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアリールメ
チル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基等のアルキル及びアリール置換シリル基
等が例示され、好適にはベンジル基が用いられる。

【００１３】またここで一般式（３ａ）、（３ｂ）及び
（５）で表わされる化合物はいずれも新規物質であり本
発明の製造方法の重要な中間体である。

【００１４】次に（Ｓ）−（Ｎ−シンナモイル）プロリ
ンを分割剤としたラセミ体の５−ニトロインドリン誘導
体（１）を用いた光学活性な５−ニトロインドリン誘導
体の製造方法について説明する。

【００１５】

【化１５】

【００１６】（第１工程）本工程は一般式（１）で表わ
される５−ニトロインドリン誘導体の３位水酸基に一般
式（２）で表わされる（Ｓ）−（Ｎ−シンナモイル）プ
ロリン誘導体を縮合させてジアステレオマー（３ａ）及
び（３ｂ）の混合物としそれらを分離することにより一
般式（３ａ）及び（３ｂ）で表わされる光学活性な５−
ニトロインドリン誘導体を製造するものである。

【００１７】（１）と（２）の縮合による（３）の製造
は（２）のカルボキシル基を活性化するか、あるいは縮
合剤を用い適当な有機溶媒中でトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン、ピリジン、４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン
等の塩基存在下またはこれらの存在なしに行われる。

【００１８】カルボキシル基の活性化や縮合剤には従来
知られているもの（例えば実験化学講座、第４版、２２
巻２５８〜２７１ページ、１９９２年、丸善）を用いる
ことができ、好適には４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンの存在下に、ジシクロヘキシルカルボジイミドが用
いられる。反応に用いられる溶媒としては、反応に関与
しないものならいかなるものも用いられるが好適にはジ
クロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン等が用いられ反応は通常−３０〜５０℃で
円滑に進行する。

【００１９】（１）と（２）の縮合によって得られたジ
アステレオマーの混合物（３）は通常の有機化学的手
法、例えばカラムクロマトグラフィー法、高速液体クロ
マトグラフィー法等によっても分離できるが、より簡便
に再結晶法により（３ａ）及び（３ｂ）に分割すること
ができる。（１）及び（２）は公知の方法（テトラヘド
ロン・レターズ，３１巻，６６９９ページ，１９９０年
及びジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パ
ーキン・トランス・Ｉ，７５９ページ，１９８６年）に
従って容易に製造できる。

【００２０】（第２工程）本工程は、一般式（３ａ）及
び（３ｂ）で表わされる光学活性な５−ニトロインドリ
ン誘導体の３位水酸基に結合している（Ｓ）−（Ｎ−シ
ンナモイル）プロリン部分を加溶媒分解により除去する
ことにより一般式（１ａ）及び（１ｂ）で表わされる光
学活性な５−ニトロインドリン誘導体を製造するもので
ある。

【００２１】加溶媒分解の条件としては水、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなどの炭素数
１〜４の直鎖状または分枝状低級アルコール、エチレン
グリコール、グリセリンなどの多価アルコール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒を単独あるいは適当な
割合で混合して用い、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、ク
エン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、または水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム等のア
ルカリ金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７
−ウンデセン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、４−ピロリジノピリジン等の有機塩基、ナト
リウム、カリウム、等のアルカリ金属存在下、−３０℃
〜１５０℃で反応させる方法が例示され、好適にはメタ
ノール−テトラヒドロフランの混合溶媒中、水酸化カリ
ウムの水溶液を反応させることにより行われる。

【００２２】（第３工程）本工程は一般式（１ａ）で表
わされる光学活性な５−ニトロインドリン誘導体の３位
水酸基に保護基Ｒ⁴ を導入し一般式（６）で表わされる
保護された５−ニトロインドリン誘導体を製造するもの
である。ここで水酸基の保護基Ｒ⁴ とはアセチル基、ブ
チリル基、ピバロイル基等の炭素数１〜６の直鎖状また
は分枝状低級アルカノイル基、ベンゾイル基、４−メト
キシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基などのアリ
ロイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基等のアルキル及びアリール置換シリル
基等が例示され、好適にはアセチル基が用いられる。Ｒ
⁴ の導入は公知の方法（例えば“プロテクティブ・グル
ープス・イン・オーガニック・シンセシス”第２版，６
８〜１０３ページ，ジョーンウィリーアンドサンズ１９
９１年）によって容易に行われる。

【００２３】（第４工程）本工程は一般式（６）で表わ
される光学活性な５−ニトロインドリン誘導体の５位ニ
トロ基を還元し一般式（７）で表わされる光学活性な５
−アミノインドリン誘導体を製造するものである。

【００２４】ニトロ基のアミノ基への還元は公知の方法
に従って行われるが（“オーガニック・ファンクショナ
ル・グループ・プレパレーションズ”第２版，１巻，３
７７〜４３３ページ，アカデミックプレス，１９８３
年）、好適には白金、パラジウム炭素などを触媒とした
水素添加によって行われる。反応は１〜１０気圧の水素
圧下、反応温度０°〜５０℃で行われる。溶媒としては
反応に関与しないものであればいかなるものも使用でき
るが、好適にはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用
いられる。

【００２５】（第５工程）本工程は一般式（１ｂ）で表
わされる光学活性な５−ニトロインドリン誘導体の３位
水酸基を脱離基Ｘに変換し一般式（４）で表わされる５
−ニトロインドリン誘導体を製造するものである。ここ
で脱離基Ｘとはハロゲン原子、ＯＳＯ₂ Ｒ⁵ （Ｒ⁵ はメ
チル基、エチル基、ベンジル基、トリフルオロメチル
基、及びハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ
基などで置換されていてもよいフェニル基を示す）を表
わす。脱離基Ｘへの変換は公知の方法（例えばテトラヘ
ドロン・レターズ，３１巻，６６９９ページ，１９９０
年及び“オーガニック・ファンクショナル・グループ・
プリパレーションズ”第２版，１巻，６１９〜６３９ペ
ージ，アカデミックプレス，１９８３年）に従って行う
ことができる。

【００２６】（第６工程）本工程は一般式（４）で表わ
される光学活性な５−ニトロインドリン誘導体に塩基を
作用させてＨＸを脱離し、一般式（５）で表わされるエ
キソメチレン誘導体を製造するものである。

【００２７】反応に用いられる塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン、ピリジン、４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が用いられ、
溶媒としては反応に関与しないものであればいかなるも
のも使用できるが、好適にはメタノール、エタノール、
ブタノールなどの低級アルコール、エチレングリコー
ル、グリセリンなどの多価アルコール、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
などのエーテル系溶媒が単独であるいは混合して用いら
れる。反応は−１０°〜１５０℃で円滑に進行する。

【００２８】（第７工程）本工程は一般式（５）で表わ
されるエキソメチレン誘導体をヒドロホウ素化により水
酸化することにより、ラセミ体である一般式（１）で表
わされる５−ニトロインドリン誘導体を製造するもので
ある。

【００２９】ヒドロホウ素化は公知の方法（実験化学講
座第４版、２０巻、７２〜８１ページ、丸善、１９９２
年）に従って容易に行うことができる。

【００３０】第６〜第７工程を経ることによって、不要
なエナンチオマーはラセミ化され、再び第１〜第４工程
を経ることによって望むエナンチオマーを得ることがで
きる。また第７工程において不斉のヒドロホウ素化を行
うことにより一般式（５）で表わされる化合物から直接
光学活性な５−ニトロインドリン誘導体とすることもで
きる。

【００３１】なお本文中は（Ｓ）−（Ｎ−シンナモイ
ル）プロリンを用いた分割による（７）の製法を例示し
てあるが本発明の製法によって（Ｒ）−（Ｎ−シンナモ
イル）プロリンを用いれば（７）のエナンチオマーが得
られることは言うまでもない。

【００３２】

【実施例】以下に実施例を示し本発明の有用性を示す
が、本発明は実施例に限定されるものではない。

【００３３】実施例１

【００３４】

【化１６】

【００３５】６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロインドール（３０．１ｇ、７５．１ｍ
ｍｏｌ）、（Ｓ）−（Ｎ−シンナモイル）プロリン（２
７．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン（０．９２０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、これにジシ
クロヘキシルカルボジイミド（２１．７ｇ、１０５ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を氷冷下１０
分間かけて滴下した。反応液を室温にて１時間撹拌後、
酢酸（２．１５ｍｌ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、更に
１時間撹拌した。反応液を濾過後、溶媒を留去し、酢酸
エチル（３００ｍｌ）を加え、氷冷下３０分間放置し
た。不溶物を濾去し、濾液を濃縮して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン−
酢酸エチル＝６：１］により不純物を除き、得られたジ
アステレオ混合物にメタノール（８００ｍｌ）を加えて
析出晶を濾取した。これにエタノール（５００ｍｌ）を
加えて温浸し、冷後析出晶を濾取することにより（３
Ｓ、２’Ｓ）−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−３−（Ｎ−シンナモイルプロリル）オ
キシメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール
を１７．３ｇ（３６％）得た。

【００３６】融点 １５２−１５３．５℃ ［α］_D ²⁵＝−１５°（Ｃ０．４４、溶媒：ジクロロメ
タン） 分析値（％）Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｎ₃ Ｏ₈ ・１／４Ｈ₂ Ｏとして 計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．６５ 実験値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．０３；Ｎ，６．６８ また、上記メタノールおよびエタノール濾液を濃縮して
（３Ｒ，２’Ｓ）−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−（Ｎ−シンナモイルプロリ
ル）オキシメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロイン
ドールの粗精製物２８．６ｇをガム状物として得た。

【００３７】実施例２

【００３８】

【化１７】

【００３９】（３Ｓ、２′Ｓ）−６−ベンジルオキシ−
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−シンナモ
イルプロリル）オキシメチル−５−ニトロ−２，３−ジ
ヒドロインドール（４．９６ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の
メタノール（８０ｍｌ）懸濁液に２０％水酸化カリウム
水溶液（４．４３ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、
室温にて２．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジク
ロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］にて精
製し、イソプロピルエーテルより再結晶することにより
黄色針状結晶の（３Ｓ）−６−ベンジルオキシ−１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシメチル−
５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドールを２．６３ｇ
（８３％）得た。

【００４０】融点 １１０．５−１１１．５℃ ［α］_D ²⁵＝＋１３°（Ｃ０．３７、溶媒：クロロホル
ム） 分析値（％）Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₆ として 計算値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．００ 実験値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．２９ 実施例３

【００４１】

【化１８】

【００４２】（３Ｓ、２′Ｓ）−６−ベンジルオキシ−
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−シンナモ
イルプロリル）オキシメチル−５−ニトロ−２，３−ジ
ヒドロインドール（１７．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、メタノール
（３００ｍｌ）を加えた。これに２０％水酸化カリウム
水溶液（１５．５ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、
室温にて２時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると（３Ｓ）−６−
ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロイ
ンドールを得た。これをジクロロメタン（１５０ｍｌ）
に溶解し、無水酢酸（５．２０ｍｌ、５５．１ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（７．７０ｍｌ、５５．２
ｍｍｏｌ）を順次加え、一夜放置した。溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］にて精製し、エタノ
ールより再結晶することにより黄色針状結晶の（３Ｓ）
−３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキシ−１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ニトロ−２，３−ジ
ヒドロインドールを１１．９ｇ（９７％）得た。

【００４３】融点 １２２−１２３．５℃ ［α］_D ²⁵＝＋１８°（Ｃ０．４５、溶媒：クロロホル
ム） 分析値（％）Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₇ として 計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．３３ 実験値：Ｃ，６２．３３；Ｈ，５．９５；Ｎ，６．５４ 実施例４

【００４４】

【化１９】

【００４５】実施例１記載の粗製（３Ｒ，２’Ｓ）−６
−ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（Ｎ−シンナモイルプロリル）オキシメチル−５−
ニトロ−２，３−ジヒドロインドール（２８．６ｇ、４
６ｍｍｏｌ）のメタノール（５５０ｍｌ）懸濁液に２０
％水酸化カリウム水溶液（２８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）
を滴下し、室温にて、２時間撹拌した。反応液に水を加
え、ジクロロメタンにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサ
ン−エーテル＝１：２］にて精製し、メタノールより再
結晶することにより、黄色針状晶の（３Ｒ）−６−ベン
ジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロインド
ールを１５．４ｇ（８４％）得た。

【００４６】融点 １１２〜１１３℃ ［α］_D ²⁷ ＝−７．０°（Ｃ０．３７、クロロホル
ム） 実施例５

【００４７】

【化２０】

【００４８】（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシメチル−５−ニ
トロ−２，３−ジヒドロインドール（５００ｍｇ、１．
２５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液
にメタンスルホニルクロライド（０．１１０ｍｌ，１．
４２ｍｍｏｌ）次いでトリエチルアミン（０．１９０ｍ
ｌ、１．３６ｍｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌し
た。反応液をジクロロメタンでうすめ、水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸
エチル＝２：１］にて精製後、エーテルを加えて析出晶
を濾取することにより、黄色粉末状結晶の（Ｒ）−６−
ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−メタンスルホニルオキシメチル−５−ニトロ−２，３
−ジヒドロインドールを５２０ｍｇ（８７％）得た。

【００４９】融点 １６１−１６３℃（分解） 分析値（％）Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₈ Ｓとして 計算値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，５．４８；Ｎ，５．８５ 実験値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，５．４０；Ｎ，５．８３ 実施例６

【００５０】

【化２１】

【００５１】（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシメ
チル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール（３０
０ｍｇ、６２７μｍｏｌ）のエタノール（１２．５ｍ
ｌ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６３０
ｍｌ、６３０μｍｏｌ）を滴下し、８０℃にて２時間撹
拌した。反応液を濃縮後水を加え、ジクロロメタンにて
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去して得られる残渣をエタノールより再結晶するこ
とにより、黄色針状結晶の６−ベンジルオキシ−１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチリデン−５−ニ
トロ−２，３−ジヒドロインドールを２１１ｍｇ（８８
％）得た。

【００５２】融点 １４７−１４９℃ 分析値（％）Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₅ として 計算値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，５．８０；Ｎ，７．３３ 実験値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，５．８３；Ｎ，７．３０ 実施例７

【００５３】

【化２２】

【００５４】（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシメチル−５−ニ
トロ−２，３−ジヒドロインドール（４６．３ｇ、１１
６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１Ｌ）溶液にメタ
ンスルホニルクロライド（９．９０ｍｌ、１２８ｍｍｏ
ｌ）、次いでトリエチルアミン（１７．７ｍｌ、１２７
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌した。反応
液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去することにより黄色結晶の（Ｒ）−６−
ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−メタンスルホニルオキシメチル−５−ニトロ−２，３
−ジヒドロインドールを得た。これをエタノール−テト
ラヒドロフラン（２：１、１．５Ｌ）に溶解後、炭酸カ
リウム（３２．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃
にて５時間撹拌した。反応液を氷水（２Ｌ）に注ぎ、ジ
クロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して得られた残渣にエーテルを加えて析
出晶を濾取することにより、６−ベンジルオキシ−１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチリデン−５−ニ
トロ−２，３−ジヒドロインドールを３４．９ｇ（７９
％）得た。

【００５５】実施例８

【００５６】

【化２３】

【００５７】６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−メチリデン−５−ニトロ−２，３−
ジヒドロインドール（３４．９ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液に氷冷下
ジメチルスルフィドボラン錯体（９．１０ｍｌ、９５．
７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、室温にて３時間
撹拌した。反応液を氷冷後、水（３００ｍｌ）、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（５９．３ｍｌ、１１９ｍｍｏ
ｌ）および３７％過酸化水素水溶液（１０．５ｍｌ、１
１４ｍｍｏｌ）を順次滴下し、室温にて１．５時間撹拌
した。反応液に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンにて
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して
得られる残渣にエーテルを加えて析出晶を濾取すること
により淡黄色粉末状結晶の６−ベンジルオキシ−１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシメチル−
５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドールを１８．６ｇ
得た。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１］にて精
製し、エーテルを加えて析出晶を濾取することにより、
更に１１．５ｇを得た。合計収量３０．１ｇ（８２
％）。

【００５８】参考例１

【００５９】

【化２４】

【００６０】酸化白金（２２．７ｍｇ、１００μｍｏ
ｌ）にテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）を加え、これ
に（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキ
シ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロインドール（４４３ｍｇ、１．００ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）を用いて
加え、水素気流下（３気圧）１時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルでうすめ、酸化白金を濾去後、溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］で精製し、ヘキサン
−エーテルより固化することにより、無色粉末の（３
Ｓ）−３−アセトキシメチル−５−アミノ−６−ベンジ
ルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−
ジヒドロインドールを３９２ｍｇ（９３％）得た。

【００６１】融点 ７８−８０℃ ［α］_D ²⁵＝＋２８°（Ｃ０．２９、溶媒：ジクロロメ
タン） 分析値（％）Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₅ ・１／２Ｈ₂ Ｏとして 計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６．９３；Ｎ，６．６５ 実験値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，６．８６；Ｎ，６．６６ 実施例９

【００６２】

【化２５】

【００６３】６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロインドール（１３．０ｇ、３２．５ｍ
ｍｏｌ）、（Ｒ）−（Ｎ−シンナモイル）プロリン（１
２．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、これにジシク
ロヘキシルカルボジイミド（９．４５ｇ、４５．５ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を氷冷下１．
５時間かけて滴下した。滴下後、同温にて１．５時間撹
拌した。反応液に酢酸（０．９３ｍｌ、１６．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、更に１時間撹拌した。反応液の溶媒を留去
し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、濾液を濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］にて不純物を除
き、得られたジアステレオ混合物にメタノールを加え、
温浸し、冷後、析出晶を濾取した。更にこの粗結晶にエ
タノールを加え、再び同様な方法で析出晶を濾取する事
により、黄色綿状晶の（３Ｒ，２’Ｒ）−６−ベンジル
オキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−
シンナモイルプロリル）オキシメチル−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロインドールを１４．５ｇ（７１％）得
た。

【００６４】融点 １５８〜１５９℃ ［α］_D ²⁵＝＋２６°（Ｃ０．４４、ジクロロメタン） 分析値（％）Ｃ₃₅Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₈ として 計算値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．６９ 実測値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．６６ 実施例１０

【００６５】

【化２６】

【００６６】（３Ｒ，２’Ｒ）−６−ベンジルオキシ−
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−シンナモ
イルプロリル）オキシメチル−５−ニトロ−２，３−ジ
ヒドロインドール（６２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混
合溶液に２０％水酸化カリウム水溶液（０．６０ｍｌ）
を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加
え、ジクロロメタンにて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン
−酢酸エチル＝２：１］にて精製し、黄色粉末晶の
（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−２，３
−ジヒドロインドールを３００ｍｇ（７５％）得た。

【００６７】融点 １１３〜１１５℃ ［α］_D ²⁵＝−２０°（Ｃ０．３７、クロロホルム） 分析値（％）Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₆ として 計算値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．００ 実測値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，６．１９；Ｎ，６．９１ 実施例１１

【００６８】

【化２７】

【００６９】（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシメチル−５−ニ
トロ−２，３−ジヒドロインドール（２６０ｍｇ、０．
６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、
無水酢酸（０．１４ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．１８ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）及び４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．００ｍｇ、
０．０１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌し
た。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１］に
て精製し、メタノールで再結晶することにより、黄色針
状晶の（Ｒ）−３−アセトキシメチル−６−ベンジルオ
キシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ニトロ−
２，３−ジヒドロインドールを２７６ｍｇ（９６％）得
た。

【００７０】融点 １２５〜１２６℃ ［α］_D ²⁵＝−２０°（Ｃ０．４５、クロロホルム） 分析値（％）Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₇ として 計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．３３ 実測値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，６．００；Ｎ，６．２３ 参考例２

【００７１】

【化２８】

【００７２】酸化白金（１０．２ｍｇ）にテトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）を加え、これに（Ｒ）−３−アセトキ
シメチル−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール
（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（１．２ｍｌ）を用いて加え、水素気流（３気圧）
下、２時間撹拌した。反応液をセライト上で濾去し、酢
酸エチルで十分洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢
酸エチル＝２：１］にて精製し、ｎ−ヘキサンより固化
することにより、無色粉末晶の（Ｒ）−３−アセトキシ
メチル−５−アミノ−６−ベンジルオキシ−１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロインドールを
１２９ｍｇ（６９％）得た。

【００７３】融点 ７０〜７１℃ ［α］_D ²⁶＝−３２°（Ｃ０．２９、ジクロロメタン） 分析値（％）Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，６．８９；Ｎ，６．７２ 実測値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，６．９８；Ｎ，６．７２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古田 浩▲祐▼ 栃木県下都賀郡野木町友沼6096 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/32 C07D 403/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基を、Ｒ² は水酸基の保
   護基を示す）で表わされる５−ニトロインドリン誘導体
   と、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ³ は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メ
   トキシ基、ニトロ基を示す）で表わされる（Ｓ）−（Ｎ
   −置換シンナモイル）プロリン誘導体あるいはその対掌
   体とを縮合させて得られる一般式（３ａ）及び（３ｂ） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同じ）で表わされる
   ジアステレオマーあるいはそれらの対掌体の混合物を分
   離した後、各々を加溶媒分解することを特徴とする一般
   式（１ａ）及び（１ｂ） 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ）で表わされる光学活
   性な５−ニトロインドリン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（１ａ）及び（１ｂ） 【化５】 （式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基を、Ｒ² は水酸基の保
   護基を示す）で表わされる光学活性な５−ニトロインド
   リン誘導体の対掌体あるいはそれらの混合物（但し混合
   比が１：１のものを除く）の水酸基を脱離基に変換し、
   一般式（４） 【化６】 （式中、Ｘはハロゲン原子、−ＯＳＯ₂ Ｒ⁵ （Ｒ⁵ は炭
   素数１〜４の低級アルキル基、置換されていてもよいフ
   ェニル基、ベンジル基、トリフルオロメチル基）を示
   し、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ）で表わされる化合物と
   し、これに塩基を作用させ一般式（５） 【化７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ）で表わされるエキソ
   メチレン誘導体とし、更にこれをヒドロホウ素化するこ
   とを特徴とする一般式（１） 【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同じ）で表わされるラセミ
   体５−ニトロインドリン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式（３ａ） 【化９】 （式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基を、Ｒ² は水酸基の保
   護基を、Ｒ³ は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メ
   トキシ基、ニトロ基を示す）で表わされる光学活性中間
   体及びその対掌体。
4. 【請求項４】 一般式（３ｂ） 【化１０】 （式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基を、Ｒ² は水酸基の保
   護基を、Ｒ³ は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メ
   トキシ基、ニトロ基を示す）で表わされる光学活性中間
   体及びその対掌体。
5. 【請求項５】 一般式（５） 【化１１】 （式中、Ｒ¹ はアミノ基の保護基を、Ｒ² は水酸基の保
   護基を示す）で表わされるエキソメチレン誘導体。