JPH072763A - Ｎ−置換２−アゼチジノン - Google Patents
Ｎ−置換２−アゼチジノンInfo
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- JPH072763A JPH072763A JP6084994A JP8499494A JPH072763A JP H072763 A JPH072763 A JP H072763A JP 6084994 A JP6084994 A JP 6084994A JP 8499494 A JP8499494 A JP 8499494A JP H072763 A JPH072763 A JP H072763A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗癌剤タキソール及びその誘導体の半合成の
中間体であるＮ−アシル−２−アゼチジノンの調製に使
用し得る新規なシス−Ｎ−イミノメチル−３，４−二置
換−２−アゼチジノンを提供する。 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒ1 はアルキル、ハロ置換アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アリールアルキル及び炭水化物誘
導体からなる群から選ばれ、ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、C(O)O 及
び直接結合から選ばれ、Ｒ2 はアリール、置換アリール
及びヘテロアリールからなる群から選ばれる）を有する
化合物。
中間体であるＮ−アシル−２−アゼチジノンの調製に使
用し得る新規なシス−Ｎ−イミノメチル−３，４−二置
換−２−アゼチジノンを提供する。 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒ1 はアルキル、ハロ置換アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アリールアルキル及び炭水化物誘
導体からなる群から選ばれ、ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、C(O)O 及
び直接結合から選ばれ、Ｒ2 はアリール、置換アリール
及びヘテロアリールからなる群から選ばれる）を有する
化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−未置換２−アゼチ
ジノンの調製方法、及び前記方法に有益な新規化合物に
関する。
ジノンの調製方法、及び前記方法に有益な新規化合物に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】パシフ
ィック・ユー・ツリー(Pacific yew trees) の樹皮から
単離された化合物であるタキソールが、最近、特に卵巣
癌の治療に有望な抗癌剤として現れた。タキソールは成
長の遅いパシフィック・ユーの樹皮中にごく少量で存在
するので、パシフィック・ユーの集団に不当に負担をか
けないで、その薬剤に対し次第に増加する需要を満たす
ためにタキソールへの実用的な合成経路または半合成経
路に絶え間ない関心がある。1992年12月29日にホルトン
(R.A.Holton)に付与された米国特許第5,175,315 号は、
保護されたバカチンIII を保護されたＮ−ベンゾイル−
３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(A)
とカップリングしてタキソールを得ることを開示してい
る。
ィック・ユー・ツリー(Pacific yew trees) の樹皮から
単離された化合物であるタキソールが、最近、特に卵巣
癌の治療に有望な抗癌剤として現れた。タキソールは成
長の遅いパシフィック・ユーの樹皮中にごく少量で存在
するので、パシフィック・ユーの集団に不当に負担をか
けないで、その薬剤に対し次第に増加する需要を満たす
ためにタキソールへの実用的な合成経路または半合成経
路に絶え間ない関心がある。1992年12月29日にホルトン
(R.A.Holton)に付与された米国特許第5,175,315 号は、
保護されたバカチンIII を保護されたＮ−ベンゾイル−
３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(A)
とカップリングしてタキソールを得ることを開示してい
る。
【０００３】
【化６】
【０００４】米国特許第5,175,315 号明細書には、(A)
の前駆体である３−アセトキシ−４−フェニル−２−ア
ゼチジノン(B) がアセトキシアセチルクロリドをＮ−ベ
ンジリデン−４−メトキシアニリンと反応させてＮ−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−４−フェ
ニル−２−アゼチジノンを得、続いてセリウムアンモニ
ウムニトレート(CAN) により４−メトキシフェニル基を
除去することにより調製されることが開示されている。
また、この方法は、その他の３−置換基及び４−置換基
を有する２−アゼチジノンの合成に適用できる。
の前駆体である３−アセトキシ−４−フェニル−２−ア
ゼチジノン(B) がアセトキシアセチルクロリドをＮ−ベ
ンジリデン−４−メトキシアニリンと反応させてＮ−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−４−フェ
ニル−２−アゼチジノンを得、続いてセリウムアンモニ
ウムニトレート(CAN) により４−メトキシフェニル基を
除去することにより調製されることが開示されている。
また、この方法は、その他の３−置換基及び４−置換基
を有する２−アゼチジノンの合成に適用できる。
【０００５】
【化７】
【０００６】β−ラクタム(B) の上記の調製方法は多量
のCAN の使用を必要とし、それを大規模な製造方法とし
て実施不能にする。それ故、スケール−アップ製造に使
用しやすい３，４−二置換−２−アゼチジノンの改良さ
れた調製方法に対する要望がある。マンハズ(Manhas)ら
は、“Cyanuric Chloride: A Mild Reagent for β-Lac
tam Synthesis" Synthesis, 1981, 209-211 に、トリエ
チルアミンの存在下のカリウムアジドアセテート、ヒド
ロベンズアミド及びシアヌル酸からの３−アジド−４−
フェニル−２−アゼチジノンの合成、続いて10％のHCl
による処理を報告している。ウェルズ(Wells) 及びリー
(Lee) は、“The Synthesis of 2-Azetidinones" J.Or
g.Chem., 1969, 34:1477-1479に、トリエチルアミンの
存在下のアジドアセチルクロリド及びヒドロベンズアミ
ドからの３−アジド−４−フェニル（及び置換フェニ
ル）−２−アゼチジノンの合成、続いて10％のHCl によ
る処理を報告している。マンハズまたはウェルズのいず
れもが付加環化生成物の単離を開示していない。実際
に、付加環化生成物が二量体アゼチジノン(C) であるこ
とが、その後報告されている（Synthesis, 1975 年９
月,557頁を参照のこと）。
のCAN の使用を必要とし、それを大規模な製造方法とし
て実施不能にする。それ故、スケール−アップ製造に使
用しやすい３，４−二置換−２−アゼチジノンの改良さ
れた調製方法に対する要望がある。マンハズ(Manhas)ら
は、“Cyanuric Chloride: A Mild Reagent for β-Lac
tam Synthesis" Synthesis, 1981, 209-211 に、トリエ
チルアミンの存在下のカリウムアジドアセテート、ヒド
ロベンズアミド及びシアヌル酸からの３−アジド−４−
フェニル−２−アゼチジノンの合成、続いて10％のHCl
による処理を報告している。ウェルズ(Wells) 及びリー
(Lee) は、“The Synthesis of 2-Azetidinones" J.Or
g.Chem., 1969, 34:1477-1479に、トリエチルアミンの
存在下のアジドアセチルクロリド及びヒドロベンズアミ
ドからの３−アジド−４−フェニル（及び置換フェニ
ル）−２−アゼチジノンの合成、続いて10％のHCl によ
る処理を報告している。マンハズまたはウェルズのいず
れもが付加環化生成物の単離を開示していない。実際
に、付加環化生成物が二量体アゼチジノン(C) であるこ
とが、その後報告されている（Synthesis, 1975 年９
月,557頁を参照のこと）。
【０００７】
【化８】
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I)
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、Ｒ1 はアルキル、ハロ置換アルキ
ル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル及び
炭水化物誘導体からなる群から選ばれ、ＸはＯ、Ｎ、
Ｓ、C(O)O 及び直接結合から選ばれ、Ｒ2 はアリール、
置換アリール及びヘテロアリールからなる群から選ばれ
る）を有する新規なシス−Ｎ−イミノメチル−３，４−
二置換−β−ラクタムを提供する。その他の局面におい
て、本発明は、式(II)
ル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル及び
炭水化物誘導体からなる群から選ばれ、ＸはＯ、Ｎ、
Ｓ、C(O)O 及び直接結合から選ばれ、Ｒ2 はアリール、
置換アリール及びヘテロアリールからなる群から選ばれ
る）を有する新規なシス−Ｎ−イミノメチル−３，４−
二置換−β−ラクタムを提供する。その他の局面におい
て、本発明は、式(II)
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｘ及びＲ2 は先に定義され
たとおりである）を有するシス−３，４−二置換−β−
ラクタムの調製方法を提供するものであり、その方法は
1)式(I) の化合物を接触水添分解（水素化分解）にか
け、または2)式(I) の化合物を酸水溶液（前記酸は重亜
硫酸ナトリウム(sodium bisulfite)、酢酸及びギ酸から
なる群から選ばれる）で処理することを特徴とする。本
発明の更に別の局面において、式R1X-CH2C(O)-L 、好ま
しくは式R1C(O)OCH2C(O)-Lの化合物を塩基の存在下で式
R2-CH(N=CHR2)2の化合物と反応させ（式中、Ｌは脱離基
であり、Ｒ1 、Ｘ及びＲ2 は先に定義されたとおりであ
る）、反応温度を約５℃以下に保ち、1)こうして生成さ
れた化合物を接触水添分解にかけ、または2)こうして生
成された化合物を酸水溶液（前記酸は重亜硫酸ナトリウ
ム、酢酸及びギ酸からなる群から選ばれる）で処理する
ことを特徴とする式(II)のβ−ラクタムの調製方法が提
供される。
たとおりである）を有するシス−３，４−二置換−β−
ラクタムの調製方法を提供するものであり、その方法は
1)式(I) の化合物を接触水添分解（水素化分解）にか
け、または2)式(I) の化合物を酸水溶液（前記酸は重亜
硫酸ナトリウム(sodium bisulfite)、酢酸及びギ酸から
なる群から選ばれる）で処理することを特徴とする。本
発明の更に別の局面において、式R1X-CH2C(O)-L 、好ま
しくは式R1C(O)OCH2C(O)-Lの化合物を塩基の存在下で式
R2-CH(N=CHR2)2の化合物と反応させ（式中、Ｌは脱離基
であり、Ｒ1 、Ｘ及びＲ2 は先に定義されたとおりであ
る）、反応温度を約５℃以下に保ち、1)こうして生成さ
れた化合物を接触水添分解にかけ、または2)こうして生
成された化合物を酸水溶液（前記酸は重亜硫酸ナトリウ
ム、酢酸及びギ酸からなる群から選ばれる）で処理する
ことを特徴とする式(II)のβ−ラクタムの調製方法が提
供される。
【００１３】本件出願において、特にことわらない限
り、以下の定義が適用される。“アルキル" は、１〜６
個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分枝炭素鎖を意
味する。アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル、tert- ブ
チル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル及びｎ−ヘキシル
である。“アリール”は単環式または二環式の芳香族炭
素環基を意味する。アリールの例はフェニル及びナフチ
ルである。“ハロ置換アルキル" は、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素から選ばれた少なくとも１個のハロゲン原
子を有するアルキル基を意味する。ハロ置換アルキルの
例として、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロ
メチル、トリクロロエチル及びヨードエチルが挙げられ
る。“シクロアルキル”は３〜６個の炭素原子を有する
飽和炭素環基を意味する。シクロアルキルの例はシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルである。“置換アリール”はC1-3アルキル、C1-3
アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びハロ
ゲンから選ばれた１〜３個の同一の、または異なる置換
基を有するアリール基を意味する。“ヘテロアリール”
は、夫々の環中に５〜６個の炭素原子を有し、かつ窒
素、硫黄及び酸素から選ばれた少なくとも１個の環ヘテ
ロ原子を有する単環式または二環式の芳香族基を意味す
る。ヘテロアリールの例はフリル及びチエニルである。
“アリールアルキル”は構造：アリールＣＨ（アルキ
ル）−に一致する基を意味する。“炭水化物誘導体”
は、ピラノシル環またはフラノシル環を含む炭水化物か
ら誘導された基を意味する。炭水化物誘導体の例とし
て、４，６−ジ−Ｏ−アセトキシ−２，３−ジデオキシ
−α−Ｄ−グルコピラノシル部分、等が挙げられる。
“β−ラクタム”及び“２−アゼチジノン”は互換可能
に使用される。
り、以下の定義が適用される。“アルキル" は、１〜６
個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分枝炭素鎖を意
味する。アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル、tert- ブ
チル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル及びｎ−ヘキシル
である。“アリール”は単環式または二環式の芳香族炭
素環基を意味する。アリールの例はフェニル及びナフチ
ルである。“ハロ置換アルキル" は、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素から選ばれた少なくとも１個のハロゲン原
子を有するアルキル基を意味する。ハロ置換アルキルの
例として、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロ
メチル、トリクロロエチル及びヨードエチルが挙げられ
る。“シクロアルキル”は３〜６個の炭素原子を有する
飽和炭素環基を意味する。シクロアルキルの例はシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルである。“置換アリール”はC1-3アルキル、C1-3
アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びハロ
ゲンから選ばれた１〜３個の同一の、または異なる置換
基を有するアリール基を意味する。“ヘテロアリール”
は、夫々の環中に５〜６個の炭素原子を有し、かつ窒
素、硫黄及び酸素から選ばれた少なくとも１個の環ヘテ
ロ原子を有する単環式または二環式の芳香族基を意味す
る。ヘテロアリールの例はフリル及びチエニルである。
“アリールアルキル”は構造：アリールＣＨ（アルキ
ル）−に一致する基を意味する。“炭水化物誘導体”
は、ピラノシル環またはフラノシル環を含む炭水化物か
ら誘導された基を意味する。炭水化物誘導体の例とし
て、４，６−ジ−Ｏ−アセトキシ−２，３−ジデオキシ
−α−Ｄ−グルコピラノシル部分、等が挙げられる。
“β−ラクタム”及び“２−アゼチジノン”は互換可能
に使用される。
【００１４】式(I) の化合物は、シス−３−アシルオキ
シ−４−置換−２−アゼチジノンの調製に有益な中間体
であり、これは順にシス−１−アシル−３−保護ヒドロ
キシ−４−置換−２−アゼチジノンに変換でき、これら
はその後バカチンIII をアシル化するのに使用されてタ
キソールまたはその誘導体を生成する。式(I) のシス−
Ｎ−イミノメチル−２−アゼチジノンは、スキーム１に
示されるように、塩基の存在下でビス−イミン(b) によ
るカルボキシレート(a) の付加環化により調製し得る。スキームＩ
シ−４−置換−２−アゼチジノンの調製に有益な中間体
であり、これは順にシス−１−アシル−３−保護ヒドロ
キシ−４−置換−２−アゼチジノンに変換でき、これら
はその後バカチンIII をアシル化するのに使用されてタ
キソールまたはその誘導体を生成する。式(I) のシス−
Ｎ−イミノメチル−２−アゼチジノンは、スキーム１に
示されるように、塩基の存在下でビス−イミン(b) によ
るカルボキシレート(a) の付加環化により調製し得る。スキームＩ
【００１５】
【化１１】
【００１６】スキームＩにおいて、Ｒ1 、Ｘ及びＲ2 は
先に定義されたとおりである。Ｌは通常の脱離基、例え
ば、アセテート、例えば、トリフルオロアセテート；ア
ルコキシドまたはアルキルチオ基、例えば、メトキシ
ド、エトキシド、またはメチルチオ；及びハライドであ
る。Ｌはクロリドであることが好ましい。式(I) の化合
物において、好ましいＲ1 はアルキル、ハロ置換アルキ
ル、アリール、アリールアルキル及び炭水化物誘導体基
である。更に好ましいＲ1 はアルキル、更に特別にはメ
チル及びイソプロピル；クロロアルキル、更に特別には
クロロメチル；アリール、更に特別にはフェニル；アリ
ールアルキル、特にフェニルエチル；及び炭水化物誘導
体、特に４，６−ジ−Ｏ−アセトキシ−２’，３’−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルである。最も好ま
しいＲ1 はメチルである。ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、C(O)O 及び
直接結合から選ばれる。好ましいＸはＯ及びC(O)O であ
る。最も好ましいＸはC(O)O である。好ましいＲ2 はア
リール、置換アリール、フリル及びチエニルである。更
に好ましいＲ2 はフェニル、４−メチルフェニル、４−
メトキシフェニル、２−フリル及び２−チエニルであ
る。
先に定義されたとおりである。Ｌは通常の脱離基、例え
ば、アセテート、例えば、トリフルオロアセテート；ア
ルコキシドまたはアルキルチオ基、例えば、メトキシ
ド、エトキシド、またはメチルチオ；及びハライドであ
る。Ｌはクロリドであることが好ましい。式(I) の化合
物において、好ましいＲ1 はアルキル、ハロ置換アルキ
ル、アリール、アリールアルキル及び炭水化物誘導体基
である。更に好ましいＲ1 はアルキル、更に特別にはメ
チル及びイソプロピル；クロロアルキル、更に特別には
クロロメチル；アリール、更に特別にはフェニル；アリ
ールアルキル、特にフェニルエチル；及び炭水化物誘導
体、特に４，６−ジ−Ｏ−アセトキシ−２’，３’−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルである。最も好ま
しいＲ1 はメチルである。ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、C(O)O 及び
直接結合から選ばれる。好ましいＸはＯ及びC(O)O であ
る。最も好ましいＸはC(O)O である。好ましいＲ2 はア
リール、置換アリール、フリル及びチエニルである。更
に好ましいＲ2 はフェニル、４−メチルフェニル、４−
メトキシフェニル、２−フリル及び２−チエニルであ
る。
【００１７】付加環化反応は不活性有機溶媒中で行われ
る。溶媒の同一性は、それが目的とする反応を妨害せ
ず、かつ出発物質または生成された生成物と反応性では
ない限り、特に重要ではない。こうして、好適な溶媒
は、例えば、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステ
ル、エーテル、ニトリル、チオエーテル、等である。特
別な溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化
メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢
酸エチル、ｎ−プロピルアセテート、イソブチルアセテ
ート、ｎ−ブチルアセテート、テトラヒドロフラン、ｔ
−ブチルメチルエーテル、アセトニトリルが挙げられ
る。好ましい溶媒は塩化メチレン及び酢酸エチルであ
る。反応に使用される塩基は、三級有機アミン塩基、例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン及びジメチルアミノピリ
ジン；または金属強塩基、例えば、リチウムジイソプロ
ピルアミド、C1-6アルキルリチウム、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド及びフェニルリチウムであって
もよい。Ｌがハライドである場合、トリエチルアミン及
びジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミンが反応
に使用されることが好ましい。Ｌがハライド以外である
場合、リチウムジイソプロピルアミドの如き強塩基が使
用されることが好ましい。付加環化は望ましくない二量
体２−アゼチジノン(c) を生成する傾向がある。驚くこ
とに、二量体(c) は式(II)
る。溶媒の同一性は、それが目的とする反応を妨害せ
ず、かつ出発物質または生成された生成物と反応性では
ない限り、特に重要ではない。こうして、好適な溶媒
は、例えば、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステ
ル、エーテル、ニトリル、チオエーテル、等である。特
別な溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化
メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢
酸エチル、ｎ−プロピルアセテート、イソブチルアセテ
ート、ｎ−ブチルアセテート、テトラヒドロフラン、ｔ
−ブチルメチルエーテル、アセトニトリルが挙げられ
る。好ましい溶媒は塩化メチレン及び酢酸エチルであ
る。反応に使用される塩基は、三級有機アミン塩基、例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン及びジメチルアミノピリ
ジン；または金属強塩基、例えば、リチウムジイソプロ
ピルアミド、C1-6アルキルリチウム、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド及びフェニルリチウムであって
もよい。Ｌがハライドである場合、トリエチルアミン及
びジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミンが反応
に使用されることが好ましい。Ｌがハライド以外である
場合、リチウムジイソプロピルアミドの如き強塩基が使
用されることが好ましい。付加環化は望ましくない二量
体２−アゼチジノン(c) を生成する傾向がある。驚くこ
とに、二量体(c) は式(II)
【００１８】
【化１２】
【００１９】のＮ−未置換２−アゼチジノンへの変換に
適しないことがわかった。こうして、式(I) の所望の化
合物の収率を最大にするために、反応温度及び使用され
る試薬の相対量が調節される。反応は低温で行われ、反
応温度が約５℃以下に保たれることが好ましい。反応温
度が約-20 ℃〜約５℃に保たれることが最も好ましい。
一般に、ビス−イミン反応体(b) の各当量に対し、約0.
9 〜約1.5 当量のカルボキシレート反応体(a) 、及び約
１〜約1.5 当量の塩基が使用される。典型的には、約１
〜約1.2 当量の反応体(a) 及び約１〜約1.2 当量の塩基
が、反応体(b)１当量に対し使用される。反応は不活性
雰囲気、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行われ
ることが好ましく、通常、24時間以内に完結する。反応
の進行は通常のクロマトグラフィー方法、例えば、ＵＶ
検出を伴う高圧液体クロマトグラフィーにより監視し得
る。
適しないことがわかった。こうして、式(I) の所望の化
合物の収率を最大にするために、反応温度及び使用され
る試薬の相対量が調節される。反応は低温で行われ、反
応温度が約５℃以下に保たれることが好ましい。反応温
度が約-20 ℃〜約５℃に保たれることが最も好ましい。
一般に、ビス−イミン反応体(b) の各当量に対し、約0.
9 〜約1.5 当量のカルボキシレート反応体(a) 、及び約
１〜約1.5 当量の塩基が使用される。典型的には、約１
〜約1.2 当量の反応体(a) 及び約１〜約1.2 当量の塩基
が、反応体(b)１当量に対し使用される。反応は不活性
雰囲気、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行われ
ることが好ましく、通常、24時間以内に完結する。反応
の進行は通常のクロマトグラフィー方法、例えば、ＵＶ
検出を伴う高圧液体クロマトグラフィーにより監視し得
る。
【００２０】得られた付加環化生成物は２対のジアステ
レオマー（アゼチジノン環の３−置換基及び４−置換基
が互いにシスである）の混合物である。対のジアステレ
オマーは分離し得るが、そうすることは必要ではない。
式(I) の個々の立体異性体及びこれらの混合物は全て本
発明の範囲内にあることが意図されている。出発物質
(a) 及び(b) は市販されており、または当業界で公知の
方法により容易に調製し得る。こうして、反応体(a) と
して有益な一群の化合物は、適当なアシルクロリド、R1
C(O)Clをグリコール酸と反応させてアシルオキシ酢酸を
得、これを順に、例えば、塩化チオニルによる処理によ
り誘導体化して相当するアシルオキシアセチルクロリド
を生成することにより調製し得る。有益なカルボキシル
を含む反応体(a) の別の群は、エチルブロモアセテート
を適当なアルコキシド、例えば、α−メチルベンジルア
ルコールから生成されたアルコキシドと反応させること
によりつくられる。エチルエステルの加水分解がアルキ
ルオキシ酢酸を生じ、これが順に塩化チオニルによる処
理により誘導体化されて相当するアルキルオキシアセチ
ルクロリドを生成する。カルボキシルを含む反応体(a)
の別の群は、“Asymmetric Sinthesis of 3-Hydroxy-β
-Lactam by Ketene-Imine Cycloaddition: Utilization
of Chirol Ketenes from Carbohydrates",Tetrahedron
Lett.,1991, 32:1039-1040 にボレー(Borer) 及びバロ
フ(Balogh)により記載された操作を使用してつくられ
る。ビス−イミン反応体(b) は、イソプロピルアルコー
ル中で適当なアルデヒドR2C(O)H と濃水酸化アンモニウ
ムから容易に調製される。
レオマー（アゼチジノン環の３−置換基及び４−置換基
が互いにシスである）の混合物である。対のジアステレ
オマーは分離し得るが、そうすることは必要ではない。
式(I) の個々の立体異性体及びこれらの混合物は全て本
発明の範囲内にあることが意図されている。出発物質
(a) 及び(b) は市販されており、または当業界で公知の
方法により容易に調製し得る。こうして、反応体(a) と
して有益な一群の化合物は、適当なアシルクロリド、R1
C(O)Clをグリコール酸と反応させてアシルオキシ酢酸を
得、これを順に、例えば、塩化チオニルによる処理によ
り誘導体化して相当するアシルオキシアセチルクロリド
を生成することにより調製し得る。有益なカルボキシル
を含む反応体(a) の別の群は、エチルブロモアセテート
を適当なアルコキシド、例えば、α−メチルベンジルア
ルコールから生成されたアルコキシドと反応させること
によりつくられる。エチルエステルの加水分解がアルキ
ルオキシ酢酸を生じ、これが順に塩化チオニルによる処
理により誘導体化されて相当するアルキルオキシアセチ
ルクロリドを生成する。カルボキシルを含む反応体(a)
の別の群は、“Asymmetric Sinthesis of 3-Hydroxy-β
-Lactam by Ketene-Imine Cycloaddition: Utilization
of Chirol Ketenes from Carbohydrates",Tetrahedron
Lett.,1991, 32:1039-1040 にボレー(Borer) 及びバロ
フ(Balogh)により記載された操作を使用してつくられ
る。ビス−イミン反応体(b) は、イソプロピルアルコー
ル中で適当なアルデヒドR2C(O)H と濃水酸化アンモニウ
ムから容易に調製される。
【００２１】本発明の別の局面は、スキームII（Ｒ1 及
びＲ2 は先に定義されたとおりである）に示されるよう
に、式(I) のβ−ラクタムのＮ−置換基を除去して式(I
I)の相当するＮ−未置換β−ラクタムを得る方法を提供
する。一つの方法において、Ｎ−置換基は接触水添分解
により除去される。別の方法において、その除去は酸水
溶液（前記酸は酢酸、重亜硫酸ナトリウムまたはギ酸で
ある）を用いて行われる。スキームII
びＲ2 は先に定義されたとおりである）に示されるよう
に、式(I) のβ−ラクタムのＮ−置換基を除去して式(I
I)の相当するＮ−未置換β−ラクタムを得る方法を提供
する。一つの方法において、Ｎ−置換基は接触水添分解
により除去される。別の方法において、その除去は酸水
溶液（前記酸は酢酸、重亜硫酸ナトリウムまたはギ酸で
ある）を用いて行われる。スキームII
【００２２】
【化１３】
【００２３】式(I) のβ−ラクタムの接触水添分解は、
反応体、試薬または生成された生成物と反応性ではな
く、かつ水素化条件下で還元されない不活性有機溶媒中
で行われる。好適な溶媒の例として、エステル、例え
ば、アルキルアセテート、エーテル、例えば、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル、及びアルコール、例えば、エタノー
ル、ケトン、例えば、アセトン、炭化水素、例えば、シ
クロヘキサン、またはアミド、例えば、ジメチルホルム
アミドが挙げられる。触媒は、水素化に通常使用される
触媒、例えば、白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム
及びルテニウムであってもよい。パラジウムが使用され
ることが好ましい。パラジウムは、乾燥し、または水を
含むパラジウム／カーボン、または水酸化パラジウム／
カーボンとして使用されてもよい。水素化圧力は約0.1k
g/cm2(2psi) 〜約４気圧であってもよい。水素化は約20
〜約30℃の温度で行われる。それは周囲温度で行われる
ことが好ましい。一つの好ましい実施態様において、接
触水素化は、Ｒ1 がアルキルであり、かつＸがC(O)O で
ある式(I) のβ−ラクタムに適用される。別の好ましい
実施態様において、接触水素化は、Ｒ2 がアリール、置
換アリールまたはフリルである式(I) のβ−ラクタムに
適用される。更に別の好ましい実施態様において、触媒
はパラジウム系である。更に好ましい実施態様におい
て、接触水素化は、Ｒ1 がアルキルであり、Ｒ2 がアリ
ール、置換アリールまたはフリルであり、ＸがC(O)Oで
ある式(I) のβ−ラクタムに適用され、触媒がパラジウ
ム／カーボン、及び水酸化パラジウム／カーボンから選
ばれる。Ｒ2 がフェニル、４−メチルフェニル、４−メ
トキシフェニルまたはフリルであることが更に好まし
い。Ｒ1 がメチルであり、かつＲ2 がフェニルであり、
かつＸがC(O)O であることが最も好ましい。
反応体、試薬または生成された生成物と反応性ではな
く、かつ水素化条件下で還元されない不活性有機溶媒中
で行われる。好適な溶媒の例として、エステル、例え
ば、アルキルアセテート、エーテル、例えば、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル、及びアルコール、例えば、エタノー
ル、ケトン、例えば、アセトン、炭化水素、例えば、シ
クロヘキサン、またはアミド、例えば、ジメチルホルム
アミドが挙げられる。触媒は、水素化に通常使用される
触媒、例えば、白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム
及びルテニウムであってもよい。パラジウムが使用され
ることが好ましい。パラジウムは、乾燥し、または水を
含むパラジウム／カーボン、または水酸化パラジウム／
カーボンとして使用されてもよい。水素化圧力は約0.1k
g/cm2(2psi) 〜約４気圧であってもよい。水素化は約20
〜約30℃の温度で行われる。それは周囲温度で行われる
ことが好ましい。一つの好ましい実施態様において、接
触水素化は、Ｒ1 がアルキルであり、かつＸがC(O)O で
ある式(I) のβ−ラクタムに適用される。別の好ましい
実施態様において、接触水素化は、Ｒ2 がアリール、置
換アリールまたはフリルである式(I) のβ−ラクタムに
適用される。更に別の好ましい実施態様において、触媒
はパラジウム系である。更に好ましい実施態様におい
て、接触水素化は、Ｒ1 がアルキルであり、Ｒ2 がアリ
ール、置換アリールまたはフリルであり、ＸがC(O)Oで
ある式(I) のβ−ラクタムに適用され、触媒がパラジウ
ム／カーボン、及び水酸化パラジウム／カーボンから選
ばれる。Ｒ2 がフェニル、４−メチルフェニル、４−メ
トキシフェニルまたはフリルであることが更に好まし
い。Ｒ1 がメチルであり、かつＲ2 がフェニルであり、
かつＸがC(O)O であることが最も好ましい。
【００２４】式(I) のβ−ラクタムのＮ−置換基はまた
選択された酸性条件下で開裂し得る。こうして、一つの
局面において、式(I) のβ−ラクタムが酢酸水溶液で処
理される。その反応は不活性有機溶媒、例えば、塩化メ
チレン、酢酸エチル、トルエン、及びｔ−ブチルメチル
エーテル中で行われる。酢酸は60％〜80％（容積／容
積）、好ましくは約70％〜約75％の水溶液として使用さ
れ、式(I) の化合物に対し約2.5 〜約65当量で使用し得
る。約５〜約８当量が使用されることが好ましい。その
反応は高温、例えば、反応溶液の還流で行われ、通常約
24時間以内に完結する。別法において、重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液が式(I) の化合物のＮ−置換基を除去するの
に使用される。市販の重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナ
トリウムとメタ亜硫酸ナトリウムの混合物が直接使用し
得る。式(I) の基質１モル当たり約300〜約600gの量の
重亜硫酸ナトリウムが使用される。その反応は不活性有
機溶媒中で周囲温度または高温、例えば、約20〜約60
℃、好ましくは約50℃で行われる。更に別の方法におい
て、ギ酸が70％〜98％の水溶液(w/w) 、好ましくは90〜
95％の溶液として使用される。一般に、ギ酸の量は式Ｉ
に対し約４〜約10当量を与える。約５〜約７当量が使用
されることが好ましい。上記の溶媒が一般にギ酸に有益
である。
選択された酸性条件下で開裂し得る。こうして、一つの
局面において、式(I) のβ−ラクタムが酢酸水溶液で処
理される。その反応は不活性有機溶媒、例えば、塩化メ
チレン、酢酸エチル、トルエン、及びｔ−ブチルメチル
エーテル中で行われる。酢酸は60％〜80％（容積／容
積）、好ましくは約70％〜約75％の水溶液として使用さ
れ、式(I) の化合物に対し約2.5 〜約65当量で使用し得
る。約５〜約８当量が使用されることが好ましい。その
反応は高温、例えば、反応溶液の還流で行われ、通常約
24時間以内に完結する。別法において、重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液が式(I) の化合物のＮ−置換基を除去するの
に使用される。市販の重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナ
トリウムとメタ亜硫酸ナトリウムの混合物が直接使用し
得る。式(I) の基質１モル当たり約300〜約600gの量の
重亜硫酸ナトリウムが使用される。その反応は不活性有
機溶媒中で周囲温度または高温、例えば、約20〜約60
℃、好ましくは約50℃で行われる。更に別の方法におい
て、ギ酸が70％〜98％の水溶液(w/w) 、好ましくは90〜
95％の溶液として使用される。一般に、ギ酸の量は式Ｉ
に対し約４〜約10当量を与える。約５〜約７当量が使用
されることが好ましい。上記の溶媒が一般にギ酸に有益
である。
【００２５】一つの好ましい実施態様において、Ｒ2 が
アリール、置換アリールまたはチエニルである式(I) の
β−ラクタムが、約70％〜約75％の酢酸水溶液を用いて
式(II)の相当するＮ−未置換β−ラクタムに変換され
る。別の好ましい実施態様において、その反応はハロゲ
ン化炭化水素、アルキルアセテート、炭化水素及びエー
テルから選ばれた有機溶媒中で行われる。更に好ましい
実施態様において、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2 はフェニ
ルであり、かつＸはC(O)O であり、その反応が75％（容
積／容積）の酢酸水溶液を使用して塩化メチレン中で行
われる。別の好ましい実施態様において、Ｒ2 がアリー
ルまたは置換アリールである式(I) のβ−ラクタムが、
重亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて式(II)の相当するＮ
−未置換β−ラクタムに変換される。別の好ましい実施
態様において、その反応はハロゲン化炭化水素、アルキ
ルアセテート、炭化水素及びエーテルから選ばれた有機
溶媒中で行われる。更に好ましい実施態様において、Ｒ
1 はメチルであり、Ｒ2 はフェニルであり、かつＸはC
(O)O であり、その反応が塩化メチレンまたは酢酸エチ
ル中で行われる。
アリール、置換アリールまたはチエニルである式(I) の
β−ラクタムが、約70％〜約75％の酢酸水溶液を用いて
式(II)の相当するＮ−未置換β−ラクタムに変換され
る。別の好ましい実施態様において、その反応はハロゲ
ン化炭化水素、アルキルアセテート、炭化水素及びエー
テルから選ばれた有機溶媒中で行われる。更に好ましい
実施態様において、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2 はフェニ
ルであり、かつＸはC(O)O であり、その反応が75％（容
積／容積）の酢酸水溶液を使用して塩化メチレン中で行
われる。別の好ましい実施態様において、Ｒ2 がアリー
ルまたは置換アリールである式(I) のβ−ラクタムが、
重亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて式(II)の相当するＮ
−未置換β−ラクタムに変換される。別の好ましい実施
態様において、その反応はハロゲン化炭化水素、アルキ
ルアセテート、炭化水素及びエーテルから選ばれた有機
溶媒中で行われる。更に好ましい実施態様において、Ｒ
1 はメチルであり、Ｒ2 はフェニルであり、かつＸはC
(O)O であり、その反応が塩化メチレンまたは酢酸エチ
ル中で行われる。
【００２６】式(I) のβ−ラクタムが単離し得るが、式
(I) の中間体β−ラクタムを単離しないで付加環化反応
及びＮ−置換基の開裂を連続して行うことがしばしば有
利である。従って、本発明の別の局面は、式R1X-CH2C
(O)-L （式中、Ｌは脱離基である）の化合物を塩基の存
在下で式R2-CH-(N=CHR2)2 の化合物と接触させ、反応温
度を約５℃以下に保ち、そして付加環化生成物を単離し
ないで、1)こうして生成された化合物を接触水添分解に
かけ、または2)こうして生成された化合物を酸水溶液
（その酸は重亜硫酸ナトリウム、酢酸及びギ酸からなる
群から選ばれる）で処理することを特徴とする式(II)の
Ｎ−未置換β−ラクタムの調製方法を提供する。Ｒ1 、
Ｘ及びＬは先に定義されたとおりである。
(I) の中間体β−ラクタムを単離しないで付加環化反応
及びＮ−置換基の開裂を連続して行うことがしばしば有
利である。従って、本発明の別の局面は、式R1X-CH2C
(O)-L （式中、Ｌは脱離基である）の化合物を塩基の存
在下で式R2-CH-(N=CHR2)2 の化合物と接触させ、反応温
度を約５℃以下に保ち、そして付加環化生成物を単離し
ないで、1)こうして生成された化合物を接触水添分解に
かけ、または2)こうして生成された化合物を酸水溶液
（その酸は重亜硫酸ナトリウム、酢酸及びギ酸からなる
群から選ばれる）で処理することを特徴とする式(II)の
Ｎ−未置換β−ラクタムの調製方法を提供する。Ｒ1 、
Ｘ及びＬは先に定義されたとおりである。
【００２７】一つの好ましい実施態様において、Ｒ1 は
アルキル、アリールアルキルまたは炭水化物誘導体であ
り、Ｒ2 はアリール、置換アリールまたはフラニルであ
り、ＸはC(O)O またはＯであり、付加環化生成物がパラ
ジウム系触媒を使用して接触水添分解にかけられる。反
応溶媒はアルキルアセテート、例えば、酢酸エチルであ
り、かつ塩基がトリエチルアミンであることが更に好ま
しい。特に好ましい実施態様において、Ｒ1 はメチルで
あり、Ｒ2 はフェニルであり、かつＸはC(O)Oである。
別の好ましい実施態様において、Ｒ2 はアリール、置換
アリールまたはチエニルであり、付加環化生成物が酢酸
水溶液で処理される。反応溶媒は塩化メチレンの如きハ
ロゲン化炭化水素であり、塩基はジイソプロピルエチル
アミンであり、かつ酸が75％の酢酸水溶液であることが
更に好ましい。Ｒ1 がメチルであり、Ｒ 2 がフェニルで
あり、かつＸがC(O)O であることが特に好ましい。本発
明の方法により得られた式(II)のＮ−未置換β−ラクタ
ムは２種の鏡像体シス-(3R)-３−アシルオキシ−４−置
換−２−アゼチジノン(IIa) とシス-(3S)-３−アシルオ
キシ−４−置換−２−アゼチジノン(IIb) のラセミ混合
物である。
アルキル、アリールアルキルまたは炭水化物誘導体であ
り、Ｒ2 はアリール、置換アリールまたはフラニルであ
り、ＸはC(O)O またはＯであり、付加環化生成物がパラ
ジウム系触媒を使用して接触水添分解にかけられる。反
応溶媒はアルキルアセテート、例えば、酢酸エチルであ
り、かつ塩基がトリエチルアミンであることが更に好ま
しい。特に好ましい実施態様において、Ｒ1 はメチルで
あり、Ｒ2 はフェニルであり、かつＸはC(O)Oである。
別の好ましい実施態様において、Ｒ2 はアリール、置換
アリールまたはチエニルであり、付加環化生成物が酢酸
水溶液で処理される。反応溶媒は塩化メチレンの如きハ
ロゲン化炭化水素であり、塩基はジイソプロピルエチル
アミンであり、かつ酸が75％の酢酸水溶液であることが
更に好ましい。Ｒ1 がメチルであり、Ｒ 2 がフェニルで
あり、かつＸがC(O)O であることが特に好ましい。本発
明の方法により得られた式(II)のＮ−未置換β−ラクタ
ムは２種の鏡像体シス-(3R)-３−アシルオキシ−４−置
換−２−アゼチジノン(IIa) とシス-(3S)-３−アシルオ
キシ−４−置換−２−アゼチジノン(IIb) のラセミ混合
物である。
【００２８】
【化１４】
【００２９】そのラセミ混合物は、通常の方法、例え
ば、ジアステレオマーへの変換、キラル吸着剤が充填さ
れたカラムによる示差吸収、または酵素により分割し得
る。例えば、ラセミ混合物は、エステルの加水分解を触
媒作用する酵素、例えば、エステラーゼまたはリパーゼ
と接触させられて他の鏡像体に影響しないで一つの鏡像
体の３−アシル基を選択的に開裂し得る。また、ラセミ
混合物は最初に塩基触媒加水分解を受けて３−アシル基
を除去し、相当する３−ヒドロキシ−β−ラクタムのラ
セミ混合物を生成し得る。次いで３−ヒドロキシ−β−
ラクタムのラセミ混合物は、ヒドロキシ基のアシル化を
触媒作用し得る酵素と接触させられて、他の鏡像体に影
響しないで一つの鏡像体のヒドロキシ基を選択的にアシ
ル化する。また、３−ヒドロキシ−β−ラクタムのラセ
ミ混合物はキラルカルボン酸でアシル化されてもよく、
次いで得られるジアステレオマー混合物が当業界で知ら
れている方法を使用して分離されてもよく、そしてキラ
ル補助物質が除去されて所望の鏡像体を得る。鏡像体上
純粋なＮ−未置換−２−アゼチジノンは、その後、Ｎ−
アシル−３−保護ヒドロキシ−置換−２−アゼチジノン
に誘導体化されてもよく、これはバカチンIII 誘導体を
アシル化するのに使用されてタキソール誘導体を生じ
る。
ば、ジアステレオマーへの変換、キラル吸着剤が充填さ
れたカラムによる示差吸収、または酵素により分割し得
る。例えば、ラセミ混合物は、エステルの加水分解を触
媒作用する酵素、例えば、エステラーゼまたはリパーゼ
と接触させられて他の鏡像体に影響しないで一つの鏡像
体の３−アシル基を選択的に開裂し得る。また、ラセミ
混合物は最初に塩基触媒加水分解を受けて３−アシル基
を除去し、相当する３−ヒドロキシ−β−ラクタムのラ
セミ混合物を生成し得る。次いで３−ヒドロキシ−β−
ラクタムのラセミ混合物は、ヒドロキシ基のアシル化を
触媒作用し得る酵素と接触させられて、他の鏡像体に影
響しないで一つの鏡像体のヒドロキシ基を選択的にアシ
ル化する。また、３−ヒドロキシ−β−ラクタムのラセ
ミ混合物はキラルカルボン酸でアシル化されてもよく、
次いで得られるジアステレオマー混合物が当業界で知ら
れている方法を使用して分離されてもよく、そしてキラ
ル補助物質が除去されて所望の鏡像体を得る。鏡像体上
純粋なＮ−未置換−２−アゼチジノンは、その後、Ｎ−
アシル−３−保護ヒドロキシ−置換−２−アゼチジノン
に誘導体化されてもよく、これはバカチンIII 誘導体を
アシル化するのに使用されてタキソール誘導体を生じ
る。
【００３０】また、(IIa) と(IIb) のラセミ混合物は、
例えば、米国特許第5,175,315 号明細書に開示された操
作によりＮ−アシル−３−保護ヒドロキシ−４−置換−
２−アゼチジノンのラセミ混合物に変換されてもよい。
このラセミ混合物は、欧州特許出願公開第534,708 号明
細書(1993 年３月31日に公開）に開示された高度にジア
ステレオ選択的な方法によりバカチンIII の13−金属ア
ルコキシド、例えば、リチウムアルコキシドと反応する
のに直接使用されてタキソールまたはその誘導体（III
、式中、Ｒは、例えば、フェニルまたはｔ−ブチルオ
キシであってもよく、かつＲ2 は先に定義されたとおり
である）を得ることができる。
例えば、米国特許第5,175,315 号明細書に開示された操
作によりＮ−アシル−３−保護ヒドロキシ−４−置換−
２−アゼチジノンのラセミ混合物に変換されてもよい。
このラセミ混合物は、欧州特許出願公開第534,708 号明
細書(1993 年３月31日に公開）に開示された高度にジア
ステレオ選択的な方法によりバカチンIII の13−金属ア
ルコキシド、例えば、リチウムアルコキシドと反応する
のに直接使用されてタキソールまたはその誘導体（III
、式中、Ｒは、例えば、フェニルまたはｔ−ブチルオ
キシであってもよく、かつＲ2 は先に定義されたとおり
である）を得ることができる。
【００３１】
【化１５】
【００３２】抗腫瘍剤としてのタキソール（Ｒ＝Ｒ2 ＝
フェニル）及びタキソテーレ（Ｒ＝t-ブチルオキシ、Ｒ
2 ＝フェニル）の実用性が公知である。抗腫瘍剤として
の式(III) のその他のタキソール誘導体の実用性が欧州
特許出願公開第534,708 号明細書(1993 年３月31日に公
開）及びPCT 出願公開第92/09589号明細書(1992 年６月
11日に公開）に報告されている。以下の実施例は本発明
を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものと
何ら見なされるべきではない。ヒドロベンズアミドの調製 メカニカル・スターラー及び温度計を備えた３リットル
の３口フラスコに、濃NH4OH(約30％)(14.8モル) １リッ
トルを添加した。２−プロパノール500 ml中のベンズア
ルデヒド(265g 、2.50モル) の溶液を一度に添加した。
その混合物を約22℃で43時間激しく攪拌した。得られる
スラリーを濾過し、濾過ケークを水（１リットル）で洗
浄した。減圧で乾燥した後、ヒドロベンズアミド242.4g
を白色の固体（融点100 〜102 ℃）として収率97.4％で
得た。上記の操作に従って、式R2CH-(N=CHR2)2の下記の
ビス−イミンを調製した。 ヒドロトルアミド（Ｒ2 ＝４−メチルフェニル）、ヒド
ロアニサミド（Ｒ2 ＝４−メトキシフェニル）、ヒドロ
フラミド（Ｒ2 ＝２−フリル）、及びヒドロチエナミド
（Ｒ2 ＝２−チエニル）。
フェニル）及びタキソテーレ（Ｒ＝t-ブチルオキシ、Ｒ
2 ＝フェニル）の実用性が公知である。抗腫瘍剤として
の式(III) のその他のタキソール誘導体の実用性が欧州
特許出願公開第534,708 号明細書(1993 年３月31日に公
開）及びPCT 出願公開第92/09589号明細書(1992 年６月
11日に公開）に報告されている。以下の実施例は本発明
を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものと
何ら見なされるべきではない。ヒドロベンズアミドの調製 メカニカル・スターラー及び温度計を備えた３リットル
の３口フラスコに、濃NH4OH(約30％)(14.8モル) １リッ
トルを添加した。２−プロパノール500 ml中のベンズア
ルデヒド(265g 、2.50モル) の溶液を一度に添加した。
その混合物を約22℃で43時間激しく攪拌した。得られる
スラリーを濾過し、濾過ケークを水（１リットル）で洗
浄した。減圧で乾燥した後、ヒドロベンズアミド242.4g
を白色の固体（融点100 〜102 ℃）として収率97.4％で
得た。上記の操作に従って、式R2CH-(N=CHR2)2の下記の
ビス−イミンを調製した。 ヒドロトルアミド（Ｒ2 ＝４−メチルフェニル）、ヒド
ロアニサミド（Ｒ2 ＝４−メトキシフェニル）、ヒドロ
フラミド（Ｒ2 ＝２−フリル）、及びヒドロチエナミド
（Ｒ2 ＝２−チエニル）。
【００３３】
【実施例】実施例１ （±）−シス−３−ベンゾイルオキシ−１−
［フェニル（ベンジリデンイミノメチル）］−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オン(1)
［フェニル（ベンジリデンイミノメチル）］−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オン(1)
【００３４】
【化１６】
【００３５】温度計、滴下ロート及びメカニカル・スタ
ーラーを備えた100 mlの３口フラスコに、塩化メチレン
(23 ml) 及びヒドロベンズアミド(7.04g、0.024 モル)
を添加した。その溶液を乾燥アルゴン雰囲気下で-20 ℃
に冷却した（ドライアイス−アセトン）。ジイソプロピ
ルエチルアミン(3.52g、0.027 モル) を一度に全部添加
した。塩化メチレン(13 ml) 中の（ベンゾイルオキシ）
アセチルクロリド（S.J.Danishefsky ら,J.Am.Chem.So
c.1985,107,1280の操作を使用して調製した)(5.16g 、
0.026 モル) の溶液を、その温度を-20 〜-15 ℃に保っ
て滴下して添加した（約1.5 時間）。その混合物を-20
℃で更に１時間攪拌し、次いで脱イオン水(13 ml) で希
釈した（０℃まで発熱）。有機相を分離し、水(2x10 m
l) で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4)、減圧で蒸発、乾燥
して粗標題化合物を２種のジアステレオマー（約1:1)か
らなる粘稠な油(11.97g)として得た。この物質の試料
(2.97g) を、マグネシア−シリカ静止相（フロロシル(F
lorosil)、商標) 、フルカ・ケミ(Fluka Chemie)AG) を
使用し、20％のEtOAc-n-ヘキサンで溶離して、カラムク
ロマトグラフィーにより精製した。主要な生成物画分を
合わせ、蒸発、乾燥して白色の固体(0.803g)を得た。こ
の物質をEtOAc(5 ml)-n-ヘキサン(10 ml) で再結晶して
生成物を２種のジアステレオマー（96:4) からなる白色
の固体(0.330g)として得た。 純度(HPLC 面積):98.3％; NMR(200MHz,CDCl3):δ=8.49
(s, 1H, N=CH); 7.68-7.17 (m, 20H, Ar); 6.34 (s, 1
H, NCH); 6.06 (d, 1H, J=4.9Hz, H-3); 4.85 (d,1H, J
=4.9Hz, H-4); IR (KBr): ν(cm -1)=1760 (C=O β−ラ
クタム), 1730 (C=O、エステル); 1640 (C=N) 。元素分
析、C30H24N2O3(460.53)としての計算値:C, 78.24; H,
5.25; N, 6.08. 実測値: C, 77.96; H, 5.24; N, 6.1
2。実施例２ （±）シス−３−ベンゾイルオキシ−４−フ
ェニルアゼチジン−２−オン(2)
ーラーを備えた100 mlの３口フラスコに、塩化メチレン
(23 ml) 及びヒドロベンズアミド(7.04g、0.024 モル)
を添加した。その溶液を乾燥アルゴン雰囲気下で-20 ℃
に冷却した（ドライアイス−アセトン）。ジイソプロピ
ルエチルアミン(3.52g、0.027 モル) を一度に全部添加
した。塩化メチレン(13 ml) 中の（ベンゾイルオキシ）
アセチルクロリド（S.J.Danishefsky ら,J.Am.Chem.So
c.1985,107,1280の操作を使用して調製した)(5.16g 、
0.026 モル) の溶液を、その温度を-20 〜-15 ℃に保っ
て滴下して添加した（約1.5 時間）。その混合物を-20
℃で更に１時間攪拌し、次いで脱イオン水(13 ml) で希
釈した（０℃まで発熱）。有機相を分離し、水(2x10 m
l) で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4)、減圧で蒸発、乾燥
して粗標題化合物を２種のジアステレオマー（約1:1)か
らなる粘稠な油(11.97g)として得た。この物質の試料
(2.97g) を、マグネシア−シリカ静止相（フロロシル(F
lorosil)、商標) 、フルカ・ケミ(Fluka Chemie)AG) を
使用し、20％のEtOAc-n-ヘキサンで溶離して、カラムク
ロマトグラフィーにより精製した。主要な生成物画分を
合わせ、蒸発、乾燥して白色の固体(0.803g)を得た。こ
の物質をEtOAc(5 ml)-n-ヘキサン(10 ml) で再結晶して
生成物を２種のジアステレオマー（96:4) からなる白色
の固体(0.330g)として得た。 純度(HPLC 面積):98.3％; NMR(200MHz,CDCl3):δ=8.49
(s, 1H, N=CH); 7.68-7.17 (m, 20H, Ar); 6.34 (s, 1
H, NCH); 6.06 (d, 1H, J=4.9Hz, H-3); 4.85 (d,1H, J
=4.9Hz, H-4); IR (KBr): ν(cm -1)=1760 (C=O β−ラ
クタム), 1730 (C=O、エステル); 1640 (C=N) 。元素分
析、C30H24N2O3(460.53)としての計算値:C, 78.24; H,
5.25; N, 6.08. 実測値: C, 77.96; H, 5.24; N, 6.1
2。実施例２ （±）シス−３−ベンゾイルオキシ−４−フ
ェニルアゼチジン−２−オン(2)
【００３６】
【化１７】
【００３７】粗物質１の残り(9.00g) をEtOAc(90ml) に
溶解した。この溶液に、水(45 ml)中の重亜硫酸ナトリ
ウム(9.00g、最低58.5％のSO2 、重亜硫酸塩とメタ重亜
硫酸塩の混合物として）の溶液を添加し、得られる２相
混合物を50℃に加熱した。その混合物を、TLC(SG60
F254;50 ％のEtOAc-n-ヘキサン;UV254) が反応の完結を
確認するまで（４時間）50℃で激しく攪拌した。２相溶
液を分離ロートで分離した。有機相を分離し、水(40 m
l) で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4)、減圧で蒸発、乾燥
した。固体残渣(2.25g) をEtOAc(8 ml) で再結晶して標
題化合物を白色の固体（3.55g 、ヒドロベンズアミドか
らの全収率74.9％) として得た。融点118 〜119 ℃。純
度(HPLC 面積):99.4％; NMR(200MHz,CDCl3):δ=7.68-7.
21 (m, 10H, Ar); 6.49 (br s, 1H, NH); 6.18 (dd, 1
H, J=4.8, 2.7Hz, H-3); 5.15 (d, 1H, J=4.8Hz, H-4);
IR (KBr): ν(cm -1)=3260 (NH); 1755 (C=Oβ−ラク
タム), 1730 (C=O、エステル) 。元素分析、C16H13NO
3(267.28) としての計算値: C, 71.90; H, 4.90; N, 5.
24. 実測値: C, 71.76; H, 4.93; N, 5.31。実施例３ （±）−シス−３−クロロアセトキシ−１−
［（フェニル）−（ベンジリデンイミノメチル）］−４
−フェニルアゼチジン−２−オン(3)
溶解した。この溶液に、水(45 ml)中の重亜硫酸ナトリ
ウム(9.00g、最低58.5％のSO2 、重亜硫酸塩とメタ重亜
硫酸塩の混合物として）の溶液を添加し、得られる２相
混合物を50℃に加熱した。その混合物を、TLC(SG60
F254;50 ％のEtOAc-n-ヘキサン;UV254) が反応の完結を
確認するまで（４時間）50℃で激しく攪拌した。２相溶
液を分離ロートで分離した。有機相を分離し、水(40 m
l) で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4)、減圧で蒸発、乾燥
した。固体残渣(2.25g) をEtOAc(8 ml) で再結晶して標
題化合物を白色の固体（3.55g 、ヒドロベンズアミドか
らの全収率74.9％) として得た。融点118 〜119 ℃。純
度(HPLC 面積):99.4％; NMR(200MHz,CDCl3):δ=7.68-7.
21 (m, 10H, Ar); 6.49 (br s, 1H, NH); 6.18 (dd, 1
H, J=4.8, 2.7Hz, H-3); 5.15 (d, 1H, J=4.8Hz, H-4);
IR (KBr): ν(cm -1)=3260 (NH); 1755 (C=Oβ−ラク
タム), 1730 (C=O、エステル) 。元素分析、C16H13NO
3(267.28) としての計算値: C, 71.90; H, 4.90; N, 5.
24. 実測値: C, 71.76; H, 4.93; N, 5.31。実施例３ （±）−シス−３−クロロアセトキシ−１−
［（フェニル）−（ベンジリデンイミノメチル）］−４
−フェニルアゼチジン−２−オン(3)
【００３８】
【化１８】
【００３９】温度計、滴下ロート及びメカニカル・スタ
ーラーを備えた250 mlの３口フラスコに、塩化メチレン
(90 ml) 及びヒドロベンズアミド(22.38g 、0.082 モ
ル) を添加した。その溶液を乾燥アルゴン雰囲気下で-2
0 ℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）。ジイソプ
ロピルエチルアミン(11.19g 、0.087 モル) を一度に全
部添加した。塩化メチレン(50 ml) 中のクロロアセトキ
シアセチルクロリド（R.Lattrell及びG.Lohaus,Liebigs
Ann Chem, 1974, 870-900の操作を使用して調製した)
(14.10g、0.082 モル) の溶液を、その温度を-20 〜-15
℃に保って滴下して添加した（約２時間）。その混合
物を-15 ℃で更に１時間攪拌し、次いで脱イオン水(100
ml) で希釈した（０℃まで発熱）。有機相を分離し、水
(2x25 ml) で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4)、減圧で蒸
発、乾燥して粗標題化合物を２種のジアステレオマー
（約1:1)からなる粘稠な油(38.00g)として得た。この物
質の試料(3.22g) を、マグネシア−シリカ静止相（フロ
ロシル、商標)を使用し、20％のEtOAc-n-ヘキサンで溶
離して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。主
要な生成物画分を合わせ、蒸発、乾燥して黄色の油(0.4
80g)を得た。この物質をEtOAc(3 ml)-n-ヘキサン(10 m
l) で再結晶して生成物を２種のジアステレオマー（70:
30)からなる白色の固体(0.310g)として得た。 純度(HPLC 面積):98.6％; NMR(200MHz,CDCl3):δ=8.45
(s, 1H, N=CH); 7.92-6.99 (m, 15H, Ar); 6.28, 6.23
(２種のジアステレオマー) (2s, 1H, NCH); 5.88,5.82
(２種のジアステレオマー) (2d, 1H, J=4.8Hz, H-3);
5.35, 4.80( ２種のジアステレオマー) (2d, 1H, J=4.8
Hz, H-4); 3.57 (q, 2H, J=15.4, CH2). IR(KBr):ν(cm
-1)=1760 (C=O β−ラクタム及びエステル), 1650 (C=
N) 。元素分析、C25H21ClN2O3(432.90)としての計算値:
C, 69.42; H, 4.90; Cl, 8.09; N 6.48.実測値: C, 6
9.27; H, 4.89; Cl, 8.40; N, 6.39。実施例４ （±）−シス−３−クロロアセトキシ−４−
フェニルアゼチジン−２−オン(4)
ーラーを備えた250 mlの３口フラスコに、塩化メチレン
(90 ml) 及びヒドロベンズアミド(22.38g 、0.082 モ
ル) を添加した。その溶液を乾燥アルゴン雰囲気下で-2
0 ℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）。ジイソプ
ロピルエチルアミン(11.19g 、0.087 モル) を一度に全
部添加した。塩化メチレン(50 ml) 中のクロロアセトキ
シアセチルクロリド（R.Lattrell及びG.Lohaus,Liebigs
Ann Chem, 1974, 870-900の操作を使用して調製した)
(14.10g、0.082 モル) の溶液を、その温度を-20 〜-15
℃に保って滴下して添加した（約２時間）。その混合
物を-15 ℃で更に１時間攪拌し、次いで脱イオン水(100
ml) で希釈した（０℃まで発熱）。有機相を分離し、水
(2x25 ml) で洗浄し、乾燥し（無水MgSO4)、減圧で蒸
発、乾燥して粗標題化合物を２種のジアステレオマー
（約1:1)からなる粘稠な油(38.00g)として得た。この物
質の試料(3.22g) を、マグネシア−シリカ静止相（フロ
ロシル、商標)を使用し、20％のEtOAc-n-ヘキサンで溶
離して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。主
要な生成物画分を合わせ、蒸発、乾燥して黄色の油(0.4
80g)を得た。この物質をEtOAc(3 ml)-n-ヘキサン(10 m
l) で再結晶して生成物を２種のジアステレオマー（70:
30)からなる白色の固体(0.310g)として得た。 純度(HPLC 面積):98.6％; NMR(200MHz,CDCl3):δ=8.45
(s, 1H, N=CH); 7.92-6.99 (m, 15H, Ar); 6.28, 6.23
(２種のジアステレオマー) (2s, 1H, NCH); 5.88,5.82
(２種のジアステレオマー) (2d, 1H, J=4.8Hz, H-3);
5.35, 4.80( ２種のジアステレオマー) (2d, 1H, J=4.8
Hz, H-4); 3.57 (q, 2H, J=15.4, CH2). IR(KBr):ν(cm
-1)=1760 (C=O β−ラクタム及びエステル), 1650 (C=
N) 。元素分析、C25H21ClN2O3(432.90)としての計算値:
C, 69.42; H, 4.90; Cl, 8.09; N 6.48.実測値: C, 6
9.27; H, 4.89; Cl, 8.40; N, 6.39。実施例４ （±）−シス−３−クロロアセトキシ−４−
フェニルアゼチジン−２−オン(4)
【００４０】
【化１９】
【００４１】粗物質３の一部(4.26g) をCH2Cl2(22ml)に
溶解した。この溶液に、氷酢酸(4.60 ml) 及び脱イオン
水(1.46ml)を添加し、得られる溶液を加熱、還流させ
た。その混合物を、TLC(SG60F254;50 ％のEtOAc-n-ヘキ
サン;UV254) が反応の完結を確認するまで（４時間）還
流させて激しく攪拌した。その溶液を５〜10℃でNaOH水
溶液(3.75N)(17ml) の滴下添加により中和した（pH7.
2)。相を分離し、水相を捨てた。有機相を重亜硫酸ナト
リウム水溶液(25 ml、10重量％) で洗浄し、乾燥し（無
水MgSO4)、減圧で蒸発、乾燥した。固体残渣(2.30g) を
トルエン(10ml)で再結晶して標題化合物を黄褐色の固体
（0.727g、ヒドロベンズアミドからの全収率36.1％) と
して得た。純度(HPLC 面積):91.4％; NMR(200MHz,CDC
l3):δ=7.41-7.27 (m, 5H, Ar); 6.43 (br s, 1H, NH);
5.94 (dd, 1H, J=2.7, 4.7Hz, H-3); 5.09 (d, 1H, J=
4.7Hz, H-4); 3.62 (q, 2H, J=15.3, CH2)。実施例５ （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）−メチル］−４
−フェニルアゼチジン−２−オン(5)
溶解した。この溶液に、氷酢酸(4.60 ml) 及び脱イオン
水(1.46ml)を添加し、得られる溶液を加熱、還流させ
た。その混合物を、TLC(SG60F254;50 ％のEtOAc-n-ヘキ
サン;UV254) が反応の完結を確認するまで（４時間）還
流させて激しく攪拌した。その溶液を５〜10℃でNaOH水
溶液(3.75N)(17ml) の滴下添加により中和した（pH7.
2)。相を分離し、水相を捨てた。有機相を重亜硫酸ナト
リウム水溶液(25 ml、10重量％) で洗浄し、乾燥し（無
水MgSO4)、減圧で蒸発、乾燥した。固体残渣(2.30g) を
トルエン(10ml)で再結晶して標題化合物を黄褐色の固体
（0.727g、ヒドロベンズアミドからの全収率36.1％) と
して得た。純度(HPLC 面積):91.4％; NMR(200MHz,CDC
l3):δ=7.41-7.27 (m, 5H, Ar); 6.43 (br s, 1H, NH);
5.94 (dd, 1H, J=2.7, 4.7Hz, H-3); 5.09 (d, 1H, J=
4.7Hz, H-4); 3.62 (q, 2H, J=15.3, CH2)。実施例５ （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）−メチル］−４
−フェニルアゼチジン−２−オン(5)
【００４２】
【化２０】
【００４３】温度計、マグネチック・スターラー及び滴
下ロートを備えた１リットルの３口丸底フラスコに、ヒ
ドロベンズアミド(30.00g 、100.5 ミリモル) 及び酢酸
エチル(150ml) を添加した。アルゴンのガスシール下で
攪拌しながら、反応混合物を５℃に冷却し、トリエチル
アミン(16.8 ml、121 ミリモル) を添加した。酢酸エチ
ル(300ml) 中のアセトキシアセチルクロリド(12.4ml 、
116 ミリモル) の溶液を90分の期間にわたって滴下して
添加した。この温度で16時間後に、反応混合物を20℃に
温め(1.5時間) 、分離ロートに移した。有機層をNH4Cl
飽和水溶液(150ml、100 ml) 、NaHCO3飽和水溶液(120m
l) そして食塩水(120ml) で連続して洗浄した。特性決
定の目的で、標題化合物を、有機相をMgSO4 で乾燥し、
濾過し、溶媒を減圧で除去することによりこの段階で単
離し得る。これは所望の生成物を定量的な粗収率で赤色
のガラスとして与えた。HPLC純度（面積):87.9％（ジア
ステレオマーの1:1 の混合物);1H NMR(CDCl3,200MHz):
δ=8.45 (s, 1H, N=CH), 7.80-7.85 (m, 1H, Ph); 7.60
-7.65 (m, 1H, Ph); 7.26-7.50 (m, 9H, Ph); 7.00-7.1
0 (m, 4H, Ph); 6.28 (s, 0.5H, NCHN), 6.23 (s, 0.5
H, NCHN), 5.81 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-3); 5.76 (d, J
=4.8Hz, 0.5H, H-3), 5.30 (d, J=4.8Hz, 0.5H,H-4),
4.75 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-4), 1.63 (s, 3H, CH3CO);
IR (KBr):ν(cm -1)=1763 (C=O), 1641 (C=N); UV
（メタノール);λmax(nm)=216, 252。実施例６ （±）−シス−３−アセチルオキシ−４−フ
ェニルアゼチジン−２−オン(6)
下ロートを備えた１リットルの３口丸底フラスコに、ヒ
ドロベンズアミド(30.00g 、100.5 ミリモル) 及び酢酸
エチル(150ml) を添加した。アルゴンのガスシール下で
攪拌しながら、反応混合物を５℃に冷却し、トリエチル
アミン(16.8 ml、121 ミリモル) を添加した。酢酸エチ
ル(300ml) 中のアセトキシアセチルクロリド(12.4ml 、
116 ミリモル) の溶液を90分の期間にわたって滴下して
添加した。この温度で16時間後に、反応混合物を20℃に
温め(1.5時間) 、分離ロートに移した。有機層をNH4Cl
飽和水溶液(150ml、100 ml) 、NaHCO3飽和水溶液(120m
l) そして食塩水(120ml) で連続して洗浄した。特性決
定の目的で、標題化合物を、有機相をMgSO4 で乾燥し、
濾過し、溶媒を減圧で除去することによりこの段階で単
離し得る。これは所望の生成物を定量的な粗収率で赤色
のガラスとして与えた。HPLC純度（面積):87.9％（ジア
ステレオマーの1:1 の混合物);1H NMR(CDCl3,200MHz):
δ=8.45 (s, 1H, N=CH), 7.80-7.85 (m, 1H, Ph); 7.60
-7.65 (m, 1H, Ph); 7.26-7.50 (m, 9H, Ph); 7.00-7.1
0 (m, 4H, Ph); 6.28 (s, 0.5H, NCHN), 6.23 (s, 0.5
H, NCHN), 5.81 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-3); 5.76 (d, J
=4.8Hz, 0.5H, H-3), 5.30 (d, J=4.8Hz, 0.5H,H-4),
4.75 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-4), 1.63 (s, 3H, CH3CO);
IR (KBr):ν(cm -1)=1763 (C=O), 1641 (C=N); UV
（メタノール);λmax(nm)=216, 252。実施例６ （±）−シス−３−アセチルオキシ−４−フ
ェニルアゼチジン−２−オン(6)
【００４４】
【化２１】
【００４５】先の実施例からの酢酸エチル(500ml) 中の
実施例５の化合物の溶液を、アルゴン流のもとに、10％
のパラジウム／活性炭(6.00g) を含む2.0 リットルのパ
ールフラスコに注意して移した。この混合物を水素（４
気圧）で20時間処理し、その後、触媒をセライト(Celit
e 、商標)(ケイソウ土、ジョンズ・マンビル(Johns Man
ville)) のパッドによる濾過により除去した。濾過ケー
クを酢酸エチル(200ml) 中でスラリーにし、攪拌し(10
分間) 、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル(100ml) で
すすぎ、濾液を合わせた。有機層を10％のHCl(300 ml)
で洗浄し、両方の層を焼結ガラスロートにより濾過して
白色の沈殿（ジベンジルアミン塩酸塩)を除去し、これ
を酢酸エチル(100ml) ですすいだ。相を分離し、有機層
を10％のHCl の別の部分(200ml) で洗浄した。合わせた
10％のHCl 洗浄液を酢酸エチル(200ml) で再度抽出し、
合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液(300ml) そして食塩
水(250ml) で洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過
し、減圧で最終容積75mlまで濃縮した。この混合物を４
℃に冷却し、沈殿した生成物を濾過により単離した。濾
過ケークをヘキサン(200ml) で洗浄して標題化合物16.1
2g（ヒドロベンズアミドからの全収率78.1％) を白色の
針状体として得た。融点150 〜151 ℃。HPLC純度（面
積）:99.8 ％; 1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=7.30-7.38
(m, 5H, Ph); 6.54 (br s, 交換可能、1H, NH); 5.87
(dd, J=2.7, 4.7Hz, 1H, H-3); 5.04 (d,J=4.7Hz, 1H,
H-4); 1.67 (s, 3H, CH3CO); IR (KBr): ν(cm -1)=321
0 (N-H);1755, 1720 (C=O), KF: 0.17％; 元素分析、C
11H11NO3 としての計算値: C, 64.38; H, 5.40; N, 6.8
3. 実測値: C, 64.07; H, 5.34; N, 6.77。実施例７ （±）−シス−３−イソ−ブチリルオキシ−
１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）−メチル］
−４−フェニルアゼチジン−２−オン(7)
実施例５の化合物の溶液を、アルゴン流のもとに、10％
のパラジウム／活性炭(6.00g) を含む2.0 リットルのパ
ールフラスコに注意して移した。この混合物を水素（４
気圧）で20時間処理し、その後、触媒をセライト(Celit
e 、商標)(ケイソウ土、ジョンズ・マンビル(Johns Man
ville)) のパッドによる濾過により除去した。濾過ケー
クを酢酸エチル(200ml) 中でスラリーにし、攪拌し(10
分間) 、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル(100ml) で
すすぎ、濾液を合わせた。有機層を10％のHCl(300 ml)
で洗浄し、両方の層を焼結ガラスロートにより濾過して
白色の沈殿（ジベンジルアミン塩酸塩)を除去し、これ
を酢酸エチル(100ml) ですすいだ。相を分離し、有機層
を10％のHCl の別の部分(200ml) で洗浄した。合わせた
10％のHCl 洗浄液を酢酸エチル(200ml) で再度抽出し、
合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液(300ml) そして食塩
水(250ml) で洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過
し、減圧で最終容積75mlまで濃縮した。この混合物を４
℃に冷却し、沈殿した生成物を濾過により単離した。濾
過ケークをヘキサン(200ml) で洗浄して標題化合物16.1
2g（ヒドロベンズアミドからの全収率78.1％) を白色の
針状体として得た。融点150 〜151 ℃。HPLC純度（面
積）:99.8 ％; 1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=7.30-7.38
(m, 5H, Ph); 6.54 (br s, 交換可能、1H, NH); 5.87
(dd, J=2.7, 4.7Hz, 1H, H-3); 5.04 (d,J=4.7Hz, 1H,
H-4); 1.67 (s, 3H, CH3CO); IR (KBr): ν(cm -1)=321
0 (N-H);1755, 1720 (C=O), KF: 0.17％; 元素分析、C
11H11NO3 としての計算値: C, 64.38; H, 5.40; N, 6.8
3. 実測値: C, 64.07; H, 5.34; N, 6.77。実施例７ （±）−シス−３−イソ−ブチリルオキシ−
１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）−メチル］
−４−フェニルアゼチジン−２−オン(7)
【００４６】
【化２２】
【００４７】アセトキシアセチルクロリドに代えてイソ
−ブチリルオキシアセチルクロリドを使用した以外は、
実施例５に記載された操作に従って標題化合物を調製し
た。こうして、ヒドロベンズアミド(30.00g 、100.5 ミ
リモル) 、トリエチルアミン(16.8 ml、121 ミリモル)
及びイソ−ブチリルオキシアセチルクロリド［18.9g、1
15 ミリモル、Benington 及びMorin,J.Org.Chem.,26, 1
94 (1961)の操作により調製した］は、標題化合物50.65
g(118.8％) を暗オレンジ色のシロップとして生じた。
特性決定の目的で、一部(4.65g) をフロリシル(Florisi
l 、商標) クロマトグラフィー(25:75の酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製して標題化合物を黄色のシロップと
して得た。ジアステレオマーの1:1 混合物として得た。
1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=8.47 (s, 0.5H, N=CH), 8.4
6 (s, 0.5H, N=CH), 7.80-7.91 (m, 2H, Ph); 7.29-7.6
8 (m, 9H, Ph); 6.94-7.11 (m, 4H, Ph), 6.29 (s, 0.5
H,NCHN), 6.25 (s, 0.5H, NCHN), 5.81 (d, J=4.9Hz,
0.5H, H-3), 5.75 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-3); 5.32 (d,
J=4.9Hz, 0.5H, H-4); 4.76 (d, J=4.8Hz, 0.5H,H-4),
2.20 (p, J=7.0Hz, 1H, CH(CH3)2), 0.80 (d, J=7.0H
z, 3H, CH(C H3 )2), 0.56 (d, J=7.0Hz, 1.5H, CH(C
H3 )2), 0.54 (d, J=7.0Hz, 1.5H, CH(C H3 )2); IR （フ
ィルム):ν(cm -1)=1771, 1748 (C=O), 1646 (C=N); UV
（メタノール）: λmax(nm)=220, 254。実施例８ （±）−シス−３−（イソ−ブチリルオキ
シ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン(8)
−ブチリルオキシアセチルクロリドを使用した以外は、
実施例５に記載された操作に従って標題化合物を調製し
た。こうして、ヒドロベンズアミド(30.00g 、100.5 ミ
リモル) 、トリエチルアミン(16.8 ml、121 ミリモル)
及びイソ−ブチリルオキシアセチルクロリド［18.9g、1
15 ミリモル、Benington 及びMorin,J.Org.Chem.,26, 1
94 (1961)の操作により調製した］は、標題化合物50.65
g(118.8％) を暗オレンジ色のシロップとして生じた。
特性決定の目的で、一部(4.65g) をフロリシル(Florisi
l 、商標) クロマトグラフィー(25:75の酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製して標題化合物を黄色のシロップと
して得た。ジアステレオマーの1:1 混合物として得た。
1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=8.47 (s, 0.5H, N=CH), 8.4
6 (s, 0.5H, N=CH), 7.80-7.91 (m, 2H, Ph); 7.29-7.6
8 (m, 9H, Ph); 6.94-7.11 (m, 4H, Ph), 6.29 (s, 0.5
H,NCHN), 6.25 (s, 0.5H, NCHN), 5.81 (d, J=4.9Hz,
0.5H, H-3), 5.75 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-3); 5.32 (d,
J=4.9Hz, 0.5H, H-4); 4.76 (d, J=4.8Hz, 0.5H,H-4),
2.20 (p, J=7.0Hz, 1H, CH(CH3)2), 0.80 (d, J=7.0H
z, 3H, CH(C H3 )2), 0.56 (d, J=7.0Hz, 1.5H, CH(C
H3 )2), 0.54 (d, J=7.0Hz, 1.5H, CH(C H3 )2); IR （フ
ィルム):ν(cm -1)=1771, 1748 (C=O), 1646 (C=N); UV
（メタノール）: λmax(nm)=220, 254。実施例８ （±）−シス−３−（イソ−ブチリルオキ
シ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン(8)
【００４８】
【化２３】
【００４９】湿った触媒を使用し、反応をヒドロベンズ
アミドの最初の量を基準として90.8ミリモルの規模で行
った以外は、実施例６に記載された操作に従って標題化
合物を調製した。こうして、実施例７の粗生成物(46.0
g) を酢酸エチル(460ml) に再度溶解し、湿った10％の
パラジウム／活性炭( 触媒6.00g 及び水6 ml) に添加し
て標題化合物10.35g（ヒドロベンズアミドからの修正全
収率48.9％) を白色の結晶として得た。融点121 〜122
℃;HPLC 純度（面積）:99.6 ％; 1H NMR(CDCl3,200MH
z): δ=7.27-7.39 (m, 5H, Ph); 6.33 (br s, 交換可
能、1H, NH); 5.87 (dd, J=2.6, 4.7Hz, 1H, H-3); 5.0
5 (d, J=4.7Hz, 1H, H-4); 2.24 (p, J=7.0Hz,1H, CH(C
H3)2), 0.83 (d, J=7.0Hz, 3H, CH(C H3 )), 0.58 (d, J
=7.0Hz, 3H, CH(CH3 )); IR (KBr): ν(cm -1)=3203 (N-
H); 1778, 1739 (C=O)。実施例９ （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（４’−メチルフェニル）（４’−メチルベンジリデ
ンイミノ）メチル］−４−（４’−メチルフェニル）ア
ゼチジン−２−オン(9)
アミドの最初の量を基準として90.8ミリモルの規模で行
った以外は、実施例６に記載された操作に従って標題化
合物を調製した。こうして、実施例７の粗生成物(46.0
g) を酢酸エチル(460ml) に再度溶解し、湿った10％の
パラジウム／活性炭( 触媒6.00g 及び水6 ml) に添加し
て標題化合物10.35g（ヒドロベンズアミドからの修正全
収率48.9％) を白色の結晶として得た。融点121 〜122
℃;HPLC 純度（面積）:99.6 ％; 1H NMR(CDCl3,200MH
z): δ=7.27-7.39 (m, 5H, Ph); 6.33 (br s, 交換可
能、1H, NH); 5.87 (dd, J=2.6, 4.7Hz, 1H, H-3); 5.0
5 (d, J=4.7Hz, 1H, H-4); 2.24 (p, J=7.0Hz,1H, CH(C
H3)2), 0.83 (d, J=7.0Hz, 3H, CH(C H3 )), 0.58 (d, J
=7.0Hz, 3H, CH(CH3 )); IR (KBr): ν(cm -1)=3203 (N-
H); 1778, 1739 (C=O)。実施例９ （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（４’−メチルフェニル）（４’−メチルベンジリデ
ンイミノ）メチル］−４−（４’−メチルフェニル）ア
ゼチジン−２−オン(9)
【００５０】
【化２４】
【００５１】ヒドロベンズアミドに代えてヒドロトルア
ミドを使用した以外は、実施例５に記載された操作に従
って標題化合物を調製した。こうして、ヒドロトルアミ
ド(34.05g 、100.0 ミリモル) 、トリエチルアミン(20.
9 ml、150 ミリモル) 及びアセトキシアセチルクロリド
(18.9g、135 ミリモル) は、標題化合物52.0g(118 ％)
を褐色のシロップとして生じた。特性決定の目的で、一
部(5.2g)をフロリシル（商標) クロマトグラフィー(25:
75の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物
を白色の固体として得た。融点110 〜128 ℃; HPLC純度
（面積）:97.8％（ジアステレオマーの1:1 の混合物);1
H NMR(CDCl3,200MHz): δ=8.36 (s, 1H, N=CH), 7.75-
7.80 (m, 1H, Ar), 7.53-7.56 (m, 1H, Ar), 7.06-7.35
(m, 7H,Ar), 6.81-6.90 (m, 3H, Ar), 6.19 (s, 0.5H,
NCHN), 6.15 (s, 0.5H, NCHN),5.79 (d, J=4.8Hz, 0.5
H, H-3), 5.73 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-3), 5.27 (br s,
0.5H, H-4), 4.77 (br s, 0.5H, H-4), 2.40 (s, 1.5H,
PhCH3 ), 2.39 (s, 1.5H,PhCH3 ), 2.35 (s, 3H,PhCH3 ),
2.24 (s, 1.5H,PhCH3 ), 2.20 (s, 1.5H,PhCH3 ),1.661
(s, 1.5H, CH3CO), 1.658 (s, 1.5H, CH3CO); IR(KBr):
ν(cm -1)=1763, 1751 (C=O), 1635 (C=N); UV（メタ
ノール）: λmax(nm)=214, 260。実施例10 （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−４
−（４’−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン(10)
ミドを使用した以外は、実施例５に記載された操作に従
って標題化合物を調製した。こうして、ヒドロトルアミ
ド(34.05g 、100.0 ミリモル) 、トリエチルアミン(20.
9 ml、150 ミリモル) 及びアセトキシアセチルクロリド
(18.9g、135 ミリモル) は、標題化合物52.0g(118 ％)
を褐色のシロップとして生じた。特性決定の目的で、一
部(5.2g)をフロリシル（商標) クロマトグラフィー(25:
75の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物
を白色の固体として得た。融点110 〜128 ℃; HPLC純度
（面積）:97.8％（ジアステレオマーの1:1 の混合物);1
H NMR(CDCl3,200MHz): δ=8.36 (s, 1H, N=CH), 7.75-
7.80 (m, 1H, Ar), 7.53-7.56 (m, 1H, Ar), 7.06-7.35
(m, 7H,Ar), 6.81-6.90 (m, 3H, Ar), 6.19 (s, 0.5H,
NCHN), 6.15 (s, 0.5H, NCHN),5.79 (d, J=4.8Hz, 0.5
H, H-3), 5.73 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-3), 5.27 (br s,
0.5H, H-4), 4.77 (br s, 0.5H, H-4), 2.40 (s, 1.5H,
PhCH3 ), 2.39 (s, 1.5H,PhCH3 ), 2.35 (s, 3H,PhCH3 ),
2.24 (s, 1.5H,PhCH3 ), 2.20 (s, 1.5H,PhCH3 ),1.661
(s, 1.5H, CH3CO), 1.658 (s, 1.5H, CH3CO); IR(KBr):
ν(cm -1)=1763, 1751 (C=O), 1635 (C=N); UV（メタ
ノール）: λmax(nm)=214, 260。実施例10 （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−４
−（４’−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン(10)
【００５２】
【化２５】
【００５３】方法１：水素化 湿った触媒を使用し、反応をヒドロトルアミドの最初の
量を基準として45ミリモルの規模で行った以外は、実施
例６に記載された操作に従って標題化合物を調製した。
こうして、酢酸エチル(315ml) 中の実施例９の粗生成物
(23.4g) を湿った10％のパラジウム／活性炭( 触媒3.00
g 及び水３ml) に添加した。これは標題化合物3.50g
（ヒドロトルアミドからの修正全収率35.5％) を白色の
綿毛状の固体として生じた。 方法２：重亜硫酸塩 酢酸エチル(315ml) 中の実施例９の粗生成物(23.4g)
に、水(75 ml) 及び重亜硫酸ナトリウム(35g) を添加し
た。この２相混合物を50℃で23時間にわたって激しく攪
拌し、有機層及び水層を分離した。有機層を水(50 ml)
そして食塩水(150ml) で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧
で30mlに濃縮した。その混合物を５℃に冷却し、沈殿し
た標題化合物を濾過により単離し、冷酢酸エチル(10 m
l) ですすいだ。これは標題化合物4.27g(ヒドロトルア
ミドからの修正全収率43.3％) を白色の固体として生じ
た。融点130 〜131 ℃; HPLC純度（面積）:98.6 ％;1H
NMR(CDCl3,200MHz):δ=7.13-7.22 (m, 4H, Ar), 6.29
(br s, 交換可能、1H, NH), 5.85 (dd, J=2.6, 4.7Hz,
1H, H-3), 5.00 (d, J=4.7Hz, 1H, H-4), 2.35 (s, 3H,
PhCH3 ), 1.70 (s, 3H, CH3CO); IR(KBr):ν(cm -1)=319
2(N-H), 1778, 1752 (C=O); UV （メタノール）: λmax
(nm)=222, 266。実施例11 （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（４’−メトキシフェニル）（４’−メトキシベンジ
リデンイミノ）メチル］−４−（４’−メトキシフェニ
ル）アゼチジン−２−オン(11)
量を基準として45ミリモルの規模で行った以外は、実施
例６に記載された操作に従って標題化合物を調製した。
こうして、酢酸エチル(315ml) 中の実施例９の粗生成物
(23.4g) を湿った10％のパラジウム／活性炭( 触媒3.00
g 及び水３ml) に添加した。これは標題化合物3.50g
（ヒドロトルアミドからの修正全収率35.5％) を白色の
綿毛状の固体として生じた。 方法２：重亜硫酸塩 酢酸エチル(315ml) 中の実施例９の粗生成物(23.4g)
に、水(75 ml) 及び重亜硫酸ナトリウム(35g) を添加し
た。この２相混合物を50℃で23時間にわたって激しく攪
拌し、有機層及び水層を分離した。有機層を水(50 ml)
そして食塩水(150ml) で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧
で30mlに濃縮した。その混合物を５℃に冷却し、沈殿し
た標題化合物を濾過により単離し、冷酢酸エチル(10 m
l) ですすいだ。これは標題化合物4.27g(ヒドロトルア
ミドからの修正全収率43.3％) を白色の固体として生じ
た。融点130 〜131 ℃; HPLC純度（面積）:98.6 ％;1H
NMR(CDCl3,200MHz):δ=7.13-7.22 (m, 4H, Ar), 6.29
(br s, 交換可能、1H, NH), 5.85 (dd, J=2.6, 4.7Hz,
1H, H-3), 5.00 (d, J=4.7Hz, 1H, H-4), 2.35 (s, 3H,
PhCH3 ), 1.70 (s, 3H, CH3CO); IR(KBr):ν(cm -1)=319
2(N-H), 1778, 1752 (C=O); UV （メタノール）: λmax
(nm)=222, 266。実施例11 （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（４’−メトキシフェニル）（４’−メトキシベンジ
リデンイミノ）メチル］−４−（４’−メトキシフェニ
ル）アゼチジン−２−オン(11)
【００５４】
【化２６】
【００５５】ヒドロベンズアミドに代えてヒドロアニサ
ミドを使用し、反応を12.9ミリモル(vs100ミリモル) の
規模で行った以外は、実施例５に記載された操作に従っ
て標題化合物を調製した。こうして、ヒドロアニサミド
(5.00g、12.9ミリモル) 、トリエチルアミン(2.15 ml、
15.4ミリモル) 及びアセトキシアセチルクロリド(1.59
ml、14.8ミリモル) は、標題化合物6.38g(101.2 ％) を
淡赤色のシロップとして生じた。ジアステレオマーの1:
1 混合物として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ=8.34
(s, 0.5H, N=CH), 8.33 (s, 0.5H, N=CH), 7.75 (d, J=
8.8Hz, 0.5H, Ar), 7.58 (d, J=8.7Hz, 0.5H), 7.14-7.
27 (m, 3H, Ar), 6.78-7.03 (m, 6H, Ar), 6.63 (d, J=
2.6Hz, 1H, Ar), 6.58 (d, J=2.5Hz, 1H, Ar), 6.15
(s, 0.5H,NCHN), 6.11 (s, 0.5H, NCHN), 5.75 (d, J=
4.8Hz, 0.5H, H-3), 5.69 (d, J=4.7Hz, 0.5H, H-3);
5.21 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-4), 4.69 (d, J=4.7Hz, 0.
5H, H-4), 3.89 (s, 3H, PhOCH3 ), 3.85 (s, 3H, PhOCH
3 ), 3.81 (s, 1.5H, PhOCH3 ),3.79 (s, 1.5H, PhOCH3 ),
1.68 (s, 1.5H, CH3CO), 1.67 (s, 1.5H, CH3CO);UV
（メタノール）: λmax(nm)=216, 252。実施例12 （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−４
−（４’−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン(1
2)
ミドを使用し、反応を12.9ミリモル(vs100ミリモル) の
規模で行った以外は、実施例５に記載された操作に従っ
て標題化合物を調製した。こうして、ヒドロアニサミド
(5.00g、12.9ミリモル) 、トリエチルアミン(2.15 ml、
15.4ミリモル) 及びアセトキシアセチルクロリド(1.59
ml、14.8ミリモル) は、標題化合物6.38g(101.2 ％) を
淡赤色のシロップとして生じた。ジアステレオマーの1:
1 混合物として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ=8.34
(s, 0.5H, N=CH), 8.33 (s, 0.5H, N=CH), 7.75 (d, J=
8.8Hz, 0.5H, Ar), 7.58 (d, J=8.7Hz, 0.5H), 7.14-7.
27 (m, 3H, Ar), 6.78-7.03 (m, 6H, Ar), 6.63 (d, J=
2.6Hz, 1H, Ar), 6.58 (d, J=2.5Hz, 1H, Ar), 6.15
(s, 0.5H,NCHN), 6.11 (s, 0.5H, NCHN), 5.75 (d, J=
4.8Hz, 0.5H, H-3), 5.69 (d, J=4.7Hz, 0.5H, H-3);
5.21 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-4), 4.69 (d, J=4.7Hz, 0.
5H, H-4), 3.89 (s, 3H, PhOCH3 ), 3.85 (s, 3H, PhOCH
3 ), 3.81 (s, 1.5H, PhOCH3 ),3.79 (s, 1.5H, PhOCH3 ),
1.68 (s, 1.5H, CH3CO), 1.67 (s, 1.5H, CH3CO);UV
（メタノール）: λmax(nm)=216, 252。実施例12 （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−４
−（４’−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン(1
2)
【００５６】
【化２７】
【００５７】生成物を分取TLC により単離し、反応をヒ
ドロアニサミドの最初の量を基準として12.9ミリモルの
規模で行った以外は、実施例６に記載された操作に従っ
て標題化合物を調製した。こうして、実施例11の粗生成
物(6.38g) を酢酸エチル(80ml)に再度溶解し、10％のパ
ラジウム／活性炭( 1.00g)に添加した。これは粗固体4.
277g(141％) を生じた。一部(200mg) を分取TLC(2mm の
シリカゲル; 1:1 の酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して標題化合物160mg(ヒドロアニサミドからの修正全収
率75.5％) をわずかに黄色の粉末として得た。これを塩
化メチレン／ヘキサンで再結晶した。融点110 〜111
℃;HPLC 純度（面積）:99.7 ％; 1H NMR(CDCl3,200MH
z): δ=7.24 (d, J=9.0Hz, 2H, Ar); 6.89 (d, J=8.7H
z, 2H, Ar); 6.23 (br s,交換可能、1H, NH); 5.83 (d
d, J=2.7, 4.6Hz, 1H, H-3); 4.99 (d,J=4.6Hz, 1H, H-
4); 3.81 (s, 3H, PhOCH3 ), 1.73 (s, 3H, CH3CO); IR
(KBr):ν(cm -1)=3218 (N-H); 1751, 1728 (C=O); UV
（メタノール）: λmax(nm)=208,230, 276 。実施例13 （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（２’−フリル）（２’−フリルメチレンイミノ）メ
チル］−４−（２’−フラニル）アゼチジン−２−オン
(13)
ドロアニサミドの最初の量を基準として12.9ミリモルの
規模で行った以外は、実施例６に記載された操作に従っ
て標題化合物を調製した。こうして、実施例11の粗生成
物(6.38g) を酢酸エチル(80ml)に再度溶解し、10％のパ
ラジウム／活性炭( 1.00g)に添加した。これは粗固体4.
277g(141％) を生じた。一部(200mg) を分取TLC(2mm の
シリカゲル; 1:1 の酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して標題化合物160mg(ヒドロアニサミドからの修正全収
率75.5％) をわずかに黄色の粉末として得た。これを塩
化メチレン／ヘキサンで再結晶した。融点110 〜111
℃;HPLC 純度（面積）:99.7 ％; 1H NMR(CDCl3,200MH
z): δ=7.24 (d, J=9.0Hz, 2H, Ar); 6.89 (d, J=8.7H
z, 2H, Ar); 6.23 (br s,交換可能、1H, NH); 5.83 (d
d, J=2.7, 4.6Hz, 1H, H-3); 4.99 (d,J=4.6Hz, 1H, H-
4); 3.81 (s, 3H, PhOCH3 ), 1.73 (s, 3H, CH3CO); IR
(KBr):ν(cm -1)=3218 (N-H); 1751, 1728 (C=O); UV
（メタノール）: λmax(nm)=208,230, 276 。実施例13 （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（２’−フリル）（２’−フリルメチレンイミノ）メ
チル］−４−（２’−フラニル）アゼチジン−２−オン
(13)
【００５８】
【化２８】
【００５９】ヒドロベンズアミドに代えてヒドロフラミ
ドを使用し、反応を18.6ミリモル(vs100ミリモル) の規
模で行った以外は、実施例５に記載された操作に従って
標題化合物を調製した。こうして、ヒドロフラミド(5.0
0g、18.6ミリモル) 、トリエチルアミン(3.11 ml、22.3
ミリモル) 及びアセトキシアセチルクロリド(2.30 ml、
21.4ミリモル) は、標題化合物6.192g(90.4 ％) を淡赤
色のシロップとして生じた。ジアステレオマーの1:1 混
合物として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=8.211 (s,
0.5H, N=CH), 8.208 (s, 0.5H, N=CH), 7.14-7.59 (m,
3H,フリル), 6.90 (d, J=3.5Hz, 0.5H,フリル), 6.83
(d, J=3.5Hz, 0.5H,フリル), 6.10-6.53(m, 6H, フリ
ル, NCHN), 5.90 (d, J=4.9Hz, 0.5H, H-3), 5.86 (d,
J=4.8Hz, 0.5H, H-3), 5.35 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-4),
4.90 (d, J=4.9Hz, 0.5H, H-4), 1.91 (s, 1.5H, CH3C
O), 1.88 (s, 1.5H, CH3CO); IR(フィルム):ν(cm -1)=
1778, 1753 (C=O), 1642 (C=N); UV（メタノール）: λ
max(nm)=220, 278。実施例14 （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−４
−（２’−フラニル）アゼチジン−２−オン(14)
ドを使用し、反応を18.6ミリモル(vs100ミリモル) の規
模で行った以外は、実施例５に記載された操作に従って
標題化合物を調製した。こうして、ヒドロフラミド(5.0
0g、18.6ミリモル) 、トリエチルアミン(3.11 ml、22.3
ミリモル) 及びアセトキシアセチルクロリド(2.30 ml、
21.4ミリモル) は、標題化合物6.192g(90.4 ％) を淡赤
色のシロップとして生じた。ジアステレオマーの1:1 混
合物として得た。1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=8.211 (s,
0.5H, N=CH), 8.208 (s, 0.5H, N=CH), 7.14-7.59 (m,
3H,フリル), 6.90 (d, J=3.5Hz, 0.5H,フリル), 6.83
(d, J=3.5Hz, 0.5H,フリル), 6.10-6.53(m, 6H, フリ
ル, NCHN), 5.90 (d, J=4.9Hz, 0.5H, H-3), 5.86 (d,
J=4.8Hz, 0.5H, H-3), 5.35 (d, J=4.8Hz, 0.5H, H-4),
4.90 (d, J=4.9Hz, 0.5H, H-4), 1.91 (s, 1.5H, CH3C
O), 1.88 (s, 1.5H, CH3CO); IR(フィルム):ν(cm -1)=
1778, 1753 (C=O), 1642 (C=N); UV（メタノール）: λ
max(nm)=220, 278。実施例14 （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−４
−（２’−フラニル）アゼチジン−２−オン(14)
【００６０】
【化２９】
【００６１】生成物を分取TLC により単離し、反応をヒ
ドロフラミドの最初の量を基準として2.7 ミリモルの規
模で行った以外は、実施例６に記載された操作に従って
標題化合物を調製した。こうして、実施例13の粗生成物
(1.00g) を酢酸エチル(50ml)に再度溶解し、10％のパラ
ジウム／活性炭(150mg) に添加した。粗固体を分取TLC
(2mm のシリカゲル; 1:1 の酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して標題化合物386mg(ヒドロフラミドからの修
正全収率65.8％) を黄色の固体として得た。これを酢酸
エチル／ヘキサンで再結晶した。融点118 〜119 ℃;HPL
C 純度（面積）:99.4 ％; 1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=
7.44 (t, J=1.3Hz, 2H, フリル); 6.39 (d, J=1.3Hz,
1H, フリル); 6.21 (br s,交換可能、1H, NH); 5.88
(dd, J=2.2,4.6Hz, 1H, H-3), 5.05 (d, J=4.6Hz, 1H,
H-4), 1.92 (s, 3H, CH3CO); IR (KBr): ν(cm -1)=320
3 (N-H); 1756, 1726 (C=O); UV（メタノール）: λmax
(nm)=222 。実施例15 （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（２’−チエニル）（２’−チエニルメチレンイミ
ノ）メチル］−４−（２’−チエニル）アゼチジン−２
−オン(15)
ドロフラミドの最初の量を基準として2.7 ミリモルの規
模で行った以外は、実施例６に記載された操作に従って
標題化合物を調製した。こうして、実施例13の粗生成物
(1.00g) を酢酸エチル(50ml)に再度溶解し、10％のパラ
ジウム／活性炭(150mg) に添加した。粗固体を分取TLC
(2mm のシリカゲル; 1:1 の酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して標題化合物386mg(ヒドロフラミドからの修
正全収率65.8％) を黄色の固体として得た。これを酢酸
エチル／ヘキサンで再結晶した。融点118 〜119 ℃;HPL
C 純度（面積）:99.4 ％; 1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=
7.44 (t, J=1.3Hz, 2H, フリル); 6.39 (d, J=1.3Hz,
1H, フリル); 6.21 (br s,交換可能、1H, NH); 5.88
(dd, J=2.2,4.6Hz, 1H, H-3), 5.05 (d, J=4.6Hz, 1H,
H-4), 1.92 (s, 3H, CH3CO); IR (KBr): ν(cm -1)=320
3 (N-H); 1756, 1726 (C=O); UV（メタノール）: λmax
(nm)=222 。実施例15 （±）−シス−３−アセチルオキシ−１−
［（２’−チエニル）（２’−チエニルメチレンイミ
ノ）メチル］−４−（２’−チエニル）アゼチジン−２
−オン(15)
【００６２】
【化３０】
【００６３】ヒドロベンズアミドに代えてヒドロチエナ
ミドを使用した以外は、実施例５に記載された操作に従
って標題化合物を調製した。こうして、ヒドロチエナミ
ド(30g、94.7ミリモル) 、トリエチルアミン(15.84ml、
114 ミリモル) 及びアセトキシアセチルクロリド(11.6
ml、108 ミリモル) は、標題化合物を粘稠な油として生
じた。得られた生成物はジアステレオマーの混合物を含
んでいた。1H NMR(CDCl3):δ 8.52 (s, 1H), 8.502 (s,
1H), 7.51 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.4Hz, 1
H), 7.41 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (m,
3H), 7.16 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.9
4 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81-6.74 (m,4H), 6.48
(s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.85 (m, 2H), 5.59 (d, J=4.
8Hz, 1H), 5.17 (d, J=4.8Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.8
6 (s, 3H)。実施例16 （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−４
−（２’−チエニル）アゼチジン−２−オン(16)
ミドを使用した以外は、実施例５に記載された操作に従
って標題化合物を調製した。こうして、ヒドロチエナミ
ド(30g、94.7ミリモル) 、トリエチルアミン(15.84ml、
114 ミリモル) 及びアセトキシアセチルクロリド(11.6
ml、108 ミリモル) は、標題化合物を粘稠な油として生
じた。得られた生成物はジアステレオマーの混合物を含
んでいた。1H NMR(CDCl3):δ 8.52 (s, 1H), 8.502 (s,
1H), 7.51 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.4Hz, 1
H), 7.41 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (m,
3H), 7.16 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.9
4 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81-6.74 (m,4H), 6.48
(s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.85 (m, 2H), 5.59 (d, J=4.
8Hz, 1H), 5.17 (d, J=4.8Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.8
6 (s, 3H)。実施例16 （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−４
−（２’−チエニル）アゼチジン−２−オン(16)
【００６４】
【化３１】
【００６５】酢酸（氷酢酸0.35ml及び水0.15ml) の70％
水溶液を25℃で15 (0.431g、1.03ミリモル) 、ジクロロ
メタン(2.93 ml) の攪拌溶液に一度に添加した。その反
応混合物を還流させ、2.5 時間攪拌した。その反応液を
ジクロロメタン50mlで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液75mlで２回洗浄し、飽和食塩水50mlで１回洗
浄した。有機抽出液を減圧で濃縮して褐色の油とし、最
小量のジクロロメタンに溶解し、次いで4 インチx 0.5
インチの寸法のシリカゲルカラムに入れた。10〜60％の
EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して溶離して極性の小さい
副生物を得、次いで標題化合物(0.154g 、75％) を白色
の固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.32 (dd, J=4.
7, 1.5Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.75 (bs, 1H), 5.86
(dd, J=4.6, 2.7Hz, 1H), 5.27 (d, J=5.3Hz, 1H), 1.8
3 (s, 3H). 13C NMR(CDCl3):δ 169.3, 165.5, 138.4,
127.1, 127.07, 126.2, 78.3, 54.0, 20.0。
水溶液を25℃で15 (0.431g、1.03ミリモル) 、ジクロロ
メタン(2.93 ml) の攪拌溶液に一度に添加した。その反
応混合物を還流させ、2.5 時間攪拌した。その反応液を
ジクロロメタン50mlで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液75mlで２回洗浄し、飽和食塩水50mlで１回洗
浄した。有機抽出液を減圧で濃縮して褐色の油とし、最
小量のジクロロメタンに溶解し、次いで4 インチx 0.5
インチの寸法のシリカゲルカラムに入れた。10〜60％の
EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して溶離して極性の小さい
副生物を得、次いで標題化合物(0.154g 、75％) を白色
の固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.32 (dd, J=4.
7, 1.5Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.75 (bs, 1H), 5.86
(dd, J=4.6, 2.7Hz, 1H), 5.27 (d, J=5.3Hz, 1H), 1.8
3 (s, 3H). 13C NMR(CDCl3):δ 169.3, 165.5, 138.4,
127.1, 127.07, 126.2, 78.3, 54.0, 20.0。
【００６６】実施例17 （±）−シス−３−アセチルオ
キシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(6) −水添分
解 温度計、圧力均等滴下ロート及びメカニカル・スターラ
ーを備えた2.0 リットルの３口フラスコに、塩化メチレ
ン(500ml) 、ヒドロベンズアミド(100.00g、0.335 モ
ル) 及びトリエチルアミン(56.0 ml、0.402 モル) を添
加した。この混合物を、アルゴン流の下で氷浴を使用し
て４℃に冷却し、その時点で塩化メチレン(1000ml)中の
アセトキシアセチルクロリド(41.35ml、0.385 ミリモ
ル) の溶液を１時間の期間にわたって滴下して添加し
た。更に１時間後に、攪拌を停止し、反応フラスコを低
温室（４℃）に更に15時間移し、その時点でTLC 分析は
完結反応を示した。その反応混合物を４リットルの分離
ロートに移し、飽和NH4Cl 水溶液(500ml、250 ml) で２
回洗浄した。次いで有機相を飽和NaHCO3水溶液(400ml)
そして飽和NaCl水溶液(250ml) で連続して洗浄し、MgSO
4(約100g) で乾燥し、濾過し、ロートバップ(rotovap)
(浴温=40 ℃) により濃縮した。残っている粘稠油を２
トールで１日ポンプで吸引することにより乾燥し、その
後、油は固化して赤色のガラス(136.88g、102.5 ％) を
与え、これを更に精製しないで使用した。
キシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(6) −水添分
解 温度計、圧力均等滴下ロート及びメカニカル・スターラ
ーを備えた2.0 リットルの３口フラスコに、塩化メチレ
ン(500ml) 、ヒドロベンズアミド(100.00g、0.335 モ
ル) 及びトリエチルアミン(56.0 ml、0.402 モル) を添
加した。この混合物を、アルゴン流の下で氷浴を使用し
て４℃に冷却し、その時点で塩化メチレン(1000ml)中の
アセトキシアセチルクロリド(41.35ml、0.385 ミリモ
ル) の溶液を１時間の期間にわたって滴下して添加し
た。更に１時間後に、攪拌を停止し、反応フラスコを低
温室（４℃）に更に15時間移し、その時点でTLC 分析は
完結反応を示した。その反応混合物を４リットルの分離
ロートに移し、飽和NH4Cl 水溶液(500ml、250 ml) で２
回洗浄した。次いで有機相を飽和NaHCO3水溶液(400ml)
そして飽和NaCl水溶液(250ml) で連続して洗浄し、MgSO
4(約100g) で乾燥し、濾過し、ロートバップ(rotovap)
(浴温=40 ℃) により濃縮した。残っている粘稠油を２
トールで１日ポンプで吸引することにより乾燥し、その
後、油は固化して赤色のガラス(136.88g、102.5 ％) を
与え、これを更に精製しないで使用した。
【００６７】先の操作からの粗固体(136.88g) を酢酸エ
チル800 mlに溶解し、アルゴン流の下で、10％のパラジ
ウム／活性炭（アルドリッチ(Aldrich))20.0g を含む2.
0 リットルのパールフラスコに移した。この混合物を水
素（４気圧）で23℃で１日処理し、触媒をブフナーロー
トを使用してワットマン(Whatman) 濾紙による濾過によ
り除去した。濾過ケークを酢酸エチル(500ml) に再度ス
ラリーにし、攪拌し(10 分間) 、再度濾過した。この操
作を繰り返した。濾過ケークを酢酸エチル100mlですす
ぎ、濾液を合わせた。次いで有機層を1NのHCl (500ml)
で洗浄し、両方の層をワットマン濾紙により濾過して白
色の沈殿を除去し、これを酢酸エチル(100ml) ですすい
だ。次いで有機層及び水層を分離し、有機層を1NのHCl
の別の部分(250ml) で洗浄した。合わせた1NのHCl 洗浄
液を酢酸エチル(500ml) で再度抽出し、有機層を合わ
せ、飽和NaHCO3水溶液(500ml) そして飽和NaCl水溶液(3
00ml) で連続して洗浄した。有機層をMgSO4(約100g) で
乾燥し、濾過し、減圧で250mlまで濃縮した。その混合
物を４℃に冷却し（低温室で一夜）、沈殿した固体をワ
ットマン濾紙による濾過により単離した。濾過ケークを
ヘキサン(200ml) で洗浄し、減圧で乾燥した後、純粋な
（±）シス−３−アセチルオキシ−４−フェニルアゼチ
ジン−２−オン(49.97g 、72.7％) を白色の針状体（融
点150 〜151 ℃) として得た。
チル800 mlに溶解し、アルゴン流の下で、10％のパラジ
ウム／活性炭（アルドリッチ(Aldrich))20.0g を含む2.
0 リットルのパールフラスコに移した。この混合物を水
素（４気圧）で23℃で１日処理し、触媒をブフナーロー
トを使用してワットマン(Whatman) 濾紙による濾過によ
り除去した。濾過ケークを酢酸エチル(500ml) に再度ス
ラリーにし、攪拌し(10 分間) 、再度濾過した。この操
作を繰り返した。濾過ケークを酢酸エチル100mlですす
ぎ、濾液を合わせた。次いで有機層を1NのHCl (500ml)
で洗浄し、両方の層をワットマン濾紙により濾過して白
色の沈殿を除去し、これを酢酸エチル(100ml) ですすい
だ。次いで有機層及び水層を分離し、有機層を1NのHCl
の別の部分(250ml) で洗浄した。合わせた1NのHCl 洗浄
液を酢酸エチル(500ml) で再度抽出し、有機層を合わ
せ、飽和NaHCO3水溶液(500ml) そして飽和NaCl水溶液(3
00ml) で連続して洗浄した。有機層をMgSO4(約100g) で
乾燥し、濾過し、減圧で250mlまで濃縮した。その混合
物を４℃に冷却し（低温室で一夜）、沈殿した固体をワ
ットマン濾紙による濾過により単離した。濾過ケークを
ヘキサン(200ml) で洗浄し、減圧で乾燥した後、純粋な
（±）シス−３−アセチルオキシ−４−フェニルアゼチ
ジン−２−オン(49.97g 、72.7％) を白色の針状体（融
点150 〜151 ℃) として得た。
【００６８】実施例18 （±）−シス−３−アセチルオ
キシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(6) −70％の
酢酸による加水分解 不活性雰囲気(N2)下の乾燥した１リットルの３口丸底フ
ラスコにヒドロベンズアミド(100.0g 、335 ミリモル、
1.00当量) 及び塩化メチレン(333ml) を仕込んだ。その
溶液を５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(61.
3 ml、352 ミリモル、1.05当量) を一度に添加した。そ
の反応液を更に-20 ℃に冷却し、温度を一定温度の浴で
維持した。別途、アセトキシアセチルクロリド(36.0 m
l、335 ミリモル、1.00当量) 及び塩化メチレン(167ml)
を混合し、添加ロート( 全容積:203ml) に移した。こ
の溶液を先に調製したヒドロベンズアミド溶液に２時間
10分の期間にわたって添加した。温度が-16 ℃より温か
くならないように速度を調節した。淡褐色の反応混合物
を-20 ℃で１時間攪拌した。その反応混合物のアリコー
ト(100μl)をアセトキシアセチルクロリドの添加後５分
及び30分で除去した。反応混合物が30分後に５％より多
いヒドロベンズアミド（面積による）を含んでいた場
合、追加のジイソプロピルエチルアミン(6.13 ml、35.2
ミリモル、0.105当量) を反応混合物に添加し、続いて
塩化メチレン(15 ml) 中のアセトキシアセチルクロリド
(3.60 ml、33.5ミリモル、0.10当量) の溶液を添加し
た。反応が完結した後、脱イオン水(333ml) を添加し、
その混合物を５分間攪拌した。相を分離し、反応容器を
塩化メチレン(110ml) ですすいだ。塩化メチレンのすす
ぎを使用して水相を抽出した。有機相を合わせた（全容
積：750 ml) 。水相を捨てた。
キシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(6) −70％の
酢酸による加水分解 不活性雰囲気(N2)下の乾燥した１リットルの３口丸底フ
ラスコにヒドロベンズアミド(100.0g 、335 ミリモル、
1.00当量) 及び塩化メチレン(333ml) を仕込んだ。その
溶液を５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(61.
3 ml、352 ミリモル、1.05当量) を一度に添加した。そ
の反応液を更に-20 ℃に冷却し、温度を一定温度の浴で
維持した。別途、アセトキシアセチルクロリド(36.0 m
l、335 ミリモル、1.00当量) 及び塩化メチレン(167ml)
を混合し、添加ロート( 全容積:203ml) に移した。こ
の溶液を先に調製したヒドロベンズアミド溶液に２時間
10分の期間にわたって添加した。温度が-16 ℃より温か
くならないように速度を調節した。淡褐色の反応混合物
を-20 ℃で１時間攪拌した。その反応混合物のアリコー
ト(100μl)をアセトキシアセチルクロリドの添加後５分
及び30分で除去した。反応混合物が30分後に５％より多
いヒドロベンズアミド（面積による）を含んでいた場
合、追加のジイソプロピルエチルアミン(6.13 ml、35.2
ミリモル、0.105当量) を反応混合物に添加し、続いて
塩化メチレン(15 ml) 中のアセトキシアセチルクロリド
(3.60 ml、33.5ミリモル、0.10当量) の溶液を添加し
た。反応が完結した後、脱イオン水(333ml) を添加し、
その混合物を５分間攪拌した。相を分離し、反応容器を
塩化メチレン(110ml) ですすいだ。塩化メチレンのすす
ぎを使用して水相を抽出した。有機相を合わせた（全容
積：750 ml) 。水相を捨てた。
【００６９】有機物に富む流れを、還流冷却器及びオー
バーヘッド・スターラーを備えた２リットルの丸底フラ
スコに移した。その攪拌溶液に、70％の酢酸水溶液(156
ml)を添加した。全反応容積は約906 mlであった。その
溶液を温めて還流させた。ポット温度は42〜45℃であっ
た。反応は８時間後に完結したが、加熱を16時間続け
た。その反応混合物を10℃に冷却した。温度を20℃未満
に保ちながら、反応混合物のpHをNaOH水溶液(3.75N、44
0 ml) の添加により5.10から7.10に調節した。その反応
混合物を４リットルの三角フラスコに移し、メタ重亜硫
酸ナトリウム水溶液(1100 ml、10％w/v)を一度に添加し
た。その反応混合物を30℃で10分間攪拌した。相を分離
し、塩化メチレンに富む流れを減圧で200 mlまで濃縮し
た(25mmHg、浴温度30℃) 。酢酸エチルの添加及び濃縮
を繰り返した。得られたスラリーを-5℃で２〜３時間攪
拌した。固体を真空濾過（直径15cmのフィルター) によ
り回収した。生成物の密度は約３ml/gであった。生成物
を低温(5℃) の酢酸エチル(100ml) で洗浄した。生成物
を一定重量まで乾燥し(1.0mmHg、25℃、５時間）、HPLC
により100.8 ％の純度を有するオフホワイトの針状体と
して回収した(49.3g、240 ミリモル、収率71.7重量％)
。
バーヘッド・スターラーを備えた２リットルの丸底フラ
スコに移した。その攪拌溶液に、70％の酢酸水溶液(156
ml)を添加した。全反応容積は約906 mlであった。その
溶液を温めて還流させた。ポット温度は42〜45℃であっ
た。反応は８時間後に完結したが、加熱を16時間続け
た。その反応混合物を10℃に冷却した。温度を20℃未満
に保ちながら、反応混合物のpHをNaOH水溶液(3.75N、44
0 ml) の添加により5.10から7.10に調節した。その反応
混合物を４リットルの三角フラスコに移し、メタ重亜硫
酸ナトリウム水溶液(1100 ml、10％w/v)を一度に添加し
た。その反応混合物を30℃で10分間攪拌した。相を分離
し、塩化メチレンに富む流れを減圧で200 mlまで濃縮し
た(25mmHg、浴温度30℃) 。酢酸エチルの添加及び濃縮
を繰り返した。得られたスラリーを-5℃で２〜３時間攪
拌した。固体を真空濾過（直径15cmのフィルター) によ
り回収した。生成物の密度は約３ml/gであった。生成物
を低温(5℃) の酢酸エチル(100ml) で洗浄した。生成物
を一定重量まで乾燥し(1.0mmHg、25℃、５時間）、HPLC
により100.8 ％の純度を有するオフホワイトの針状体と
して回収した(49.3g、240 ミリモル、収率71.7重量％)
。
【００７０】実施例19 （±）−シス−３−アセチルオ
キシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(6) −重亜硫
酸ナトリウム水溶液による加水分解 A.1.酢酸エチル中の付加環化 温度計、滴下ロート及びメカニカル・スターラーを備え
た２リットルの３口フラスコに、酢酸エチル(500ml) 及
びヒドロベンズアミド(50.00g 、0.167 モル)を添加し
た。その溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下で０℃に冷却
（氷浴）した。トリエチルアミン(19.50g 、0.193 モ
ル) を一度に全部添加した。酢酸エチル(20ml) 中のア
セトキシアセチルクロリド(24.02g 、0.176 モル) の溶
液を、その温度を０〜５℃に保ちながら滴下して添加し
た（約1.5 時間) 。その混合物を０℃で更に２時間攪拌
し、次いで低温室（約５℃）中で17時間貯蔵した。その
混合物を冷却しながら脱イオン水(250ml) で希釈した(1
0 ℃まで発熱) 。激しく攪拌した後、水相を分離し、酢
酸エチル(100ml) で抽出した。有機相を合わせ、粗３−
アセトキシ−１−［（フェニル）（ベンジリデンイミ
ノ）メチル］−４−フェニルアゼチジン−２−オンの得
られる溶液を、以下にパートＢに記載されるようにして
重亜硫酸塩水溶液で処理した。
キシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン(6) −重亜硫
酸ナトリウム水溶液による加水分解 A.1.酢酸エチル中の付加環化 温度計、滴下ロート及びメカニカル・スターラーを備え
た２リットルの３口フラスコに、酢酸エチル(500ml) 及
びヒドロベンズアミド(50.00g 、0.167 モル)を添加し
た。その溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下で０℃に冷却
（氷浴）した。トリエチルアミン(19.50g 、0.193 モ
ル) を一度に全部添加した。酢酸エチル(20ml) 中のア
セトキシアセチルクロリド(24.02g 、0.176 モル) の溶
液を、その温度を０〜５℃に保ちながら滴下して添加し
た（約1.5 時間) 。その混合物を０℃で更に２時間攪拌
し、次いで低温室（約５℃）中で17時間貯蔵した。その
混合物を冷却しながら脱イオン水(250ml) で希釈した(1
0 ℃まで発熱) 。激しく攪拌した後、水相を分離し、酢
酸エチル(100ml) で抽出した。有機相を合わせ、粗３−
アセトキシ−１−［（フェニル）（ベンジリデンイミ
ノ）メチル］−４−フェニルアゼチジン−２−オンの得
られる溶液を、以下にパートＢに記載されるようにして
重亜硫酸塩水溶液で処理した。
【００７１】A.2.塩化メチレン中の付加環化 温度計、滴下ロート及びメカニカル・スターラーを備え
た１リットルの３口フラスコに、塩化メチレン(166ml)
及びヒドロベンズアミド(50.00g 、0.167 モル) を添加
した。その溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下で-20 ℃に冷
却（ドライアイス−アセトン）した。ジイソプロピルエ
チルアミン(25.01g 、0.193 モル) を一度に全部添加し
た。塩化メチレン(91 ml) 中のアセトキシアセチルクロ
リド(25.14g 、0.184 モル) の溶液を、その温度を-20
〜-15 ℃に保ちながら滴下して添加した（約1.5 時間)
。その混合物を-20 ℃で更に１時間攪拌し、次いで脱
イオン水(166ml) で希釈した(0℃まで発熱) 。激しく攪
拌した後、水相を分離し、塩化メチレン(55ml)で抽出し
た。合わせた有機相を酢酸エチル(400ml) と共に同時蒸
発させて塩化メチレンを除去した。粗３−アセトキシ−
１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）メチル］−
４−フェニルアゼチジン−２−オンの得られる酢酸エチ
ル溶液（約450 ml) を、以下にパートＢに記載されるよ
うにして重亜硫酸塩水溶液で処理した。
た１リットルの３口フラスコに、塩化メチレン(166ml)
及びヒドロベンズアミド(50.00g 、0.167 モル) を添加
した。その溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下で-20 ℃に冷
却（ドライアイス−アセトン）した。ジイソプロピルエ
チルアミン(25.01g 、0.193 モル) を一度に全部添加し
た。塩化メチレン(91 ml) 中のアセトキシアセチルクロ
リド(25.14g 、0.184 モル) の溶液を、その温度を-20
〜-15 ℃に保ちながら滴下して添加した（約1.5 時間)
。その混合物を-20 ℃で更に１時間攪拌し、次いで脱
イオン水(166ml) で希釈した(0℃まで発熱) 。激しく攪
拌した後、水相を分離し、塩化メチレン(55ml)で抽出し
た。合わせた有機相を酢酸エチル(400ml) と共に同時蒸
発させて塩化メチレンを除去した。粗３−アセトキシ−
１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）メチル］−
４−フェニルアゼチジン−２−オンの得られる酢酸エチ
ル溶液（約450 ml) を、以下にパートＢに記載されるよ
うにして重亜硫酸塩水溶液で処理した。
【００７２】B.重亜硫酸塩開裂 パートA.1.またはA.2.からの粗３−アセトキシ−１−
［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）メチル］−４−
フェニルアゼチジン−２−オンの酢酸エチル溶液に、脱
イオン水(250ml) 及び重亜硫酸ナトリウム(75.00g)を添
加し、得られる２相溶液を、TLC が反応の完結を確認す
るまで（３〜４時間）50±２℃で激しく攪拌した。２相
溶液を分離した。水相（pH6.0)を捨て、有機相を水(150
ml) で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、ロータリー・エバポレ
ーター(35 ℃) で100 mlの容積まで濃縮した。その濃厚
スラリーを冷却し、０〜５℃で２時間攪拌した。固体
（白色の針状体）をブフナーで濾過し、冷酢酸エチル(2
5 ml) で洗浄し、減圧で一定重量まで乾燥した。A.1.の
方法は（±）−シス−３−アセチルオキシ−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン20.63g（全収率60.0％) を与
え、A.2.の方法は22.94g（全収率66.7％)を与えた；HPL
C純度（面積）：夫々99.3％及び99.4％。
［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）メチル］−４−
フェニルアゼチジン−２−オンの酢酸エチル溶液に、脱
イオン水(250ml) 及び重亜硫酸ナトリウム(75.00g)を添
加し、得られる２相溶液を、TLC が反応の完結を確認す
るまで（３〜４時間）50±２℃で激しく攪拌した。２相
溶液を分離した。水相（pH6.0)を捨て、有機相を水(150
ml) で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、ロータリー・エバポレ
ーター(35 ℃) で100 mlの容積まで濃縮した。その濃厚
スラリーを冷却し、０〜５℃で２時間攪拌した。固体
（白色の針状体）をブフナーで濾過し、冷酢酸エチル(2
5 ml) で洗浄し、減圧で一定重量まで乾燥した。A.1.の
方法は（±）−シス−３−アセチルオキシ−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン20.63g（全収率60.0％) を与
え、A.2.の方法は22.94g（全収率66.7％)を与えた；HPL
C純度（面積）：夫々99.3％及び99.4％。
【００７３】実施例20 （±）−シス−３−アセトキシ
−４−フェニルアゼチジン−２−オン(6) −75％の酢酸
による加水分解 オーバーヘッド・スターラー、添加ロート、栓及び窒素
入口を備えた乾燥した１リットルの３口丸底フラスコに
ヒドロベンズアミド(100.0g 、335 ミリモル、1.00当
量) 及び塩化メチレン(333ml) を仕込む。その溶液を約
160rpmで攪拌し、５℃に冷却する。ジイソプロピルエチ
ルアミン(67.1 ml、385.2 ミリモル、1.15当量) を窒素
雰囲気下で一度に添加する。その反応液を更に-20 ℃に
冷却し、温度を一定温度(-30℃) の浴で維持する。別
途、アセトキシアセチルクロリド(39.6 ml、368.4 ミリ
モル、1.10当量) 及び塩化メチレン(184ml) を周囲温度
で混合し、窒素雰囲気下で添加ロートに移し、この溶液
を５時間の期間にわたって添加する。温度が-16 ℃以下
に留まるように初期速度を調節する。反応の進行をHPLC
により追跡する。その反応混合物のアリコート(100μl)
をアセトキシアセチルクロリドの添加が完結した10分後
に除去する。その淡褐色の反応混合物を、HPLC分析が５
％未満のヒドロベンズアミド（面積％の分析）を示すま
で-20 ℃で攪拌する。その反応混合物が５％より多いヒ
ドロベンズアミド（面積による）を含む場合、その反応
混合物に追加のジイソプロピルエチルアミン及びアセト
キシアセチルクロリドを仕込む。［一例として、その混
合物が10％のヒドロベンズアミドを含む場合、追加のジ
イソプロピルエチルアミン(6.13 ml、35.2ミリモル、0.
105当量) をニートで添加し、続いて塩化メチレン(16.7
ml) 中のアセトキシアセチルクロリド(3.60 ml、33.5
ミリモル、0.10当量) の溶液を添加する。そのアセトキ
シアセチルクロリド溶液を上記の速度で添加する。その
反応混合物を-20 ℃で10分間攪拌し、次いでHPLC分析の
ためにサンプリングする。］反応が完結した後、水(333
ml) を約10秒で一度に添加する。その混合物の温度が５
℃に上昇した。その混合物を５〜10分攪拌する。相を５
℃で分離し（沈降時間＜１分）、反応容器を塩化メチレ
ン(100ml) ですすぐ。塩化メチレンのすすぎを使用して
水相を抽出する。抽出を周囲温度で行う。有機相を合わ
せる。
−４−フェニルアゼチジン−２−オン(6) −75％の酢酸
による加水分解 オーバーヘッド・スターラー、添加ロート、栓及び窒素
入口を備えた乾燥した１リットルの３口丸底フラスコに
ヒドロベンズアミド(100.0g 、335 ミリモル、1.00当
量) 及び塩化メチレン(333ml) を仕込む。その溶液を約
160rpmで攪拌し、５℃に冷却する。ジイソプロピルエチ
ルアミン(67.1 ml、385.2 ミリモル、1.15当量) を窒素
雰囲気下で一度に添加する。その反応液を更に-20 ℃に
冷却し、温度を一定温度(-30℃) の浴で維持する。別
途、アセトキシアセチルクロリド(39.6 ml、368.4 ミリ
モル、1.10当量) 及び塩化メチレン(184ml) を周囲温度
で混合し、窒素雰囲気下で添加ロートに移し、この溶液
を５時間の期間にわたって添加する。温度が-16 ℃以下
に留まるように初期速度を調節する。反応の進行をHPLC
により追跡する。その反応混合物のアリコート(100μl)
をアセトキシアセチルクロリドの添加が完結した10分後
に除去する。その淡褐色の反応混合物を、HPLC分析が５
％未満のヒドロベンズアミド（面積％の分析）を示すま
で-20 ℃で攪拌する。その反応混合物が５％より多いヒ
ドロベンズアミド（面積による）を含む場合、その反応
混合物に追加のジイソプロピルエチルアミン及びアセト
キシアセチルクロリドを仕込む。［一例として、その混
合物が10％のヒドロベンズアミドを含む場合、追加のジ
イソプロピルエチルアミン(6.13 ml、35.2ミリモル、0.
105当量) をニートで添加し、続いて塩化メチレン(16.7
ml) 中のアセトキシアセチルクロリド(3.60 ml、33.5
ミリモル、0.10当量) の溶液を添加する。そのアセトキ
シアセチルクロリド溶液を上記の速度で添加する。その
反応混合物を-20 ℃で10分間攪拌し、次いでHPLC分析の
ためにサンプリングする。］反応が完結した後、水(333
ml) を約10秒で一度に添加する。その混合物の温度が５
℃に上昇した。その混合物を５〜10分攪拌する。相を５
℃で分離し（沈降時間＜１分）、反応容器を塩化メチレ
ン(100ml) ですすぐ。塩化メチレンのすすぎを使用して
水相を抽出する。抽出を周囲温度で行う。有機相を合わ
せる。
【００７４】有機物に富む流れを、還流冷却器、オーバ
ーヘッド・スターラー及び栓を備えた２リットルの３口
丸底フラスコに移す。この攪拌溶液に、酢酸(150ml、7.
9 当量) を周囲温度で添加し、続いて水(50 ml、8.28当
量) を添加する。添加時間は約20秒であり、全反応容積
は約953 mlである。その溶液を温めて還流させる（ポッ
ト温度42〜45℃）。アリコート(100μl)を１時間毎に採
取し、HPLCにより分析する。（±）−シス−３−アセチ
ルオキシ−１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）
メチル］−４−フェニルアゼチジン−２−オンの面積％
が２％未満である場合に、反応が完結すると判断され
る。この操作に記載された加水分解は４時間で完結す
る。反応混合物を10〜15℃に冷却する。温度を10℃〜20
℃に保ちながら、反応混合物のpHをNaOH水溶液(3.75N、
705 ml) の添加により4.64から6.92に調節する。そのNa
OH溶液を２時間にわたって添加する。この混合物の中和
中に、標題化合物が一部沈殿し、その溶液を25℃に温め
ることにより沈殿を再度溶解する。相を25℃で分離し
（沈降時間＜１分）、反応容器を塩化メチレン(100ml)
ですすぐ。塩化メチレンすすぎを使用して水相を抽出す
る。合わせた塩化メチレンに富む流れ(850ml) を、オー
バーヘッド・スターラーを備えた２リットルの３口丸底
フラスコに移し、攪拌しながら-5〜０℃に冷却する。生
成物が一部沈殿する。ヘプタン(850ml、塩化メチレンに
富む流れの容積に等しい) を１時間添加し、得られるス
ラリーを-5〜０℃で更に１時間攪拌する。固体の標題化
合物を真空濾過（直径９cmのフィルター) により回収
し、ヘプタン(200ml) 中の低温(-5 〜０℃) の10％の塩
化メチレンで洗浄し、一定重量まで乾燥する(24 〜25イ
ンチのHg、35〜38℃、12〜15時間) 。標題化合物(54.42
g 、収率77.7重量％) を、HPLCにより100 ％の純度を有
するオフホワイトの針状体として回収する。
ーヘッド・スターラー及び栓を備えた２リットルの３口
丸底フラスコに移す。この攪拌溶液に、酢酸(150ml、7.
9 当量) を周囲温度で添加し、続いて水(50 ml、8.28当
量) を添加する。添加時間は約20秒であり、全反応容積
は約953 mlである。その溶液を温めて還流させる（ポッ
ト温度42〜45℃）。アリコート(100μl)を１時間毎に採
取し、HPLCにより分析する。（±）−シス−３−アセチ
ルオキシ−１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）
メチル］−４−フェニルアゼチジン−２−オンの面積％
が２％未満である場合に、反応が完結すると判断され
る。この操作に記載された加水分解は４時間で完結す
る。反応混合物を10〜15℃に冷却する。温度を10℃〜20
℃に保ちながら、反応混合物のpHをNaOH水溶液(3.75N、
705 ml) の添加により4.64から6.92に調節する。そのNa
OH溶液を２時間にわたって添加する。この混合物の中和
中に、標題化合物が一部沈殿し、その溶液を25℃に温め
ることにより沈殿を再度溶解する。相を25℃で分離し
（沈降時間＜１分）、反応容器を塩化メチレン(100ml)
ですすぐ。塩化メチレンすすぎを使用して水相を抽出す
る。合わせた塩化メチレンに富む流れ(850ml) を、オー
バーヘッド・スターラーを備えた２リットルの３口丸底
フラスコに移し、攪拌しながら-5〜０℃に冷却する。生
成物が一部沈殿する。ヘプタン(850ml、塩化メチレンに
富む流れの容積に等しい) を１時間添加し、得られるス
ラリーを-5〜０℃で更に１時間攪拌する。固体の標題化
合物を真空濾過（直径９cmのフィルター) により回収
し、ヘプタン(200ml) 中の低温(-5 〜０℃) の10％の塩
化メチレンで洗浄し、一定重量まで乾燥する(24 〜25イ
ンチのHg、35〜38℃、12〜15時間) 。標題化合物(54.42
g 、収率77.7重量％) を、HPLCにより100 ％の純度を有
するオフホワイトの針状体として回収する。
【００７５】実施例21 （±）−シス−３−アセチルオ
キシ−１−［（２’−フラニル）（２’−フラニルメチ
レンイミノ）メチル］−４−（２’−フラニル）アゼチ
ジン−２−オン(13)及び（±）−シス−３−（アセチル
オキシ）−４−（２’−フラニル）アゼチジン−２−オ
ン(14)の調製の別法 温度計、マグネチック・スターラー及び滴下ロートを備
えた２リットルの３口丸底フラスコに、ヒドロフラミド
(80.48g 、300 ミリモル) 及び酢酸エチル(1.0リット
ル) を添加した。アルゴンのガスシール下で攪拌しなが
ら、反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン(50.
2 ml、360 ミリモル) を添加した。次いで、酢酸エチル
(500ml) 中のアセトキシアセチルクロリド(37.0ml 、34
4 ミリモル) の溶液を１時間の期間にわたって滴下して
添加した。５℃で16時間後に、反応混合物を20℃に温め
(1.5時間) 、分離ロートに移した。有機層をNH4Cl 飽和
水溶液(500ml) で洗浄した。両方の層をガラス微小繊維
濾紙（ワットマン）で濾過し、濾過ケークを酢酸エチル
(50 ml) ですすいだ。濾液を分離ロートに戻して移し、
水層を除去した。次いで有機層をNH4Cl 飽和水溶液(250
ml) 、NaHCO3飽和水溶液(400ml) そして食塩水(400ml)
で連続して洗浄した。標題化合物13を含む有機層をガラ
ス微小繊維濾紙（ワットマン）で濾過した。
キシ−１−［（２’−フラニル）（２’−フラニルメチ
レンイミノ）メチル］−４−（２’−フラニル）アゼチ
ジン−２−オン(13)及び（±）−シス−３−（アセチル
オキシ）−４−（２’−フラニル）アゼチジン−２−オ
ン(14)の調製の別法 温度計、マグネチック・スターラー及び滴下ロートを備
えた２リットルの３口丸底フラスコに、ヒドロフラミド
(80.48g 、300 ミリモル) 及び酢酸エチル(1.0リット
ル) を添加した。アルゴンのガスシール下で攪拌しなが
ら、反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン(50.
2 ml、360 ミリモル) を添加した。次いで、酢酸エチル
(500ml) 中のアセトキシアセチルクロリド(37.0ml 、34
4 ミリモル) の溶液を１時間の期間にわたって滴下して
添加した。５℃で16時間後に、反応混合物を20℃に温め
(1.5時間) 、分離ロートに移した。有機層をNH4Cl 飽和
水溶液(500ml) で洗浄した。両方の層をガラス微小繊維
濾紙（ワットマン）で濾過し、濾過ケークを酢酸エチル
(50 ml) ですすいだ。濾液を分離ロートに戻して移し、
水層を除去した。次いで有機層をNH4Cl 飽和水溶液(250
ml) 、NaHCO3飽和水溶液(400ml) そして食塩水(400ml)
で連続して洗浄した。標題化合物13を含む有機層をガラ
ス微小繊維濾紙（ワットマン）で濾過した。
【００７６】先の溶液を二つの等しい部分（夫々約750
ml) に分け、これらを、アルゴン流のもとに、夫々10％
のパラジウム／活性炭(6.00g) を含む二つの2.0 リット
ルのパールフラスコに注意して移した。この混合物を水
素（４気圧）で１日処理し、触媒をセライト（商標）の
パッドによる濾過により除去した。濾過ケークを酢酸エ
チル(100ml) ですすぎ、濾液を合わせた。有機層を10％
のHCl(500 ml、250 ml) で２回洗浄し、合わせた10％の
HCl 洗浄液を酢酸エチル(500ml) で再度抽出した。合わ
せた有機層をNaHCO3飽和水溶液(400ml) そして食塩水(4
00ml) で洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、脱色活性
炭(30g) で処理した。15分後、その混合物をセライト
（商標）のパッドにより濾過し、減圧で最終容積160 ml
まで濃縮した。この混合物を４℃に冷却し、沈殿した生
成物を濾過により単離した。濾過ケークをジエチルエー
テルそしてヘキサン（夫々100 ml) で洗浄して35.98g
（ヒドロフラミドからの全収率61.4％) の標題化合物14
を白色の針状体（融点118 〜119 ℃) として得た。HPLC
純度（面積）:98.5 ％。
ml) に分け、これらを、アルゴン流のもとに、夫々10％
のパラジウム／活性炭(6.00g) を含む二つの2.0 リット
ルのパールフラスコに注意して移した。この混合物を水
素（４気圧）で１日処理し、触媒をセライト（商標）の
パッドによる濾過により除去した。濾過ケークを酢酸エ
チル(100ml) ですすぎ、濾液を合わせた。有機層を10％
のHCl(500 ml、250 ml) で２回洗浄し、合わせた10％の
HCl 洗浄液を酢酸エチル(500ml) で再度抽出した。合わ
せた有機層をNaHCO3飽和水溶液(400ml) そして食塩水(4
00ml) で洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、脱色活性
炭(30g) で処理した。15分後、その混合物をセライト
（商標）のパッドにより濾過し、減圧で最終容積160 ml
まで濃縮した。この混合物を４℃に冷却し、沈殿した生
成物を濾過により単離した。濾過ケークをジエチルエー
テルそしてヘキサン（夫々100 ml) で洗浄して35.98g
（ヒドロフラミドからの全収率61.4％) の標題化合物14
を白色の針状体（融点118 〜119 ℃) として得た。HPLC
純度（面積）:98.5 ％。
【００７７】実施例22 （±）−シス−３−アセチルオ
キシ−１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）−メ
チル］−４−フェニルアゼチジン−２−オン(5) 及び
（±）−シス−３−アセチルオキシ−４−フェニルアゼ
チジン−２−オン(6) の調製の別法 温度計、マグネチック・スターラー及び滴下ロートを備
えた１リットルの３口丸底フラスコに、ヒドロベンズア
ミド(30.00g 、100.5 ミリモル) 及び酢酸エチル(150m
l) を添加した。アルゴンのガスシール下で攪拌しなが
ら、反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン(16.
8 ml、121 ミリモル) を添加した。次いで、酢酸エチル
(300ml) 中のアセトキシアセチルクロリド(12.4ml 、11
5 ミリモル) の溶液を90分の期間にわたって滴下して添
加した。５℃で16時間後に、反応混合物を20℃に温め
(1.5時間) 、分離ロートに移した。有機層をNH4Cl 飽和
水溶液(150ml、75ml) 、NaHCO3飽和水溶液(100ml) そし
て食塩水(75ml)で連続して洗浄した。先の有機層に、90
％のギ酸水溶液(22.0 ml、0.57モル) を添加し、その混
合物を室温で２日攪拌した。それを分離ロートに移し、
水(200ml) そしてNaHCO3飽和水溶液(200ml)(徐々に添
加) で洗浄した。NaHCO3飽和洗浄液に、pHが7.5 になる
まで固体のNaHCO3を注意して添加した。有機層をNaCl飽
和液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧で75mlまで濃縮し
た。この混合物を４℃に冷却し、沈殿した生成物を濾過
により単離した。濾過ケークをヘキサン（200 ml) です
すいで14.26g（ヒドロベンズアミドからの全収率69.1
％) の標題化合物６を白色の針状体（融点150 〜151
℃) として得た。HPLC純度（面積）:96.5 ％。実施例23 （±）−シス−３−（１’−フェネチルオキ
シ）−１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）メチ
ル］−４−フェニルアゼチジン−２−オン(23)
キシ−１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）−メ
チル］−４−フェニルアゼチジン−２−オン(5) 及び
（±）−シス−３−アセチルオキシ−４−フェニルアゼ
チジン−２−オン(6) の調製の別法 温度計、マグネチック・スターラー及び滴下ロートを備
えた１リットルの３口丸底フラスコに、ヒドロベンズア
ミド(30.00g 、100.5 ミリモル) 及び酢酸エチル(150m
l) を添加した。アルゴンのガスシール下で攪拌しなが
ら、反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン(16.
8 ml、121 ミリモル) を添加した。次いで、酢酸エチル
(300ml) 中のアセトキシアセチルクロリド(12.4ml 、11
5 ミリモル) の溶液を90分の期間にわたって滴下して添
加した。５℃で16時間後に、反応混合物を20℃に温め
(1.5時間) 、分離ロートに移した。有機層をNH4Cl 飽和
水溶液(150ml、75ml) 、NaHCO3飽和水溶液(100ml) そし
て食塩水(75ml)で連続して洗浄した。先の有機層に、90
％のギ酸水溶液(22.0 ml、0.57モル) を添加し、その混
合物を室温で２日攪拌した。それを分離ロートに移し、
水(200ml) そしてNaHCO3飽和水溶液(200ml)(徐々に添
加) で洗浄した。NaHCO3飽和洗浄液に、pHが7.5 になる
まで固体のNaHCO3を注意して添加した。有機層をNaCl飽
和液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧で75mlまで濃縮し
た。この混合物を４℃に冷却し、沈殿した生成物を濾過
により単離した。濾過ケークをヘキサン（200 ml) です
すいで14.26g（ヒドロベンズアミドからの全収率69.1
％) の標題化合物６を白色の針状体（融点150 〜151
℃) として得た。HPLC純度（面積）:96.5 ％。実施例23 （±）−シス−３−（１’−フェネチルオキ
シ）−１−［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）メチ
ル］−４−フェニルアゼチジン−２−オン(23)
【００７８】
【化３２】
【００７９】温度計、マグネチック・スターラー及び滴
下ロートを備えた100 mlの３口丸底フラスコに、ヒドロ
ベンズアミド(2.98g、10.0ミリモル) 及びジクロロメタ
ン(15ml)を添加した。アルゴンのガスシール下で攪拌し
ながら、反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン
(1.67 ml、12.0ミリモル) を添加した。次いで、ジクロ
ロメタン(30ml)中の（±）−フェネチルオキシアセチル
クロリド(2.58g、13.0ミリモル) の溶液を１時間の期間
にわたって滴下して添加した。５℃で16時間後に、反応
混合物を20℃に温め、分離ロートに移した。有機層をNH
4Cl 飽和水溶液(30ml 、15ml) 、NaHCO3飽和水溶液(25m
l)そして食塩水(25ml)で連続して洗浄した。有機層をMg
SO4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧で除去して標題化合
物4.57g(99.2％) を赤色の粘稠油として得た。生成物を
ジアステレオマーの混合物として得た。 1H NMR(CDC
l3,200MHz): δ=8.443 (s, 0.25H, N=CH), 8.414 (s,
0.25H, N=CH), 8.406 (s, 0.5H, N=CH), 7.77-7.91 (m,
2H, Ar); 6.82-7.69 (m, 18H, Ar), 6.28 (s, 0.25H,
NCHN), 6.22 (s, 0.5H, NCHN), 6.17 (s, 0.25H, NCH
N), 5.02 (d, J=4.4Hz, 0.25H, H-3), 4.89 (d, J=5.0H
z, 0.25H, H-3), 4.77 (d, J=5.0Hz, 0.25H, H-3), 4.7
0 (d, J=4.9Hz, 0.25H, H-3), 4.44-4.67 (m, 0.75H, H
-4), 4.35 (d, J=5.0Hz, 0.25H, H-4), 3.73-3.94 (m,
1H, MeCH Ph), 1.51 (d, J=6.4Hz, 0.75H, CH3 CH), 1.3
3 (d, J=6.4Hz, 0.75H, CH3 CH), 1.32 (d, J=6.5Hz, 0.
75H, CH3 CH), 0.89 (d, J=6.5Hz, 0.75H, CH3 CH) 。
下ロートを備えた100 mlの３口丸底フラスコに、ヒドロ
ベンズアミド(2.98g、10.0ミリモル) 及びジクロロメタ
ン(15ml)を添加した。アルゴンのガスシール下で攪拌し
ながら、反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン
(1.67 ml、12.0ミリモル) を添加した。次いで、ジクロ
ロメタン(30ml)中の（±）−フェネチルオキシアセチル
クロリド(2.58g、13.0ミリモル) の溶液を１時間の期間
にわたって滴下して添加した。５℃で16時間後に、反応
混合物を20℃に温め、分離ロートに移した。有機層をNH
4Cl 飽和水溶液(30ml 、15ml) 、NaHCO3飽和水溶液(25m
l)そして食塩水(25ml)で連続して洗浄した。有機層をMg
SO4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧で除去して標題化合
物4.57g(99.2％) を赤色の粘稠油として得た。生成物を
ジアステレオマーの混合物として得た。 1H NMR(CDC
l3,200MHz): δ=8.443 (s, 0.25H, N=CH), 8.414 (s,
0.25H, N=CH), 8.406 (s, 0.5H, N=CH), 7.77-7.91 (m,
2H, Ar); 6.82-7.69 (m, 18H, Ar), 6.28 (s, 0.25H,
NCHN), 6.22 (s, 0.5H, NCHN), 6.17 (s, 0.25H, NCH
N), 5.02 (d, J=4.4Hz, 0.25H, H-3), 4.89 (d, J=5.0H
z, 0.25H, H-3), 4.77 (d, J=5.0Hz, 0.25H, H-3), 4.7
0 (d, J=4.9Hz, 0.25H, H-3), 4.44-4.67 (m, 0.75H, H
-4), 4.35 (d, J=5.0Hz, 0.25H, H-4), 3.73-3.94 (m,
1H, MeCH Ph), 1.51 (d, J=6.4Hz, 0.75H, CH3 CH), 1.3
3 (d, J=6.4Hz, 0.75H, CH3 CH), 1.32 (d, J=6.5Hz, 0.
75H, CH3 CH), 0.89 (d, J=6.5Hz, 0.75H, CH3 CH) 。
【００８０】実施例24 （±）−シス−３−（１’−フ
ェネチルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン
(24)
ェネチルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン
(24)
【００８１】
【化３３】
【００８２】酢酸エチル(50 ml) 中の実施例23の化合物
の溶液を、アルゴン流の下で、10％のパラジウム／活性
炭（0.60g)を含む200 mlのパールフラスコに注意して移
した。この混合物を水素（４気圧）で16時間処理し、そ
の後、触媒をセライト（商標）のパッドによる濾過によ
り除去した。濾過ケークを酢酸エチル(50ml)中でスラリ
ーにし、攪拌し(10 分間) 、濾過した。濾過ケークを酢
酸エチル(10ml)ですすぎ、濾液を合わせた。有機層を10
％のHCl (50ml)で洗浄し、両方の層を焼結ガラスロート
により濾過して白色の沈殿（ジベンジルアミン塩酸塩）
を除去した。相を分離し、有機層を10％のHCl の別の部
分(30ml)で洗浄した。合わせた10％のHCl 洗浄液を酢酸
エチル(100ml) で再度抽出した。合わせた有機層を飽和
NaHCO3水溶液(50ml)そして食塩水(50ml)で洗浄した。有
機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮して黄色の
油(2.967g)を得、これを分取TLC(2mm のシリカゲル、3:
7の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して2.41g(91％)
の標題化合物24を油及びジアステレオマーの混合物と
して得た。1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=7.18-7.50 (m, 9
H, Ar), 6.92-6.97 (m, 1H, Ar), 6.33 (br s, 0.5H,交
換可能,NH), 6.28 (br s, 0.5H, 交換可能,NH), 4.60-
4.82 (m, 2H, H-3, H-4), 3.94 (q, J=6.5Hz,1H, CHC
H3), 1.34 (d, J=6.5Hz, 1.5H, CHCH3 ), 0.91 (d, J=6.
5Hz, 1.5H, CHCH3 ) 。
の溶液を、アルゴン流の下で、10％のパラジウム／活性
炭（0.60g)を含む200 mlのパールフラスコに注意して移
した。この混合物を水素（４気圧）で16時間処理し、そ
の後、触媒をセライト（商標）のパッドによる濾過によ
り除去した。濾過ケークを酢酸エチル(50ml)中でスラリ
ーにし、攪拌し(10 分間) 、濾過した。濾過ケークを酢
酸エチル(10ml)ですすぎ、濾液を合わせた。有機層を10
％のHCl (50ml)で洗浄し、両方の層を焼結ガラスロート
により濾過して白色の沈殿（ジベンジルアミン塩酸塩）
を除去した。相を分離し、有機層を10％のHCl の別の部
分(30ml)で洗浄した。合わせた10％のHCl 洗浄液を酢酸
エチル(100ml) で再度抽出した。合わせた有機層を飽和
NaHCO3水溶液(50ml)そして食塩水(50ml)で洗浄した。有
機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮して黄色の
油(2.967g)を得、これを分取TLC(2mm のシリカゲル、3:
7の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して2.41g(91％)
の標題化合物24を油及びジアステレオマーの混合物と
して得た。1H NMR(CDCl3,200MHz): δ=7.18-7.50 (m, 9
H, Ar), 6.92-6.97 (m, 1H, Ar), 6.33 (br s, 0.5H,交
換可能,NH), 6.28 (br s, 0.5H, 交換可能,NH), 4.60-
4.82 (m, 2H, H-3, H-4), 3.94 (q, J=6.5Hz,1H, CHC
H3), 1.34 (d, J=6.5Hz, 1.5H, CHCH3 ), 0.91 (d, J=6.
5Hz, 1.5H, CHCH3 ) 。
【００８３】実施例25 （±）−シス−３−（４’，
６’−ジ−Ｏ−アセトキシ−２’，３’−ジデオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−フェニルアゼ
チジン−２−オン(25)
６’−ジ−Ｏ−アセトキシ−２’，３’−ジデオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−フェニルアゼ
チジン−２−オン(25)
【００８４】
【化３４】
【００８５】温度計、マグネチック・スターラー及び滴
下ロートを備えた50mlの３口丸底フラスコに、（４’，
６’−ジ−Ｏ−アセトキシ−２’，３’−ジデオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセチルクロリド(7
74mg、2.51ミリモル) 及びジクロロメタン(20ml)を添加
し、その溶液を-78 ℃に冷却し、トリエチルアミン(0.5
6 ml、4.02ミリモル) を添加した。15分攪拌した後、ト
ルエン(5ml) 中のヒドロベンズアミド(824mg、2.76ミリ
モル) の溶液を添加した。その反応混合物を５℃に温め
た。この温度で16時間後に、反応液をジクロロメタン(5
0 ml) で希釈し、分離ロートに移した。有機層をNH4Cl
飽和水溶液(30ml 、15ml) 、NaHCO3飽和水溶液(25ml)そ
して食塩水(25ml)で連続して洗浄した。有機層をMgSO4
で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮して（±）−シス−３−
（４’，６’−ジ−Ｏ−アセトキシ−２’，３’−ジデ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−
［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）メチル］−４−
フェニルアゼチジン−２−オン1.435g(100.2％) を粘稠
油及びジアステレオマーの混合物として得た。
下ロートを備えた50mlの３口丸底フラスコに、（４’，
６’−ジ−Ｏ−アセトキシ−２’，３’−ジデオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセチルクロリド(7
74mg、2.51ミリモル) 及びジクロロメタン(20ml)を添加
し、その溶液を-78 ℃に冷却し、トリエチルアミン(0.5
6 ml、4.02ミリモル) を添加した。15分攪拌した後、ト
ルエン(5ml) 中のヒドロベンズアミド(824mg、2.76ミリ
モル) の溶液を添加した。その反応混合物を５℃に温め
た。この温度で16時間後に、反応液をジクロロメタン(5
0 ml) で希釈し、分離ロートに移した。有機層をNH4Cl
飽和水溶液(30ml 、15ml) 、NaHCO3飽和水溶液(25ml)そ
して食塩水(25ml)で連続して洗浄した。有機層をMgSO4
で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮して（±）−シス−３−
（４’，６’−ジ−Ｏ−アセトキシ−２’，３’−ジデ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−
［（フェニル）（ベンジリデンイミノ）メチル］−４−
フェニルアゼチジン−２−オン1.435g(100.2％) を粘稠
油及びジアステレオマーの混合物として得た。
【００８６】酢酸エチル(50 ml) 中の上記の化合物(1.4
35g)の溶液を、アルゴン流の下で、10％のパラジウム／
活性炭（315mg)を含む200 mlのパールフラスコに注意し
て移した。この混合物を水素（４気圧）で16時間処理
し、その後、触媒をセライト（商標）のパッドによる濾
過により除去した。濾過ケークを酢酸エチル(50ml)中で
スラリーにし、攪拌し(10 分間) 、濾過した。濾過ケー
クを酢酸エチル(10ml)ですすぎ、濾液を合わせた。有機
層を10％のHCl (25ml)で洗浄し、両方の層を焼結ガラス
ロートにより濾過して白色の沈殿（ジベンジルアミン塩
酸塩）を除去した。相を分離し、有機層を10％のHCl の
別の部分(25ml)、NaHCO3飽和水溶液(25ml)そして食塩水
(25ml)で洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、
減圧で濃縮して粘稠油(0.50g) を得た。この油を分取TL
C(2mm のシリカゲル、6.5:3.5 の酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して320mg(ヒドロベンズアミドから33.8
％) の標題化合物25をジアステレオマー［(3R,4S)/(3S,
4R) ］の2.7:1 の混合物として、また油として得た。1H
NMR［(3R,4S)-ジアステレオマー、CDCl3,200MHz］ :δ
=7.27-7.44 (m, 5H, Ph), 6.54 (br s, 交換可能, 1H,
NH), 5.07 (dd, J=2.7,4.5 Hz, 1H, H-3), 5.00 (br s,
1H), 4.89 (d, J=4.5 Hz, 1H, H-4), 4.49 (td, J=4.
0, 10.5 Hz, 1H), 4.01-4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, J=4.
5, 12.5 Hz, 1H),3.70 (dd, J=1.5, 12.5 Hz, 1H), 2.4
9-2.59 (m, 1H), 2.06 (s, 3H, OAc), 1.94 (s, 3H, OA
c), 1.57-1.93 (m, 3H)。1H NMR［(3S,4R)-ジアステレ
オマー、CDCl3,200MHz］ :δ=7.28-7.39 (m, 5H, Ph),
6.30 (br s, 交換可能, 1H, NH), 5.17 (dd, J=2.7, 4.
4 Hz, 1H, H-3), 4.88 (d, J=4.4 Hz, 1H, H-4), 4.64
(td,J=5.3, 10.1 Hz, 1H), 4.13-4.35 (m, 2H), 4.04-
4.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H,OAc), 2.01 (s, 3H, OAc),
1.61-1.86 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 1H), 1.04-1.19
(m, 1H) 。当業者が思いつくような変化の如き妥当な変
化が、本発明の範囲から逸脱しないで、本発明になし得
る。
35g)の溶液を、アルゴン流の下で、10％のパラジウム／
活性炭（315mg)を含む200 mlのパールフラスコに注意し
て移した。この混合物を水素（４気圧）で16時間処理
し、その後、触媒をセライト（商標）のパッドによる濾
過により除去した。濾過ケークを酢酸エチル(50ml)中で
スラリーにし、攪拌し(10 分間) 、濾過した。濾過ケー
クを酢酸エチル(10ml)ですすぎ、濾液を合わせた。有機
層を10％のHCl (25ml)で洗浄し、両方の層を焼結ガラス
ロートにより濾過して白色の沈殿（ジベンジルアミン塩
酸塩）を除去した。相を分離し、有機層を10％のHCl の
別の部分(25ml)、NaHCO3飽和水溶液(25ml)そして食塩水
(25ml)で洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、
減圧で濃縮して粘稠油(0.50g) を得た。この油を分取TL
C(2mm のシリカゲル、6.5:3.5 の酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して320mg(ヒドロベンズアミドから33.8
％) の標題化合物25をジアステレオマー［(3R,4S)/(3S,
4R) ］の2.7:1 の混合物として、また油として得た。1H
NMR［(3R,4S)-ジアステレオマー、CDCl3,200MHz］ :δ
=7.27-7.44 (m, 5H, Ph), 6.54 (br s, 交換可能, 1H,
NH), 5.07 (dd, J=2.7,4.5 Hz, 1H, H-3), 5.00 (br s,
1H), 4.89 (d, J=4.5 Hz, 1H, H-4), 4.49 (td, J=4.
0, 10.5 Hz, 1H), 4.01-4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, J=4.
5, 12.5 Hz, 1H),3.70 (dd, J=1.5, 12.5 Hz, 1H), 2.4
9-2.59 (m, 1H), 2.06 (s, 3H, OAc), 1.94 (s, 3H, OA
c), 1.57-1.93 (m, 3H)。1H NMR［(3S,4R)-ジアステレ
オマー、CDCl3,200MHz］ :δ=7.28-7.39 (m, 5H, Ph),
6.30 (br s, 交換可能, 1H, NH), 5.17 (dd, J=2.7, 4.
4 Hz, 1H, H-3), 4.88 (d, J=4.4 Hz, 1H, H-4), 4.64
(td,J=5.3, 10.1 Hz, 1H), 4.13-4.35 (m, 2H), 4.04-
4.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H,OAc), 2.01 (s, 3H, OAc),
1.61-1.86 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 1H), 1.04-1.19
(m, 1H) 。当業者が思いつくような変化の如き妥当な変
化が、本発明の範囲から逸脱しないで、本発明になし得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２０５ 409/04 ２０５ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｎ (72)発明者 プルショータム ヴェミシェッティ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 13057 イースト シラキュース スノーボール ラン 7316 (72)発明者 ロベルト ドロギーニ カナダ ケベック ジェイ５アール ３テ ィー５ カンディアーク ガリレー 39
Claims (32)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1 はアルキル、ハロ置換アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アリールアルキル及び炭水化物誘
導体からなる群から選ばれ、ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、C(O)O 及
び直接結合から選ばれ、Ｒ2 はアリール、置換アリール
及びヘテロアリールからなる群から選ばれる）を有する
化合物。 - 【請求項２】 Ｒ2 がフェニル、４−メチルフェニル及
び４−メトキシフェニルからなる群から選ばれる請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がアルキル、クロロアルキル及びフ
ェニルからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がメチルである請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項５】 Ｒ2 がフェニルである請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 がクロロメチルまたはフェニルであ
る請求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ2 がフリル及びチエニルからなる群か
ら選ばれる請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 がアルキル、クロロアルキル及びフ
ェニルからなる群から選ばれる請求項７に記載の化合
物。 - 【請求項９】 式 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｘ及びＲ2 は請求項１に定義されたとお
りである）を有する化合物の調製方法であって、 請求項１に記載の化合物を接触水添分解にかけることを
特徴とする前記化合物の調製方法。 - 【請求項１０】 Ｒ1 がアルキルである請求項９に記載
の方法。 - 【請求項１１】 Ｒ2 がフェニル、４−メチルフェニル
及び４−メトキシフェニルから選ばれる請求項９に記載
の方法。 - 【請求項１２】 前記触媒がパラジウム／カーボンまた
は水酸化パラジウム／カーボンである請求項９に記載の
方法。 - 【請求項１３】 Ｒ1 がアルキルであり、Ｒ2 がフェニ
ル、４−メチルフェニル及び４−メトキシフェニルから
選ばれ、かつ前記触媒がパラジウム／カーボンまたは水
酸化パラジウム／カーボンである請求項９に記載の方
法。 - 【請求項１４】 Ｒ1 がメチルであり、かつＲ2 がフェ
ニルである請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 式 【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１に定義されたとおりで
ある）を有する化合物の調製方法であって、 請求項１に記載の化合物を酸水溶液（その酸は重亜硫酸
ナトリウム、酢酸及びギ酸からなる群から選ばれる）で
処理することを特徴とする前記化合物の調製方法。 - 【請求項１６】 Ｒ2 がアリール、置換アリール、フリ
ルまたはチエニルである請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 前記酸水溶液が約60〜約80％の酢酸で
ある請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 Ｒ1 がメチルであり、かつＲ2 がフェ
ニルである請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 前記酸水溶液が重亜硫酸ナトリウムで
ある請求項１５に記載の方法。 - 【請求項２０】 Ｒ1 がメチルであり、かつＲ2 がフェ
ニルである請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 式 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｘ及びＲ2 は請求項１に定義されたとお
りである）を有する化合物の調製方法であって、 式R1C(O)OCH2C(O)-L（式中、Ｌは脱離基である）の化合
物を塩基の存在下で式R2-CH-(N=CHR2)2 の化合物と接触
させ、反応温度を約５℃以下に保ち、こうして生成され
た化合物を接触水添分解にかけることを特徴とする前記
化合物の調製方法。 - 【請求項２２】 Ｒ1 がアリールであり、Ｒ2 がフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、フリ
ル及びチエニルから選ばれる請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２３】 Ｌが塩化物であり、前記反応温度が約
-20 ℃〜約５℃の範囲に保たれ、かつ前記塩基が三級ア
ミン塩基である請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 Ｌが塩化物であり、前記反応温度が約
-20 ℃〜約５℃の範囲に保たれ、前記塩基がトリエチル
アミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれた三
級アミン塩基であり、かつ前記触媒がパラジウム／カー
ボンまたは水酸化パラジウム／カーボンである請求項２
２に記載の方法。 - 【請求項２５】 Ｒ1 がメチルであり、かつＲ2 がフェ
ニルである請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２６】 式 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｘ及びＲ2 は請求項１に定義されたとお
りである）を有する化合物の調製方法であって、 式R1C(O)OCH2C(O)-L（式中、Ｌは脱離基である）の化合
物を塩基の存在下で式R2-CH-(N=CHR2)2 の化合物と接触
させ、反応温度を約５℃以下に保ち、こうして生成され
た化合物を酸水溶液（その酸は重亜硫酸ナトリウム、酢
酸及びギ酸からなる群から選ばれる）で処理することを
特徴とする前記化合物の調製方法。 - 【請求項２７】 Ｒ2 がアリール、置換アリール、フリ
ルまたはチエニルである請求項２６に記載の方法。 - 【請求項２８】 Ｌが塩化物であり、前記反応温度が約
-20 ℃〜約５℃の範囲に保たれ、かつ前記塩基が三級ア
ミン塩基である請求項２７に記載の方法。 - 【請求項２９】 前記酸水溶液が約70％の酢酸である請
求項２７に記載の方法。 - 【請求項３０】 Ｒ1 がメチルであり、かつＲ2 がフェ
ニルである請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３１】 前記酸水溶液が重亜硫酸ナトリウムで
ある請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３２】 Ｒ1 がメチルであり、かつＲ2 がフェ
ニルである請求項３１に記載の方法。
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