CZ286105B6 - cis-N-Iminomethyl-3,-4-disubstituované-2-azetidinony - Google Patents
cis-N-Iminomethyl-3,-4-disubstituované-2-azetidinony Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286105B6 CZ286105B6 CZ1994966A CZ96694A CZ286105B6 CZ 286105 B6 CZ286105 B6 CZ 286105B6 CZ 1994966 A CZ1994966 A CZ 1994966A CZ 96694 A CZ96694 A CZ 96694A CZ 286105 B6 CZ286105 B6 CZ 286105B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- solution
- mixture
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N (e)-n-[[(e)-benzylideneamino]-phenylmethyl]-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=N/C(C=1C=CC=CC=1)\N=C\C1=CC=CC=C1 VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- -1 3,4-disubstituted-2-azetidinones Chemical class 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N hydrofuramide Chemical compound C=1C=COC=1/C=N/C(C=1OC=CC=1)\N=C\C1=CC=CO1 CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- NQLNUQDNSWCQNS-MNOVXSKESA-N [(2R,3S)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H]1C(N[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)OC)=O NQLNUQDNSWCQNS-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- ZAPRHQXWOXWJCG-MNOVXSKESA-N [(2R,3S)-2-(4-methylphenyl)-4-oxoazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H]1C(N[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)C)=O ZAPRHQXWOXWJCG-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- UVJZGFKZGQSKDV-OUKQBFOZSA-N [(e)-1,3-diphenylprop-2-enyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C)\C=C\C1=CC=CC=C1 UVJZGFKZGQSKDV-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLKNEOZERKCAHM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyazetidin-2-one Chemical compound OC1CC(=O)N1 KLKNEOZERKCAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- YJAHGRRWCOBJKI-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OCC(Cl)=O YJAHGRRWCOBJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGAJRVMHROSBR-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) benzoate Chemical compound ClC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 HZGAJRVMHROSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XYWGQFNRQIIWIV-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound O=C1C(O)C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 XYWGQFNRQIIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCC1=CC=CC=C1 PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 1
- ZOSYBQRGFZXIGZ-UMNHJUIQSA-N [(2r,3s,6s)-3-acetylperoxy-6-(2-chloro-2-oxoethoxy)oxan-2-yl]methyl ethaneperoxoate Chemical compound CC(=O)OOC[C@H]1O[C@H](OCC(Cl)=O)CC[C@@H]1OOC(C)=O ZOSYBQRGFZXIGZ-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- LKHMZCUKGPUKEA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-1-phenylmethanimine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N=CC1=CC=CC=C1 LKHMZCUKGPUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- RGMOEZQIBQYBKZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2-azidoacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CN=[N+]=[N-] RGMOEZQIBQYBKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy N-nesubstituovaných 2-azetidinonů obecného vzorce I, použitelných pro přípravu taxolových derivátů, a meziproduktu obecného vzorce II k provádění tohoto způsobu.ŕ
Description
Způsob přípravy 2-azetidinonů a meziprodukt k provádění tohoto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy N-nesubstituovaných-2-azetidinonů a meziproduktu k provádění tohoto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Taxol, sloučenina izolovaná z kůry lisu /Pacific yew/, se v poslední době projevil jako slibná účinná látka proti rakovině, zejména při léčbě rakoviny vaječníků. Protože je taxol přítomen v kůře pomale rostoucího tisu pouze v malém množství, trvá potřeba praktické syntetické nebo polosyntetické přípravy taxolu s cílem uspokojit vzrůstající poptávku po této účinné látce bez vážnějších zásahů do populace výše uvedeného tisu.
V patentu U.S. 5,175.315 R.A. Holton-a z 29. prosince 1992 je popsána kopulace chráněného baccatinu III s chráněným N-benzoyl-3-hydroxy-4-fenyl-2-azetidinonem (A) za vzniku taxolu.
O
CHjCHjtj)
CHjCHO, (baccatin lil)
Y
(Taxol)
Patent U.S. 5,175.315 popisuje přípravu 3-acetoxy-4-fenyl-2-azatidinonu, prekurzoru sloučeniny (A), reakcí acetoxyacetyl-chloridu s N-benzyliden-4-methoxyanilinem za vzniku N-(4methoxyfenyl)-3-acetoxy-4-fenyl-2-azatidinonu, a následným odstraněním 4-methoxy
- 1 CZ 286105 B6 fenylové skupiny v přítomnosti dusičnanu ceritoamonného. Tento způsob přípravy je možno uplatnit i při syntéze 2-azetidinonů s ostatními 3- a 4-substituenty.
CH3C(O)OCH2COC1 + Ph^=s'N'^0KOCH3
Výše popsaný způsob přípravy β-laktamu (B) vyžaduje použití velkého množství dusičnanu ceritoamonného, což je nepraktické v případě výroby v průmyslovém měřítku. Proto je nutno zdokonalit způsob přípravy 3,4-disubstituovaných-2-azetidinonů tak, aby bylo možno přistoupit k výrobě v co možná nejvyšším měřítku.
Manhas a kol. v „Cyanuric Chloride: A Mild Reagent for β-Lactam Synthesis“ Synthesis, 1981, 209-211, popisuje syntézu 3-azido-4-fenyl-2-azatidinonu z azidoacetátu draselného, hydrobenzamidu a kyanurové kyseliny v přítomnosti triethylaminu a následné působní 10% kyseliny chlorovodíkové. Wells a Lee v „The Synthesis of 2-Azetidinones“ J.Org.Chem., 1969, 34:14771479, popisují syntézu 3-azido—4-fenyl (a substituovaný fenyl)-2-azatidinonu z azidoacetylchloridu a hydrobenzamidu v přítomnosti triethylaminu a následné působení 10% kyseliny chlorovodíkové. Ani Manhas, ani Wells nepopisují izolaci cykloadičního produktu, později je však popsán (viz Synthesis, září 1975, str. 557) jako cykloadiční produkt dimersní azetidinon (C).
(C)
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy 2-azetidinonů obecného vzorce I
(O ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenem substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylové zbytky obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 4',6'-di-O-Ci_4acyloxy-2',3'-dideoxy-a-D-glukopyranosylovou skupinu;
X znamená atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupinu C(O)O nebo přímou vazbu;
R2 znamená thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3 substituenty, zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxylovou skupinu, trifluoralkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a atom halogenu;
jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém
R1, R2 a X mají výše uvedený význam, uvede v reakci s vodným roztokem kyseliny, která je zvolena z množiny, obsahující hydrogensiřičitan sodný, kyselinu octovou a kyselinu mravenčí.
Výhodně je uvedeným roztokem kyseliny 60 až 80% vodný roztok kyseliny octové.
Výhodně je uvedeným roztokem kyseliny hydrogenuhličitan sodný.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt pro přípravu výše uvedených 2-azatidinonů obecného vzorce I, mající obecný vzorec II
-3CZ 286105 B6
ve kterém
R1, R2 a X mají výše uvedené významy.
Výhodně v obecném vzorci II R2 znamená fenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu nebo 4—methoxyfenylovou skupinu.
Výhodně v obecném vzorci II R1 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, chloralkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu.
Výhodně v obecném vzorci IIR1 znamená methylovou skupinu.
Výhodně v obecném vzorci IIR2 znamená fenylovou skupinu.
Výhodně v obecném vzorci II R1 znamená chlormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
Výhodně v obecném vzorci IIR2 znamená furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu.
Výhodně v obecném vzorci II R1 znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, chloralkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu.
Pokud zde není výslovně uvedeno jinak, je použito následujících definic.
Alkylová skupina znamená nasycený přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec s jedním až šesti uhlíkovými atomy; příkladem alkylové skupiny je methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek. butylová skupina, terč, butylová skupina, n-pentylová skupina, neo-pentylová skupina a n-hexylová skupina. Arylová skupina znamená mono- nebo bicyklickou aromatickou uhlíkatou skupinu; příkladem arylové skupiny je fenylová skupina a naftylová skupina. Halogenem substituovaná alkylová skupina znamená alkylovou skupinu nesoucí nejméně jeden atom halogenu z množiny obsahující fluor, chlor, brom a jod; příkladem halogenem substituované alkylové skupiny je chlormethylová skupina, brommethylová skupina, trifluormethylová skupina, trichlorethylová skupina a jodethylová skupina. Cykloalkylová skupina znamená nasycenou cyklickou uhlíkatou skupinu obsahující tři až šest uhlíkových atomů; příkladem cykloalkylové skupiny je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Substituovaná arylová skupina znamená arylovou skupinu nesoucí jeden až tři stejné nebo různé substituenty zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a skupinu halogenovou. Heteroarylová skupina znamená mono- nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující pět nebo šest atomů v každém kruhu a minimálně jeden kruhový heteroatom zvolený z množiny obsahující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku; příkladem heteroarylové skupiny je skupina furylová a thienylová. Arylalkylová skupina zahrnuje skupiny odpovídající struktuře aryl-CH(alkyl)-ové skupiny. Deriváty uhlohydrátů jsou skupiny odvozené od uhlohydrátů obsahující pyranosylový nebo furanosylový kruh; příkladem derivátu uhlohydrátu je
-4CZ 286105 B6
4,6-di-0-acetoxy-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosylový zbytek a podobně. Výrazy β-laktam a 2-azetidinon jsou vzájemně zaměnitelné.
Sloučeniny vzorce (II) jsou cennými meziprodukty při přípravě cis-3-acyloxy-4-substituovaných-2-azetidinonů, které mohou být zase převedeny na cis-l-acyl-3-chráněné hydroxy-4substituované-2-azetidinony. Ty se poté použijí k acylaci baccatinu III za vzniku taxolu nebo jeho derivátů.
N-substituent β-laktamu obecného vzorce (II) se podle vynálezu odštěpí za zvolených kyselých podmínek. Na β-laktam obecného vzorce (II) se působí vodným roztokem kyseliny octové. Reakce probíhá v inertním organickém rozpouštědle, např. methylenchloridu, ethylacetátu, toluenu nebo terč, butylmethyletheru. Kys. octová se používá ve formě 60 až 80% (obj./obj.), nejvýhodněji asi 70% až asi 75%, vodného roztoku a v množství 2,5 až 65 ekvivalentů vztažených na sloučeninu vzorce (I); výhodně se použije 5 až 8 ekvivalentů. Reakce se provádí za zvýšené teploty, např. při teplotě varu reakčního roztoku pod zpětným chladičem, a je zpravidla ukončena v průběhu 24 hodin.
Dalším způsobem odtržení N-substituentu sloučeniny vzorce (I) je použití vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Může být přímo použit komerčně dostupný hydrogensiřičitan sodný, který je směsí hydrogensiřičitanu sodného a pyrosiřičitanu sodného. Hydrogensiřičitan se použije v množství 300 g až 600 g na mol substrátu vzorce (I). Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle při okolní nebo zvýšené teplotě, např. asi 20 °C až asi 60 °C; výhodně při teplotě asi 50 °C.
Při dalším provedení se použije kyselina mravenčí ve formě 70% až 98% vodného roztoku (hm./hm.), výhodně 90% až 95% vodného roztoku (hm./hm.), výhodně 90% až 95% vodného roztoku. Obvykle poskytne toto množství kyseliny mravenčí 4 až 10 ekvivalentů vztaženo na sloučeninu vzorce (I). Výhodně se použije 5 až 7 ekvivalentů. Pro kyselinu mravenčí je možno použít výše uvedená rozpouštědla.
Při výhodném provedení je β-laktam vzorce (I), ve kterém R2 znamená arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, převeden na odpovídající Nnesubstituovaný-β-laktam vzorce (I) působením asi 70% až 75% vodného roztoku kyseliny octové. Při dalším výhodném provedení reakce probíhá v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny obsahující halogenderiváty uhlovodíků, alkylacetáty, uhlovodíky a ethery. Výhodné je provedení, při kterém Rl znamená methylovou skupinu, R2 znamená fenylovou skupinu a X je skupina C(O)O, a reakce probíhá v methylenchloridu za použití 75% (obj./obj.) vodného roztoku kyseliny octové.
Dalším výhodným provedením je převedení β-laktamu vzorce (I), ve kterém R2 znamená arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, na odpovídající N-nesubstituovaný-βlaktam vzorce (I) reakcí s vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Výhodně se reakce provádí v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny obsahující halogenderiváty uhlovodíků, alkylacetáty, uhlovodíky a ethery. Velmi výhodné je provedení, při kterém Rl znamená methylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu a X je skupina C(O)O, a reakce probíhá v methylenchloridu nebo ethylacetátu.
N-nesubstituovaný-β-laktam vzorce (I), získaný způsobem spadajícím do rozsahu vynálezu, je racemickou směsí dvou enantiomerů: cis-(3R)-3-acyloxy-4-substituovaného-2-azetidinonu (I a) a cis-(3S)-3-acyloxy-^4-substituovaného-2-azetidinonu (I b).
-5CZ 286105 B6
R1C(O)O^ I
R2
/-w o (lb)
Racemická směs může být štěpena běžnými způsoby, jako je konverze na diastereomery, diferenční absorpce na koloně naplněné chirálním absorbentem nebo enzymaticky. Například může být použito reakce s enzymem, který katalyzuje hydrolýzu esterů, např. esterázou nebo lipázou, za účelem selektivního odštěpení 3-acyl-skupiny jednoho enantiomerů bez působení na druhý enantiomer. Racemická směs může být také nejprve vystavena bází katalyzované hydrolýze za účelem odstranění 3-acylové skupiny a vzniku racemické směsi odpovídajícího 3hydroxy-P-laktamu; aby došlo k selektivní acylaci hydroxyskupiny jednoho enantiomerů bez působení na druhý enantiomer, nechá se poté racemická směs 3-hydroxy-|3-laktamu zreagovat s enzymem schopným katalytické acylace hydroxyskupiny. Racemická směs 3-hydroxy-[3laktamu může být také acylována chirální karboxylovou kyselinou a vzniklá diastereomerická směs poté rozdělena obecně známými způsoby a chirálně dodatečně odstraněna za vzniku požadovaného enantiomerů. Enantiomemě čistý N-nesubstituovaný-2-azetidinon může být potom derivatizován na N-acyl-3-chráněný-hydroxysubstituovaný-2-azetidinon, který se použije k acylaci derivátu baccatinu III za vzniku derivátu taxolu.
Alternativně může být racemická směs (I a) a (I b) převedena na racemickou směs N-acyl-3chráněného-hydroxy—4-substituovaného-2-azetidinonu způsobem popsaným např. v patentu U.S. 5,175.315; tato racemická směs může být použita přímo k reakci s 13-alkoxidem kovu, např. lithium alkoxidem, baccatinu III podle vysoce selektivní metody popsané v Evropské zveřejněné patentové přihlášce 534,708 (zveřejněno 31. března 1993) za vzniku taxolu nebo jeho derivátů /vzorec (III), ve kterém R může znamenat např. fenylovou skupinu nebo t-butyloxyskupinu a R2 má výše uvedený význam/.
PhC(O)b (III)
Použitelnost taxolu (R=R2=fenylová skupina) a taxoteru (R=t-butyloxyskupina, R2=fenylová skupina) jako protinádorových činidel je dobře známa. Použitelnost ostatních derivátů taxolu vzorce (III) jako protinádorových činidel byla popsána v Evropské zveřejněné patentové přihlášce 534,708 (zveřejněno 31. března 1993) a zveřejněné patentové přihlášky PCT 92/09589 (zveřejněno 11. června 1992).
-6CZ 286105 B6
Vynález bude v následujícím popisu blíže popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příprava hydrobenzamidu
Do tříhrdlé baňky (objem 3 litry) vybavené mechanickým míchadlem a teploměrem byl odměřen 1 litr koncentrovaného hydroxidu amonného (cca. 30%) (14,8 molu). V jedné dávce byl přidán roztok benzaldehydu (265 g 2,50 molu) v 500 ml 2-propanolu. Směs byla intenzivně míchána při teplotě asi 22 °C po dobu 43 hodin. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a filtrační koláč promyt 1 litrem vody. Po vysušení ve vakuu bylo získáno 242,4 g hydrobenzamidu ve formě bílého pevného produktu (teplota tání 100-102 °C) s výtěžkem 97,4 %.
Stejný postup byl použit pro přípravu následujících bis-iminů vzorce R2CH-(N=CHR2)2: hydrotoluamidu (R2 = 4-methylfenylová skupina), hydroanisamidu (R2 = 4-methoxyfenylová skupina), hydrofuramidu (R2 = 2-fiirylová skupina) a hydrothienamidu (R2 = 2-thienylová skupina).
Příklad 1 (±)-cis-3-Benzoyloxy-l-/fenyl(benzylideniminomethyl)/-4-fenylazetidin-2-on (1)
PhC(O)O
(1)
O VCH—N=CHPh
Ph
Do tříhrdlé baňky (objem 100 ml) vybavené teploměrem, kapací nálevkou a mechanickým míchadlem bylo odměřeno 23 ml methylenchloridu a 7,04 g hydrobenzamidu (0,024 molu). Roztok byl ochlazen (směs suchý led - aceton) na teplotu -20 °C pod bezvodou atmosférou argonu. V jedné dávce byl přidán diisopropylethylamin (3,52 g, 0,027 molu). Po kapkách byl při stálé teplotě -20 °C až -15 °C přidán po dobu asi 1,5 hodiny roztok (benzoyloxy)acetylchloridu (připraveného způsobem S. J. Danishefského a kol., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1280) (5,16 g 0,026 molu) ve 13 ml methylenchloridu. Směs byla po dobu 1 hodiny míchána při teplotě -20 °C a poté zředěna 13 ml deionizované vody (směs se exotermně ohřeje na teplotu 0 °C). Organická fáze byla oddělena a promyta vodou (2x10 ml), vysušena (bezvodý síran hořečnatý) a nechala se ve vakuu do sucha vypařit. Vzniklá surová sloučenina ve formě viskózního oleje (11,97 g) je směsí dvou diastereomerů v poměru asi 1:1.
Vzorek této látky (2,97 g) byl přečištěn sloupcovou chromatografií na požití stacionární fáze tvořené směsí oxidu hořečnatého a silikagelu (Florosil, Fluka Chemie AG) a eluční soustavy tvořené 20% směsí ethylacetátu v n-hexanu. Centrální produktové frakce byly sloučeny a nechaly se vypařit do sucha za vzniku bílého pevného produktu (0,803 g). Tato látka byla rekrystalizována ze směsi tvořené 5 ml ethylacetátu a 10 ml n-hexanu za vzniku bílého pevného produktu (0,330 g) tvořeného dvěma diastereomery (96:4).
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografíí, plocha píku): 98,3 %
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,49 (s, IH, N=CH), 7,68 - 7,17 (m, 20H, Ar), 6,34 (s, IH, NCH), 6,06 (d, IH, >4,9 Hz, H-3), 4,85 (d, IH, >4,9 Hz, H-4).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm'1): 1760 (C=O β-laktam), 1730 (C=O ester), 1640 (C=N).
Elementární analýza:
C30H24N2O3 (460,53)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 78,24 | 5,25 | 6,08 |
| nalezeno | 77,96 | 5,24 | 6,12 |
Příklad 2 (±)cis-3-Benzoyloxy-4-fenylazetidin-2-on (2)
PhC(O)O
Z~NH o
Ph (2)
Zbytek surového produktu 1 (9.00 g) byl rozpuštěn v 90 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku byl přidán roztok hydrogensiřičitanu sodného (9.00 g, 58,5% min. SO2, jako směs hydrogensiřičitanu a pyrosiřičitanu) v 45 ml vody a vzniklá dvojfázová směs byla zahřáta na teplotu 50 °C. Směs byla intenzivně míchána při teplotě 50 °C, dokud chromatografie na tenké vrstvě (SG 60 F254; 50% směs ethylacetátu v n-hexanu; UV254) nepotvrdila dokončení reakce (4 hodiny). Dvojfázový roztok byl rozdělen v dělicí nálevce. Organická fáze byla oddělena, promyta 40 ml vody, vysušena (bezvodý síran hořečnatý) a nechala se ve vakuu do sucha vypařit. Vzniklý pevný produkt (2,25 g) byl rekrystalizován z 8 ml ethylacetátu za vzniku bílého pevného produktu (3,55 g celkový výtěžek vztažený na hydrobenzamid 74,9 %), teplota tání 118 °C - 119 °C.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografíí, plocha píku): 99,4 %
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 7,68 - 7,21 (m, 10H, Ar), 6,49 (šir. s. IH, NH), 6,18 (dd, IH, >4,8; 2,7 Hz, H-3), 5,15 (d, IH, >4,8 Hz, H-4).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm'1): 3260 (NH), 1755 (C=O β-laktam), 1730 (OO, ester).
-8CZ 286105 B6
Elementární analýza:
C16H13NO3 (267,28) vypočteno nalezeno
C(%)
71,90
71,76
H(%) N(%)
4,90 5,25
4,93 5,31
5,25
5,31
Příklad 3 (±)-cis-3-Chloracetoxy-l-/(fenyl)-(benzylideniminomethyl)/-4-fenylazetidin-2-on (3)
N
Ph (3)
Ph
Do tříhrdlé baňky (objem 250 ml) vybavené teploměrem, kapací nálevkou a mechanickým míchadlem bylo odměřeno 90 ml methylenchloridu a 22,38 g hydrobenzamidu (0,082 molu). Roztok byl ochlazen (směs suchý led - aceton) na teplotu -20 °C pod bezvodou atmosférou argonu. V jedné dávce byl přidán diisopropylethylamin (11,19 g, 0,087 molu). Po kapkách byl při stálé teplotě -20 °C až -15 °C přidáván po dobu asi 2 hodin roztok chloracetoxyacetylchloridu (připraveného způsobem R. Lattrell-a a G. Lohaus-e, Liebigs Ann Chem, 1974, 870-900) (14,10 g, 0,082 molu) v 50 ml methylenchloridu. Směs byla po dobu 1 hodiny míchána při teplotě -15 °C a poté zředěna 100 ml deionizované vody (směs se exotermně ohřeje na teplotu 0 °C). Organická fáze byla oddělena a promyta vodou (2x25 ml), vysušena (bezvodý síran hořečnatý) a nechala se ve vakuu do sucha vypařit. Vzniklá surová sloučenina ve formě viskózního oleje (38,00 g) je směsí dvou diastereomerů v poměru asi 1:1.
Vzorek této látky (3,22 g) byl přečištěn sloupcovou chromatografíí za použití stacionární fáze tvořené směsí oxidu hořečnatého a silikagelu (Florosil) a eluční soustavy tvořené 20% směsí ethylacetátu v n-hexanu. Centrální produktové frakce byly sloučeny a nechaly se vypařit do sucha za vzniku žlutého oleje (0,480 g). Tato látka byla krystalizována ze směsi tvořené 3 ml ethylacetátu a 10 ml n-hexanu za vzniku bílého pevného produktu (0,310 g) tvořeného dvěma diestereomery (70:30).
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografíí, plocha píku): 98,6 %
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,45 (s, 1H, N=CH), 7,92 - 6,99 (m, 15H, Ar), 6,28, 6,23 (dva diastereomery), (2s, 1H, NCH), 5,88, 5,82 (dva diastereomery), (2d, 1H, J=4,8 Hz, H-3), 5,35, 4,80 (dva diastereomery), (2d, 1J, J=4,8 Hz, H-4), 3,57 (q, 2H, J=15,4, CH2).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm'1): 1760 (C=O β-laktam a ester), 1650 (C=N).
-9CZ 286105 B6
Elementární analýza:
C25H21CIN2O3 (432,90)
| C(%) | H(%) | Cl(%) | N(%) | |
| vypočteno | 69,42 | 4,90 | 8,09 | 6,48 |
| nalezeno | 69,27 | 4,89 | 8,40 | 6,39 |
Příklad 4 (±)-cis-3-Chloracetoxy—4-fenylazetidin-2-on (4)
CICH2C(O)O
Ph (4)
Část surového produktu 3 (4,26 g) byla rozpuštěna v 22 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 4,60 ml ledové kyseliny octové a 1,46 ml deionizované vody. Vzniklý roztok byl zahříván na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs byla při teplotě varu pod zpětným chladičem intenzivně míchána, dokud chromatografie na tenké vrstvě (SG 60 F254; 50% směs ethylacetátu v n-hexanu; UV254) nepotvrdila dokončení reakce (4 hodiny). Při teplotě 5 °C až 10 °C bylo po kapkách přidáno 17 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (3,75 N), čímž byl roztok zneutralizován (pH 7,2). Po rozdělení fází byla vodná fáze odlita. Organická fáze byla promyta 25 ml vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného (10% hm.), vysušena (bezvodý síran hořečnatý) a nechala se ve vakuu do sucha vypařit. Vzniklý pevný produkt (2,30 g) byl rekrystalizován z 10 ml toluenu za vzniku žlutohnědého pevného produktu (4) (0,727 g, celkový výtěžek vztažený na hydrobenzamid 36,1 %).
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií, plocha píku): 91,4 %
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 7,41 - 7,27 (m, 5H, Ar), 6,43 (šir. s, 1H, NH), 5,94 (dd, 1H, J=2,7, 4,7 Hz, H-3), 5,09 (d, 1H, J=4,7 Hz, H-4), 3,62 (q, 2H, J=15,3,CH2).
Příklad 5 (±)-cis-3-Acetyloxy-l-/(fenyl)(bemzylidenimino)methyl/—4-fenylazetidin-2-on (5)
CH3C(O)O f
•N (5)
CH—N—CHPh
I
Ph
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem (objem 1 litr) vybavené teploměrem, magnetickým míchadlem a kapací nálevkou bylo odměřeno 30,00 g hydrobenzamidu (100,5 mmol) a 150 ml ethylacetátu.
-10CZ 286105 B6
Za stálého míchání pod ochrannou atmosférou argonu byla reakční směs ochlazena na teplotu 5 °C a bylo přidáno 16,8 ml triethylaminu (121 mmol). Po dobu 90 minut byl poté po kapkách přidáván roztok acetoxyacetylchloridu (12,4 ml, 116 mmol) v 300 ml ethylacetátu. Po 16 hodinách při výše uvedené teplotě se nechala reakční směs zahřát na teplotu 20 °C (1,5 hodiny) a byla přemístěna do dělicí nálevky. Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (150 ml, 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (120 ml) a 120 ml solanky. Za účelem specifikace produktu je možno v tomto stupni tento produkt izolovat vysušením organické fáze nad síranem hořečnatým, přefiltrováním a odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Takto byl získán požadovaný produkt v kvantitativním surovém výtěžku jako červený sklovitý produkt.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií, plocha píku): 87,9% (1:1 směs diastereomerů) lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,45 (s, 1H, N=CH), 7,80 - 7,85 (m, 1H, Ph), 7,60 - 7,65 (m, 1H, Ph), 7,26 - 7,50 (m, 9H, Ph), 7,00 - 7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0,5H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,30 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3CO).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm’1): 1763 (C=O), 1641 (C=N).
Ultrafialové spektrum: (methanol, λ max (nm)) 216, 252.
Příklad 6 (±)-cis-3-Acetyloxy-4-fenylazetidin-2-on (6)
(6)
Roztok sloučeniny z příkladu 5 v 500 ml výše uvedeného ethylacetátu byl opatrně přemístěn pod ochrannou atmosférou argonu do Parrovy baňky (objem 2 litry) obsahující 10% palladium na aktivní uhlí (6,00 g). Na tuto směs se po dobu 20 hodin působilo vodíkem (4 atm), načež byl katalyzátorem odstraněn filtrací přes filtrační vrstvu Celíte (rozsivková zemina, Johns Manville). Filtrační koláč byl suspendován v 200 ml ethylacetátu, 10 minut míchán a přefiltrován. Filtrační koláč byl propláchnut 100 ml ethylacetátu a filtrátu sloučeny. Organická vrstva byla promyta 300 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a obě vrstvy přefiltrovány přes skloněnou fritu za účelem odstranění bílé sraženiny (dibenzylamin - hydrochlorid) která byla propláchnuta 100 ml ethylacetátu. Fáze byly odděleny a organická vrstva promyta 200 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Sloučené chlorovodíkové promývací podíly byly opětovně extrahovány 200 ml ethylacetátu a sloučené organické vrstvy promyty 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena pod síranem hořečnatým, přefiltrována a vakuově zahuštěna na konečný objem 75 ml. Tato směs byla ochlazena na teplotu 4 °C a produkt ve formě sraženiny izolován filtrací. Filtrační koláč byl promyt 200 ml hexanu za vzniku 16,12 g (celkový výtěžek vztažený na hydrobenzamid 78,1%) požadované sloučeniny ve formě bílých jehliček. Teplota tání 150 °C až 151 °C.
-11CZ 286105 B6
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografii, plocha píku): 99,8 % ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 7,30 - 7,38 (m, 5H, Ph), 6,54 (šir. s., vyměň, 1H, NH), 5,87 (dd, J=2,7, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3CO).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm’1): 3210 (N-H), 1755,1720 (C=O).
Elementární analýza:
ChHhNO3 vypočteno nalezeno
| C(%) | H(%) | N(%) |
| 64,38 | 5,40 | 6,83 |
| 64,07 | 5,34 | 6,77 |
Příklad 7 (±)-cis-3-iso-Butyryloxy-l-/(fenyl)(benzylidenimino)-methyl/-4—fenylazetidin-2-on (7) (CH3)2CHC(O)O
(7) o CH—N=CHPh
Ph
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 5, namísto acetoxyacetylchloridu byl však použit iso-butyryloxyacetylchlorid. 30,00 g hydrobenzamid (100,5 mmol), 16,8 ml triethylaminu (121 mmol) a 18,9 g iso-butyryloxyacetylchloridu /115 mmol, příprava způsobem Benington-a a Morin-a, J. Org. Chem., 26, 194 (1961)/ tak poskytlo 50,65 g (118,8%) požadované sloučeniny ve formě tmavěoranžového sirupu. 4,65 g této sloučeniny bylo za účelem specifikace produkce přečištěno chromatografii na sloupci Florosilu (25:75 ethylacetát/hexan) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého sirupu. Byla získána směs diastereomerů (1:1).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,47 (s, 0,5H, N=CH), 8,46 (s, 0,5H, N=CH), 7,80 - 7,91 (m, 2H, Ph), 7,29 - 7,68 (m, 9H, Ph), 6,94 - 7,11 (m, 4H, Ph), 6,29 (s, 0,5H, NCHN), 6,25 (s, 0,5H, NCHH), 5,81 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,32 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 4,76 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 2,20 (p, J=7,0 Hz, 1H, CH(CH3)2), 0,80 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0,56 (d, J=7,0 Hz, 1,5H, CH(CH3)2), 0,54 (d, >7,0 Hz, 1,5H, CHCCHjE).
Infračervené spektrum: (film, v cm’1): 1771, 1748 (C=O), 1646 (C=N).
Ultrafialové spektrum: (methanol, Xmax (nm)) 220,254.
-12CZ 286105 B6
Příklad 8 (±)-cis-3-(iso-Butyryloxy)-4-fenylazetidin-2-on (8) (CH3)2CHC(O)O
(8)
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 6, bylo ale použito mokrého katalyzátoru a reakce byla prováděna v měřítku odpovídajícím 90,8 mmol vztaženo na původní množství hydrobenzamidu. 46,0 g surového produktu z příkladu 7 bylo opětovně rozpuštěno v 460 ml ethylacetátu a přidáno k mokrému 10% palladiu na aktivním uhlí (6,00 g katalyzátoru a 6 ml vody). Vzniklo tak 10,35 g požadované sloučeniny (korigovaný celkový výtěžek vztažený na hydrobenzamid 48,9%) ve formě bílých krystalů. Tepl. tání 121 °C až 122 °C.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií, plocha píku): 99,6 % 'Η—Nukleární magmetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 7,27 - 7,39 (m, 5H, Ph), 6,33 (šir. s, vyměň, 1H, NH), 5,87 (dd, J=2,6, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 2,24 (p, >7,0 Hz, 1H, CH(CH3)2), 0,83 (d, >7,0 Hz, 3H, CHtCHj)), 0,58 (d, >7,0 Hz, 3H, CHÍCHj))·
Infračervené spektrum: (KBr, v cm'1): 3203 (N-H), 1778, 1739 (C=O).
Příklad 9 (+)-cis-3-Acetoxy-l-/(4'-methylbenzylidenimino)-methyl/-4-(4'-methylfenyl)azatidin-2-on (9)
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 5, místo hydrobenzamidu byl však použit hydrotoluamid. 34,05 g hydrotoluamidu (100 mmol), 20,9 ml triethylaminu (150 mmol) a 18,9 ml acetoxyacetylchloridu (135 mmol) tak poskytlo 52,0 g (118%) požadované sloučeniny ve formě hnědého sirupu. 5,2 g této sloučeniny bylo za účelem
-13CZ 286105 B6 specifikace přečištěno chromatorafií na sloupci Florosilu (25:75 ethylacetát/hexan) za vzniku požadované sloučeniny jako bílého pevného produktu. Teplota tání 110 °C až 128 °C.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografii, plocha píku): 97,8% (1:1 směs diastereomerů) ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,36 (s, 1H, N=CH), 7,75 - 7,80 (m, 1H, Ar), 7,53 - 7,56 (m, 1H, Ar), 7,06 - 7,35 (m, 7H, Ar), 6,81 - 6,90 (m, 3H, Ar), 6,19 (s, 0,5H, NCHN), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 5,79 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,73 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,27 (šir. s, 0,5H, H-4), 4,77 (šir. s, 0,5H, H-4), 2,40 (s, 1,5H, PhCH3), 2,39 (s, 1,5H, PhCHj), 2,35 (s, 3H, PhCIi), 2,24 (s, 1,5H, PhCHj), 2,20 (s, 1,5H, CH3CO), 1,661 (s, 1,5H, CH3CO), 1,658 (s, 1,5H, CH3CO).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm'1): 1763, 1751 (C=O), 1635 (C=N).
Ultrafialové spektrum: (methanol, Zmax (nm)) 214, 260.
Příklad 10 (+)-c is-3-(Acetyloxy)-4-(4'-methylfenyl)azetidin-2-on (10)
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 6, byl však použit mokrý katalyzátor a reakce byla prováděna v měřítku odpovídajícím 45 mmol vztaženo na původní množství hydrotoluamidu. 23,4 g surového produktu z příkladu 9 v 315 ml ethylacetátu bylo přidáno k mokrému 10% palladiu na aktivním uhlí (3,00 g katalyzátoru a 3 ml vody). Tak vzniklo 3,50 g (korigovaný celkový výtěžek vztažený na hydrotoluamid 35,5%) požadované sloučeniny ve formě voluminózního pevného produktu.
Způsob 2: Hydrogensiřičitan
K surovému produktu z příkladu 9 (23,4 g) v 315 ml ethylacetátu bylo přidáno 75 ml vody a 35 g hydrogensiřičitanu sodného. Tato dvojfázová směs byla po dobu 23 hodin intenzivně míchána při teplotě 50 °C a organická a vodná vrstva byly odděleny. Organická vrstva byla promyta 50 ml vody a 150 ml solanky, vysušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu na objem 30 ml. Směs byla ochlazena na teplotu 5 °C a vysrážena požadovaná sloučenina izolována filtrací a propláchnuta 10 ml studeného ethylacetátu. Vzniklo 4,27 g (korigovaný celkový výtěžek vztažený na hydrotoluamid 43,3%) požadované sloučeniny jako bílého pevného produktu. Teplota tání 130 °C až 131 °C.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografii, plocha píku): 98,6 %
-14CZ 286105 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnota delta): 7,13 - 7,22 (m, 4H, Ar), 6,29 (šir. s, vyměň., 1H, NH), 5,85 (dd, J=2,6, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,00 (d, J=4,7 Hz, 1H, H—4), 2,35 (s, 3H, PhCHj), 1,70 (s, 3H, CH3CO).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm'1): 3192 (N-H), 1778, 1752 (C=O).
Ultrafialové spektrum: (methanol, Xmax (nm)) 222, 266.
Příklad 11 (±)-cis-3-Acetyloxy-l-/(4'-methoxyfenyl)(4'-methoxybenzylidenimino)methyl/-4-(4'methoxyfenyl)azetidin—2-on (11)
och3
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 5, namísto hydrobenzamidu byl však použit hydroanisamid a reakce byla prováděna v měřítku odpovídajícím 12,9 mmol oproti původnímu měřítku 100 mmol. 5,00 g hydroanisamidu (12,9 mmol), 2,15 ml triethylaminu (15,4 mmol) a 1,59 ml acetoxyacetylchloridu (14,8 mmol) tak poskytlo 6,38 g (101,2%) požadované sloučeniny ve formě světlečerveného sirupu, která je 1:1 směsí diastereomerů.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,34 (s, 0,5H, N=CH), 8,33 (s, 0,5H, N=CH), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 0,5H, Ar), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 0,5H), 7,14 7,27 (m, 3H, Ar), 6,78 - 7,03 (m, 6H, Ar), 6,63 (d, J=2,6 Hz, 1H, Ar), 6,58 (d, J=2,5 Hz, 1H, Ar), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 6,11 (s, 0,5H, NCHN), 5,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,69 (d, J=4,7 Hz, 0,5H, H-3), 5,21 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,69 (d, J=4,7 Hz, 0,5H, H-4), 3,89 (s, 3H, PhOCřb), 3,85 (s, 3H, PhOCHí), 3,81 (s, 1,5H, PhOCH3), 3,79 (s, 1,5H, PhOCPb), 1,68 (s, 1,5H, CH3CO), 1,67 (s, 1,5H, CH3CO).
Ultrafialové spektrum: (methanol, Xmax (nm)) 216, 252.
-15CZ 286105 B6
Příklad 12 (±)-cis-3-(Acetyloxy)-4-(4'-methoxyfenyl)azetidin-2-on (12)
(12)
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 6, produkt byl ale izolován properativně chromatografií na tenké vrstvě a reakce byla prováděna v měřítku odpovídajícím 12,9 mmol vztaženo na pův. množství hydroanisamidu. 6,38 g surového produktu z příkladu 11 bylo znovu rozpuštěno v 80 ml ethylacetátu a přidáno k 10% palladiu na aktivním uhlí (1,00 g). Takto vzniklo 4,277 g (141%) surového pevného produktu. Dávka 200 mg byla přečištěna preparativně chromatografií na tenké vrstvě (2 mm silikagelu, 1:1 směs ethylacetátu v hexanu) za vzniku 160 mg (korigovaný celkový výtěžek vztažený na hydroanisamid 75,5%) požadované sloučeniny ve formě světležlutého prášku. Ten byl rekrystalizován ze směsi methylenchloridu v hexanu. Teplota tání 110 °C až 111 °C.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií, plocha píku): 99,7 % ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 7,24 (d, 9,0 Hz, 2H, Ar), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar), 6,23 (šir. s, vyměň., 1H, NH), 5,83 (dd, J=2,7,
4,6 Hz, 1H, H-3), 4,99 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-4), 3,81 (s, 3H, PhOCHj), 1,73 (s, 3H, CH3CO).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm’1): 3218 (N-H), 1751, 1728 (C=O).
Ultrafialové spektrum: (methanol, Xmax (nm)) 208, 230, 276.
Příklad 13 (±)-cis-3-Acetyloxy-l-/(2'-furyl)(2'-furylmehylenimini)methyl/-4-(2'-furanyl)azetidin-2-on (13)
-16CZ 286105 B6
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 5, namísto hydrobenzamidu byl však použit hydrofuramid a reakce byla prováděna v měřítku odpovídajícím
18,6 mmol oproti původnímu měřítku 100 mmol. 5,00 g hydrofuramidu (18,6 mmol, 3,11 ml triethylaminu (22,3 mmol) a 2,30 ml acetoxyacetylchloridu (21,4 mmol) tak poskytlo 6,192 g (90,4 %) požadované sloučeniny ve formě světlečerveného sirupu, kteiý jekl směsí diastereomerů.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,211 (s,
0,5H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14 - 7,59 (m, 3H, furyl), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, fuiyl), 6,83 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furyl), 6,10 - 6,53 (m, 6H, furyl, NCHN), 5,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H3), 5,86 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, HM), 4,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, HM),
1,91 (s, 1,5H, CHjCO), 1,88 (s, 1,5H, CH3CO).
Infračervené spektrum: (film, v cm'1): 1778, 1753 (C=O), 1642 (C=N).
Ultrafialové spektrum: (methanol, Xmax (nm)) 220, 278.
Příklad 14 (±)-cis-3-( Acetyloxy)-4-(2'-furanyl)azetidin-2-on (14)
AcO
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 6, produkt byl ale izolován preparativně chromatografií na tenké vrstvě a reakce byla prováděna v měřítku odpovídajícím 2,7 mmol vztaženo na pův. množství hydrofuramidu. 1,00 g surového produktu z příkladu 13 bylo znovu rozpuštěno v 50 ml ethylacetátu a přidáno k 10% palladiu na aktivním uhlí (150 mg). Purifíkací surového pevného produktu preparační chromatografií na tenké vrstvě (2 mm silikagel, 1:1 směs ethylacetátu v hexanu) vzniklo 386 mg (korigovaný celkový výtěžek vztažený na hydrofuramid 65,8%) požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu. Ten byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu v hexanu. Teplota tání 118 °C až 119 °C.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií, plocha píku): 99,4 % ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 7,44 (t, J=1,3 Hz, 2H, furyl), 6,39 (d, J=l,3 Hz, 1H, furyl), 6,21 (šir. s, vyměň. 1H, NH), 5,88 (dd, J=2,2,
4,6 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H), CH3CO).
Infračervené spektrum: (KBr, v cm'1): 3203 (N-H), 1756, 1726 (C=O).
Ultrafilalové spektrum: (methanol, Xmax (nm)) 222.
Příklad 15 (+)-cis-3-Acetyloxy-l-/(2'-trienyl)(2'-thienylmethylenimino)methyl/-4-(2'-thienyl)azetidin2-on (15)
(15)
Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 5, namísto hydrobenzamidu byl však použit hydrothienamid. 30,00 g hydrothienamidu (94,7 mmol), 15,84 ml triethylaminu (114 mmol) a 11,6 ml acetoxyacetylchloridu (108 mmol) tak poskytlo požadovanou sloučeninu ve formě viskózního oleje. Získaný produkt obsahovat směs diastereomerů.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,52 (s, 1H), 8,502 (s, 1H), 7,51 (d, >4,9 Hz, 1H), 7,45 (d, >4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, >3,1 Hz, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, >4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, >4,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Příklad 16 (±)-cis-3-(Acetyloxy)-4-(2'-thienyl)azetidin-2-on (16)
(16)
70% vodný roztok kyseliny octové (0,35 ml ledové kyseliny octové a 0,15 ml vody) byl přidán v jedné dávce k míchanému roztoku sloučeniny 15 (0,431 g, 1,03 mmol) v 2,93 ml dichlormethanu při teplotě 25 °C. Reakční směs byla přivedena k teplotě varu pod zpětným chladičem a 2,5 hodiny míchána. Reakční směs byla zředěna 50 ml dichlormethanu a poté promyta dvěma 75 ml dávkami nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté 50 ml nasycené solanky. Organický extrakt byl vakuově zahuštěn za vzniku hnědého oleje, rozpuštěn v minimálním množství dichlormethynu a poté umístěn na sloupec silikagelu mající výšku 10,16 cm a průměr 1,27 cm. Eluce se prováděla za použití elučního gradientu 10% až 60% směsi ethylacetátu v hexanu za poskytnutí méně polárních vedlejších produktů a poté požadované sloučeniny (0,154 g, 75%) ve formě bílého pevného produktu.
-18CZ 286105 B6 ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta): 7,32 (dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (šir. s, 1H), 5,86 (dd, J=4,6, 2,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J=5,3 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H).
13C-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta):
| 169,3 | 126,2 |
| 165,5 | 78,3 |
| 138,4 | 54,0 |
| 127,1 | 20,0 |
| 127,07 |
Příklad 17 (±)-cis-3-Aceloxy-4-fenylazetidin-2-on (6)-hydrogenolýza
Do tříhrdlé baňky o objemu 2 litry vybavené teploměrem, tlakově vyváženou kapací nálevkou a mechanickým míchadlem bylo odměřeno 500 ml methylenchloridu, 100 g hydrobenzamidu (0,335 mol) a 56,0 ml triethylaminu (0,402 mol). Za použití ledové lázně byla tato směs ochlazena pod proudem argonu na teplotu 4 °C. Po dobu 1 hodiny byl následně po kapkách přidáván roztok acetoxyacetylchloridu (41,35 ml, 0,385 mmol) v 100 ml methylenchloridu. Po další hodině bylo míchání přerušeno a reakční baňka přemístěna do chladícího boxu (4 °C) na 15 hodin, načež chromatografie na tenké vrstvě potvrdila ukončení reakce.
Reakční směs byla převedena do dělicí nálevky o objemu 4 litry a dvakrát promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (500 ml, 250 ml). Organická fáze byla poté postupně promyta 400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušena asi 100 g síranu hořečnatého, přefiltrována a zahuštěna rotační odparkou (teplota lázně 40 °C). Zbývající viskózní olej byl poté vysušen mícháním při tlaku 0,263 kPa po dobu 1 dne. Olej takto ztuhl za vzniku 136,88 g (102,5%) červeného sklovitého produktu, který byl použit bez dalšího čištění. 136,88 g surového pevného produktu bylo rozpuštěno v 800 ml ethylacetátu a převedeno pod proudem argonu do Parrovy baňky o objemu 2,0 litry obsahující 20 g 10% palladia na astivním uhlí (Aldrich). Po dobu 1 dne bylo na tuto směs působeno vodíkem (4 atm) při teplotě 23 °C. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes filtrační papír Whatman za použití Bůchnerovy nálevky. Filtrační koláč byl převeden do suspenze 500 ml ethylacetátu, 10 minut míchán a znovu přefiltrován. Tento postup byl zopakován. Filtrační koláč byl propláchnut 100 ml ethylacetátu a filtráty byly sloučeny. Organická vrstva byla poté promyta 500 ml IN kyseliny chlorovodíkové a obě vrstvy přefiltrovány přes filtrační papír Whatman. Tím byla odstraněna bílá sraženina, která byla propláchnuta 100 ml ethylacetátu. Organická a vodná vrstva byly poté odděleny a organická vrstva promyta 250 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Sloučené chlorovodíkové promývací podíly byly reextrahovány 500 ml ethylacetátu a organické vrstvy byly sloučeny a postupně promyty 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena asi 100 g síranu hořečnatého, přefiltrována a vakuově zahuštěna na objem 250 ml. Přes noc byla směs v chladicím boxu ochlazena na teplotu 4 °C a vysrážený pevný produkt izolován filtrací přes filtrační papír Whatman. Filtrační koláč byl promyt 200 ml hexanu. Po vysušení ve vakuu tak vznikl čistý (±)~ cis-3-acetyloxy-4-fenylazetidin-2-on (49,97 g, 72,7%) ve formě bílých jehliček. Teplota tání 150 °C až 151 °C.
-19CZ 286105 B6
Příklad 18 (±)-cis-3-acetyloxy—4-fenylazetidin-2-on (6)-hydrolýza 70% kyselinou octovou
Suchá tříhrdlá baňka (objem 1 litr) s kulatým dnem byla naplněna v inertní atmosféře (N2) 100,0 g hydrogenbenzamidu (335 mmol, 1,00 ekvivalent) a 333 ml methylenchloridu. Roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C a v jedné dávce bylo přidáno 61,3 ml diisopropylethylaminu (352 mmol, 1,05 ekvivalentu). Odděleně bylo smícháno 36,0 ml acetoxyacetylchloridu (335 mmol, 1,00 ekvivalent) a 167 ml methylenchloridu a směs o celkovém objemu 203 ml byla převedena do přídavné nálevky. Po dobu 130 minut byl tento roztok přidáván k dříve připravenému roztoku hydrobenzamidu. Rychlost byla regulována tak, aby nebyla teplota vyšší než -16 °C. Světlehnědá reakční směs byla po dobu 1 hodiny míchána při teplotě -20 °C. Alikvotní části reakční směsi (100 μΐ) byly po 5 minutách a 30 minutách od přidání acetoxyacetylchloridu odstraňovány. Jestliže reakční směs plošně obsahovala po 30 minutách více než 5% hydrobenzamidu, byl k reakční směsi přidán další diisopropylethylamin (6,13 ml, 35,2 mmol, 0,105 ekvivalentu) a následně roztok acetoxyacetylchloridu (3,60 ml, 33,5 mmol, 0,10 ekvivalentu) v 15 ml methylenchloridu.
Po skončení reakce bylo přidáno 333 ml deionizovaná vody a směs byla po dobu 5 minut míchána. Fáze byly odděleny a reakční nádoba propláchnuta 110 ml methylenchloridu. Použitý methylenchlorid byl použit k extrakci vodné fáze. Organická fáze byly sloučeny (celkový objem 750 ml). Vodné fáze byly odlity.
Obohacená organická frakce byla převedena do baňky (objem 2 litry) s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a horním míchadlem. K míchanému roztoku bylo přidáno 156 ml 70% vodného roztoku kyseliny octové. Celkový reakční objem byl asi 906 ml. Roztok byl zahřát na teplotu varu pod zpětným chladičem. Teplota u paty kolony byla 42 °C až 45 °C. Přestože byla reakce ukončena po 8 hodinách, zahřívání pokračovalo 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 10 °C. pH reakční směs se po přidání 440 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (3,75 N) změnilo z původní hodnoty 5,10 na hodnotu 7,10. Teplota byla udržována pod 20 °C. Reakční směs byla převedena do Erlenmayerovy baňky o objemu 4 litry a v jedné dávce bylo přidáno 1100 ml vodného roztoku pyrosiřičitanu sodného (10 % hmotn./obj.). Reakční směs byla po dobu 10 minut míchána při teplotě 30 °C. Fáze byly odděleny a obohacená frakce methylenchloridu byla vakuově zahuštěna (25 mm Hg, teplota lázně 30 °C) na objem 200 ml. Zopakovalo se přidání ethylacetátu a zahuštění. Vzniklá suspenze byla při teplotě -5 °C míchána po dobu 2 až 3 hodin. Pevný produkt byl izolován filtrací za vakua (průměr filtru 15 cm). Hustota produktu byla asi 3 ml/g. Produkt byl promyt 100 ml chladného ethylacetátu (5 °C) a vysušen do konstantní hmotnosti (1 mm Hg, 25 °C, 5 hodin) a 49,3 g (240 mmol, hmotnostní výtěžek 71,7%) izolováno ve formě bílých jehliček o čistotě 100,8% stanovené vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
Příklad 19 (±)-cis-3-Acetyloxy-4-fenylazetidin-2-on (6)-hydrolýza vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného
A. 1. Cykloadice v ethylacetátu
Do tříhrdlé baňky o objemu 2 litry vybavené teploměrem, kapací nálevkou a mechanickým míchadlem bylo odměřeno 500 ml ethylacetátu a 50,0 g hydrogenbenzamidu (0,167 mol). Roztok byl ochlazen (ledová lázeň) na teplotu 0 °C pod bezvodou atmosférou argonu. V jedné dávce bylo přidáno 19,50 g triethylaminu (0,193 molu). Po dobu asi 1,5 hodiny byl při teplotě 0 °C až
-20CZ 286105 B6 °C po kapkách přidáván roztok 24,02 g acetoxyacetylchloridu (0,176 mol) v 20 ml ethylacetátu. Směs byla 2 hodiny míchána a poté na 17 hodin umístěna v chladicím boxu (asi 5 °C). Směs byla zředěna 250 ml deionizované vody a exotermně ochlazena na teplotu 10 °C. Po intenzivním míchání byla oddělena vodná fáze a extrahována 100 ml ethylacetátu. Organická fáze byly sloučeny a na vzniklý roztok surového 3-acetoxy-l-/(fenyl)(benzylidenimino)methyl/-4—fenylazetidin-2-onu se působilo vodným roztokem hydrogensiřičitanu, jak je popsáno v níže uvedené části B.
A. 2. Cykloadice v methylenchloridu
Do tříhrdlé baňky o objemu 1 litr vybavené teploměrem, kapací nálevkou a mechanickým míchadlem bylo odměřeno 166 ml methylenchloridu a 50,0 g hydrobenzamidu (0,167 mol). Roztok byl ochlazen (směs suchý led/aceton) na teplotu -20 °C pod bezvodou atmosférou argonu. V jedné dávce bylo přidáno 25,01 g diisopropylethylaminu (0,193 mol). Po dobu asi 1,5 hodiny byl při teplotě -20 °C až -15 °C po kapkách přidáván roztok 25,14 g acetoxyacetylchloridu (0,184 mol) v 91 ml methylenchloridu. Směs byla při teplotě -20 °C hodinu míchána, poté zředěna 166 ml deionizované vody a exotermně zahřáta na teplotu 0 °C. Po intenzivním míchání byla vodná fáze oddělena a extrahována 55 ml methylenchloridu. Sloučené organické fáze byly společně odpařeny 400 ml ethylacetátu, čímž byl odstraněn methylenchlorid. Na vzniklý ethylacetátový roztok (asi 450 ml) surového 3-acetoxy-l-/(fenyl)(benzylidenimino)methyl/-4-fenylazetidin-2-onu se působilo vodným roztokem hydrogensiřičitanu, jak je popsáno v níže uvedené části B.
B. Štěpení hydrogensiřičitanem
K ethylacetátovému roztoku surového 3-acetoxy-l-/(fenyl)(benzylidenimino)methyl/—4— fenylazetidin-2-onu zčásti A.l. nebo části A.2. bylo přidáno 250 ml deionizované vody a 75,00 g hydrogensiřičitanu sodného. Vzniklý dvojfázový roztok byl při teplotě 50 ± 2 °C intenzivně míchán, dokud chromatografíe na tenké vrstvě nepotvrdila ukončení reakce (3 až 4 hodiny). Dvojfázový roztok byl rozdělen. Vodná fáze (pH 6,0) byla odlita a organická fáze promyta 150 ml vody, vysušena (síran hořečnatý) a zahuštěna rotační odparkou (35 °C) na objem 100 ml. Hutná suspenze byla ochlazena a míchána při teplotě 0 °C až 5 °C po dobu 2 hodin. Pevný produkt ve formě bílých jehliček byl přefiltrován za použití Biichnerovy nálevky, promyt 25 ml studeného ethylacetátu a vakuově vysušen do konstantní hmotnosti.
Způsobem A.l. bylo získáno 20,63 g (celkový výtěžek 60,0%) a způsobem A.2. 22,94 g (celkový výtěžek 66,7 %) (±)-cis-3-acetyloxy-4-fenylazetidin-2-onu.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií, plocha píku) 99,3 %, resp. 99,4 %
Příklad 20 (±)-cis-3-Acetoxy-4-fenylazetidin-2-on (6)-hydrolýza 75% kyselinou octovou
Suchá tříhrdlá baňka (objem 1 litr) vybavená horním míchadlem, přídavnou nálevkou, hrdly pro přívod a odvod dusíku byla naplněna 100 g hydrobenzamidu (335 mmol, 1,00 ekvivalentu) a 333 ml methylenchloridu. Roztok byl míchán při rychlosti otáčení míchadla asi 160 otáček za minutu a ochlazen na teplotu 5 °C. Pod dusíkem bylo přidáno v jedné dávce 67,1 ml diisopropylethylaminu (385,2 mmol, 1,15 ekvivalentu). Reakční směs byla dále ochlazena na teplotu -20 °C a teplota byla udržována na lázni s konstantní teplotou -30 °C. Separátně bylo smícháno
39,6 ml acetoxyacetylchloridu (368,4 mmol, 1,10 ekvivalentu) a 184 ml methylechloridu při okolní teplotě a převedeno pod dusíkem do přídavné nálevky a tento roztok byl přidáván po dobu
-21CZ 286105 B6 hodin. Původní rychlost přidávání byla nastavena tak, aby teplota nepřevýšila -16 °C. průběh reakce byl sledován vysokotlakou kapalinovou chromatografií. 10 minut poté, co bylo ukončeno přidávání roztoku acetoxyacetychloridu, byl odebrán alikvotní podíl reakční směsi (100 μΐ). Světlehnědá reakční směs byla míchána při teplotě -20 °C dokud vysokotlaká kapalinová 5 chromatografie vykazovala obsah hydrobenzamidu menší než 5 %. Jestliže reakční směs obsahovala více než 5 % hydrobenzamidu, byl k reakční směsi přidán další diisopropylethylamin a acetoxyacetylchlorid. /Jestliže například reakční směs obsahovala 10 % hydrobenzamidu, bylo přidáno 6,13 ml diisopropylethylaminu (35,2 mmol, 0,105 ekvivalentu) a následně roztok 3,60 ml acetoxyacetylchloridu (33,5 mmol, 0,10 ekvivalentu) v 16,7 ml methylenchloridu. 10 Roztok acetoxyacetylchloridu byl přidáván výše uvedenou rychlostí. Reakční směs byla míchána při teplotě -20 °C po dobu 10 minut a poté byly odebrány vzorky pro analýzu vysokotlakou kapalinovou chromatografií./ Po skončení reakce bylo vjedné dávce během 10 sekund přidáno 333 ml vody. Teplota směsi se zvýšila na 5 °C. Směs byla 5 až 10 minut míchána. Při teplotě 5 °C byly fáze odděleny (odlučovací doba méně než 1 minuta) a reakční nádoba propláchnuta 15 100 ml methylenchloridu. Methylenchloridové proplachovací podíly byly použity k extrakci vodné fáze. Extrakce byla prováděna při okolní teplotě. Organické fáze byly sloučeny.
Obohacená organická frakce byla převedena do tříhrdlé baňky (objem 2 litry) s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem, horním míchadlem a zátkou. K míchanému roztoku bylo při 20 okolní teplotě přidáno 150 ml kyseliny octové (7,9 ekvivalentu) a 50 ml vody (8,28 ekvivalentu).
Doba přidávání byla asi 20 sekund a celkový reakční objem asi 953 ml. Roztok byl zahřát na teplotu varu pod zpětným chladičem (teplota u paty kolony 42 °C až 45 °C). Každou hodinu byly odebírány alikvotní podíly 100 μΐ a analyzovány vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Reakce byla považována za ukončení ve chvíli, kdy procentuální plocha (±)-cis-3-acetyloxy-l25 /(fenyl)(benzylidenimino)methyl/—4-fenylazetidin-2-onu byla menší než 2 %. Takto popsaná hydrolýza byla ukončena po 4 hodinách. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 10 °C až 15 °C. pH reakční směsi bylo udržováno v rozmezí 4,64 až 6,92 přidáním 705 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (3,75 N) a reakční teplota udržována mezi 10 °C a 20 °C. Roztok hydroxidu sodného byl přidáván po dobu 2 hodin. Během neutralizace této směsi se požadovaná sloučenina 30 částečně vysrážela. Sraženina byla rozpuštěna zahřátím roztoku na 25 °C. Fáze byly při teplotě °C odděleny (odlučovací doba méně než 1 minuta) a reakční nádoba byla propláchnuta
100 ml methylenchloridu. Methylenchloridové proplachovací podíly byly použity k extrakci vodné fáze. Sloučená obohacená methylenchloridová frakce (850 ml) byla převedena do tříhrdlé baňky (objem 2 litry) s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a ochlazena za stálého 35 míchání na teplotu -5 °C až 0 °C. Produkt se částečně vysrážel. Po dobu 1 hodiny byl přidáván heptan (množství 850 ml shodné s objemem obohacené methylenchloridové frakce) a vzniklá suspenze byla míchána při teplotě -5 °C až 0 °C po dobu 1 hodiny. Požadovaná sloučenina ve formě pevného produktu byla izolována vakuovou filtrací (průměr filtru 9 cm), promyta studeným (-5 °C až 0 °C) 10% methylenchloridem v 200 ml heptanu a vysušena do konstantní 40 hmotnosti (24 - 25 v Hg, 38 °C, 12 až 15 hodin). Bylo izolováno 54,22 g požadované sloučeniny (hmotnostní výtěžek 77,7 %) ve formě bělavých jehliček.)
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií, plocha píku): 100 %
Příklad 21
Alternativní způsob přípravy (±)-cis-3-acetyloxy-l-/(2'-furanylmethylenimino)methyl/—4-(2'furanyl)azetidin-2-onu (13) a (±)-cis-3-(acetyloxy)-4-(2'-furanyl)azetidin-2-onu (14)
Do tříhrdlé baňky (objem 2 litry) s kulatým dnem vybavené teploměrem, magnetickým míchadlem a kapací nálevkou bylo odměřeno 80,48 g hydrogenfuramidu (300 mmol) a 1,0 litr ethylacetátu. Za stálého míchání byla reakční směs pod ochrannou vrstvou argonu ochlazena na
-22CZ 286105 B6 teplotu 5 °C a bylo přidáno 50,2 ml triethylaminu (360 mmol). Po dobu 1 hodiny byl po kapkách přidáván roztok 37,0 ml acetoxyacetylchloridu (344 mmol) v 500 ml ethylacetátu. Po 16 hodinách při teplotě 5 °C se nechala reakční směs ohřát na teplotu 20 °C (1,5 hodiny) a byla převedena do dělicí nálevky. Organická vrstva byla promyta 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Obě vrstvy byly přefiltrovány přes filtrační papír se skleněnými mikrovlákny (Whatman) a filtrační koláč propláchnut 50 ml ethylacetátu. Filtrát byl převeden zpět do dělicí nálevky a vodná vrstva odstraněna. Organická vrstva byla poté postupně promyta 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 ml solanky. Organická vrstva obsahující požadovanou sloučeninu 13 byla přefiltrována přes filtrační papír se skleněnými mikrovlákny (Whatman).
Výše uvedený roztok byl rozdělen na dvě stejné dávky (přibližně po 750 ml), které byly pod ochrannou atmosférou argonu opatrně převedeny do dvou Parrových baněk o objemu 2 litry, z nichž každá obsahovala 6,00 g 10% palladia na aktivním uhlí. Jeden den se na tuto směs působilo vodíkem (4 atm) a katalyzátor byl odstraněn filtrací přes filtrační vrstvu Celíte. Filtrační koláč byl promyt 100 ml ethylacetátu a filtráty sloučeny. Organická vrstva byla dvakrát promyta 10% kyselinou chlorovodíkovou (500 ml, 250 ml) a sloučené chlorovodíkové podíly reextrahovány 500 ml ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy byly promyty 400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý) a zpracována za účelem odbarvení 30 g aktivního uhlí. Směs byla po 15 minutách přefiltrována přes filtrační vrstvu Celíte a vakuově zahuštěna na konečný objem 160 ml. Tato směs byla ochlazena na teplotu 4 °C a sražený produkt izolován filtrací. Filtrační koláč byl promyt 100 ml diethyletheru a 100 ml hexanu. Vzniklo 35,98 g (celkový výtěžek vztažený na hydrogenfuramid 61,4%) požadované sloučeniny (14) ve formě bílých jehliček. Teplota tání 118 °C až 119 °C.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií, plocha píku): 98,5 %
Příklad 22
Alternativní způsob přípravy (±)-cis-3-acetoxy-l-/(fenyl)(benuzylidenimino)methyl/—4-fenylazetidin-2-onu (5) a (±)-cis-3-acetyloxy-4-fenylazetidin-2-onu (6)
Do tříhrdlé baňky (objem 1 litr) s kulatým dnem vybavené teploměrem, magnetickým míchadlem a kapací nálevkou bylo odměřeno 30,00 g hydrobenzamidu (100,5 mmol) a 150 ml ethylacetátu. Za stálého míchání byla reakční směs pod ochrannou atmosférou argonu ochlazena na teplotu 5 °C a bylo přidáno 16,8 ml triethylaminu (121 mmol). Po dobu 90 minut byl po kapkách přidáván roztok 12,4 ml acetoxyacetylchloridu (115 mmol) v 300 ml ethylacetátu. Po 16 hodinách při teplotě 5 °C se nechala reakční směs ohřát na teplotu 20 °C (1,5 hodiny) a byla převedena do dělicí nálevky. Organická vrstva byla postupně promyta 150 ml a 75 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 75 ml solanky.
K výše uvedené organické vrstvě bylo přidáno 22,0 ml 90% vodného roztoku kyseliny mravenčí (0,57 mol) a směs byla dva dny míchána při okolní teplotě. Poté byla převedena do dělicí nálevky a promyta 200 ml vody a 200 ml pomalu přidávaného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. K promývajícímu nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného byl opatrně přidáván pevný hydrogenuhličitan sodný, pokud pH nedosáhlo hodnoty 7,5. Organická vrstva byla poté promyta nasyceným chloridem sodným, vysušena (síran hořečnatý), přefiltrována a vakuově zahuštěna na objem 75 ml. Tato směs byla ochlazena na teplotu 4 °C a sražený produkt izolován filtrací. Filtrační koláč byl propláchnut 200 ml hexanu.
-23CZ 286105 B6
Vzniklo 14,26 g (celkový výtěžek vztažený na hydrobenzamid 69,1%) požadované sloučeniny (6) ve formě bílých jehliček. Teplota tání 150 °C až 151 °C.
Čistota (stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografíí, plocha píku): 96,5 %
Příklad 23 (+)-cis-3-( 1 '-fenetyloxy)-l-/(fenyl)-(benzylidenimino)methyl/-4-fenylazetidin-2-on (23)
Ph
Do tříhrdlé baňky (objem 100 ml) s kulatým dnem vybavené teploměrem, magnetickým míchadlem a kapací nálevkou bylo odměřeno 2,98 g hydrobenzamidu (10,0 mmol) a 15 ml dichlormethanu. Za stálého míchání byla reakční směs pod ochrannou atmosférou argonu ochlazena na teplotu 5 °C a bylo přidáno 1,67 ml triethylaminu (12,0 mmol). Po dobu 1 hodiny byl poté po kapkách přidán roztok 2,58 g (±)-fenethyloxyacetylchloridu (13,0 mmol) v 30 ml dichlormethanu. Po 16 hodinách při teplotě 5 °C se nechala reakční směs zahřát na teplotu 20 °C a byla převedena do dělicí nálevky. Organická vrstva byla postupně promyta 30 ml a 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného 25 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý), přefiltrována a rozpouštědlo vakuově odstraněno za vzniku 4,57 g (99,2 %) požadované sloučeniny ve formě červeného viskózního oleje. Produkt byl získán jako směs diastereomerů.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 8,443 (s, 0,25H, N=CH), 8,414 (s, 0,25H, N=CH), 8,406 (s, 0,5H, N=CH), 7,77 - 7,91 (m, 2H, Ar), 6,82 7,69 (m, 18H, Ar), 6,28 (s, 0,25H, NCHN), 6,22 (s, 0,5H, NCHN), 6,17 (s, 0,25H, NCHN), 5,02 (d, >4,4 Hz, 0,25H, H-3), 4,89 (d, >5,0 Hz, 0,25H, H-3), 4,77 (d, >5,0 Hz, 0,25H, H-3), 4,70 (d, >4,9 Hz, 0,25H, H-3), 4,44 - 4,67 (m, 0,75H, H-4), 4,35 (d, >5,0 Hz, 0,25H, H-4), 3,73 3,94 (m, IH, MeCHPh), 1,51 (d, >6,4 Hz, 0,75H, CH3CH), 1,33 (d, >6,4 Hz, O,75H, CH3CH), 1,32 (d, >6,5 Hz, 0,75H, CH3CH), 0,89 (d, >6,5 Hz, 0,75H, CHjCH).
Příklad 24 (±)—cis—3—(1 '-fenethyloxy)-4—fenylazetidin-2-on (24)
(24)
Roztok sloučeniny z příkladu 23 v 50 ml ethylacetátu byl opatrně převeden pod ochrannou atmosférou argonu do Parrovy baňky o objemu 200 ml obsahující 0,60 g 10% palladia na aktivním uhlí. Po dobu 16 hodin se na tuto směs působilo vodíkem (4 atm), načež byl katalyzátor odstraněn filtrací přes filtrační vrstvu Celíte. Filtrační koláč byl suspendován v 50 ml
-24CZ 286105 B6 ethylacetátu, 10 minut míchán a přefiltrován. Filtrační koláč byl propláchnut 10 ml ethylacetátu a filtráty sloučeny. Organická vrstva byla promyta 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a obě vrstvy přefiltrovány přes nálevku se skleněnou fritou. Tím byla odstraněna bílá sraženina (dibenzylamin-hydrochlorid). Fáze byly odděleny a organická vrstva promyta 30 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Sloučené chlorovodíkové promývací podíly byly reextrahovány 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy byly promyty 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý), přefiltrována a vakuově zahuštěna. Bylo získáno 2,967 g žlutého oleje, který byl přečištěn preparativně chromatografií na tenké vrstvě (2 mm silikagel, 3:7 směs ethylacetátu v hexanu) za vzniku 2,41 g (91%) požadované sloučeniny (24) ve formě oleje jako směsi diastereomerů.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (200 MHz, CDC13, hodnoty delta): 7,18 - 7,50 (m, 9H, Ar), 6,92 - 6,97 (m, 1H, Ar), 6,33 (šir. s, 0,5H, vyměň., NH), 6,28 (šir.s, 0,5H, vyměň., NH), 4,60 - 4,82 (m, 2H, H-3, H-4), 3,94 (q, J=6,5 Hz, 1H, CHCH3), 1,34 (d, J=6,5 Hz, 1,5H, CHCH3), 0,91 (d, J=6,5 Hz, 1,5H, CHCFb).
Příklad 25 (±)-cis-3-(4',6'-di-0-acetoxy-2',3'-dideoxy-a-D-glukopyranosyloxy)-4-fenylazetidin-2-on (25)
Do tříhrdlé baňky (objem 50 ml) s kulatým dnem vybavené teploměrem, magnetickým míchadlem a kapací nálevkou bylo odměřeno 774 mg (4,6-di-0-acetoxy-2,3-dideoxy-a-Dglukopyranosyloxy)acetylchloridu (2,51 mmol) a 20 ml dichlormethanu. Roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C a bylo přidáno 0,56 ml triethylaminu (4,02 mmol). Směs byla 15 minut míchána a byl k ní přidán roztok 824 mg hydrobenzamidu (2,76 mmol) v 5 ml toluenu. Reakční směs se zahřála na teplotu 5 °C. Po 16 hodinách při této teplotě byla reakce zředěna 50 ml dichlormethanu a převedena do dělicí nálevky. Organická vrstva byla postupně promyta 30 ml a 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 25 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý), přefiltrována a vakuově zahuštěna za vzniku 1,435 g (100,2%) (±)-cis-3-(4,,6,-di-O-acetoxy-2',3'dideoxy-a-D-glukopyranosyloxy)-l-/(fenyl)(benzylidenimino)methyl/—4-fenylazetidin-2-onu ve formě viskózního oleje jako směsi diastereomerů.
Roztok 1,435 g výše uvedené sloučeniny v 50 ml ethylacetátu byl opatrně převeden pod ochrannou atmosférou argonu do Parrovy baňky o objemu 200 ml obsahující 315 mg 10% palladia na aktivním uhlí. 16 hodin se na tuto směs působilo vodíkem (4 atm), načež byl katalyzátor odstraněn filtrací přes filtrační vrstvu Celíte. Filtrační koláč byl suspendován v 50 ml ethylacetátu, 10 minut míchán a přefiltrován. Filtrační koláč byl propláchnut 10 ml ethylacetátu a filtráty sloučeny. Organická vrstva byla promyta 25 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a obě vrstvy přefiltrovány přes nálevku se skleněnou fritou. Tím byla odstraněna bílá sraženina (dibenzylamin-hydrochlorid). Fáze byly odděleny a organická vrstva promyta 25 ml 10%
-25CZ 286105 B6 kyseliny chlorovodíkové, 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 25 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý), přefiltrována a vakuově zahuštěna. Vzniklo 0,50 g viskózního oleje. Tento olej byl přečištěn preparativně chromatografíí na tenké vrstvě (2 mm silikagel, 6,5:3,5 směs ethylacetátu v hexanu) za vzniku 320 mg (celkový výtěžek vztažený na hydrogenbezamid 33,8%) požadované sloučeniny 25 ve formě oleje jako 2,7:1 směsi diastereomerů /(3R,4S)/(3S,4R)/.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: /(3R,4S)-diastereomer, 200 MHz, CDC13, hodnoty delta/: 7,27 - 7,44 (m, 5H, Ph), 6,54 (šir. s, vyměň., 1H, NH), 5,07 (dd, J=2,7, 4,5 Hz, 1H, H-3), 5,00 (šir. s., 1H), 4,89 (d, J=4,5 Hz, 1H, H-4), 4,49 (td, J=4,0, 10,5 Hz, 1H), 4,01 4,14 (m, 1H), 3,93 (dd, J=4,5, 12,5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=1,5, 12,5 Hz, 1H), 2,49 - 2,59 (m, 1H), 2,06 (s, 3H, OAc), 1,94 (s, 3H, OAc), 1,57- 1,93 (m, 3H).
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: /(3S,4R)-diastereomer, 200 MHz, CDCI3, hodnoty delta/: 7,28 - 7,39 (m, 5H, Ph), 6,30 (šir. s, vyměň., 1H, NH), 5,17 (dd, J=2,7, 4,4 Hz, 1H, H-3), 4,88 (d, J=4,4 Hz, 1H, H-4), 4,64 (td, J=5,3, 10,1 Hz, 1H), 4,13 - 4,35 (m, 2H), 4,04 4,12 (m, 2H), 2,04 (s, 3H, OAc), 2,01 (s, 3H, OAc), 1,61-1,86 (m, 2H), 1,34 - 1,54 (m, 1H), 1,04-1,19 (m, 1H).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 2-azetidinonů obecného vzorce I0) ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 4',6'-di-0-Ci_4acyloxy-2',3'-diodexy-a-D-glukopyranosylovou skupinu;X znamená atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupinu C(O)O nebo přímou vazbu;R2 znamená thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty, zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxalovou skupinu, trifluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a atom halogenu;vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II-26CZ 286105 B6 (U) ve kterémRl, R2 a X mají výše uvedený význam, uvede v reakci svodným roztokem kyseliny, která je zvolena z množiny zahrnující hydrogensiřičitan sodný, kyselinu octovou a kyselinu mravenčí.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedeným roztokem kyseliny je 60% až 80% vodný roztok kyseliny octové.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedeným roztokem kyseliny je hydrogenuhličitan sodný.
- 4. Meziprodukt pro přípravu 2-azetidinonů podle nároku 1, mající obecný vzorec II ve kterémR1, X a R2 mají významy uvedené v nároku 1.
- 5. Meziprodukt podle nároku 4 obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu nebo skupinu 4-methoxyfenylovou skupinu.
- 6. Meziprodukt podle nároku 4 obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, chloralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu.
- 7. Meziprodukt podle nároku 5 obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená methylovou skupinu.
- 8. Meziprodukt podle nároku 5 obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu.-27CZ 286105 B6
- 9. Meziprodukt podle nároku 8 obecného vzorce II, ve kterém R1 představuje chlormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
- 10. Meziprodukt podle nároku 4 obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená furylovou skupinu 5 nebo thienylovou skupinu.
- 11. Meziprodukt podle nároku 10 obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, chloralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5243493A | 1993-04-23 | 1993-04-23 | |
| US08/165,610 US5412092A (en) | 1993-04-23 | 1993-12-13 | N-substituted 2-azetidinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ96694A3 CZ96694A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ286105B6 true CZ286105B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=26730594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1994966A CZ286105B6 (cs) | 1993-04-23 | 1994-04-21 | cis-N-Iminomethyl-3,-4-disubstituované-2-azetidinony |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008347A (cs) |
| EP (1) | EP0627418A1 (cs) |
| JP (1) | JPH072763A (cs) |
| CN (1) | CN1063439C (cs) |
| AU (1) | AU677986B2 (cs) |
| CA (1) | CA2120221A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286105B6 (cs) |
| FI (1) | FI106020B (cs) |
| HU (1) | HU216634B (cs) |
| IL (1) | IL109356A (cs) |
| NO (1) | NO180444C (cs) |
| NZ (1) | NZ260322A (cs) |
| PL (1) | PL178240B1 (cs) |
| RU (1) | RU2132844C1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW448181B (en) * | 1995-10-31 | 2001-08-01 | Schering Corp | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| EP0933360A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-08-04 | Pharmachemie B.V. | Synthesis of new beta-lactams |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61207386A (ja) * | 1985-03-12 | 1986-09-13 | Takeda Chem Ind Ltd | アゼチジノン誘導体および製造法 |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| IL99658A0 (en) * | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH08502752A (ja) * | 1992-10-27 | 1996-03-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 抗炎症剤及び抗変性剤としての新規の置換アゼチジノン |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
-
1994
- 1994-03-29 CA CA002120221A patent/CA2120221A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-15 NZ NZ260322A patent/NZ260322A/en unknown
- 1994-04-18 NO NO941397A patent/NO180444C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-20 IL IL10935694A patent/IL109356A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-21 AU AU60611/94A patent/AU677986B2/en not_active Ceased
- 1994-04-21 CZ CZ1994966A patent/CZ286105B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 EP EP94302898A patent/EP0627418A1/en not_active Ceased
- 1994-04-22 PL PL94303119A patent/PL178240B1/pl unknown
- 1994-04-22 CN CN94105003A patent/CN1063439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-22 JP JP6084994A patent/JPH072763A/ja active Pending
- 1994-04-22 RU RU94013447A patent/RU2132844C1/ru active
- 1994-04-22 FI FI941894A patent/FI106020B/fi active
- 1994-04-22 HU HU9401167A patent/HU216634B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-10 US US08/382,120 patent/US6008347A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO941397D0 (no) | 1994-04-18 |
| NZ260322A (en) | 1995-09-26 |
| EP0627418A1 (en) | 1994-12-07 |
| HU216634B (hu) | 1999-07-28 |
| CA2120221A1 (en) | 1994-10-24 |
| HUT69373A (en) | 1995-09-28 |
| NO180444C (no) | 1997-04-23 |
| RU2132844C1 (ru) | 1999-07-10 |
| CN1063439C (zh) | 2001-03-21 |
| JPH072763A (ja) | 1995-01-06 |
| AU677986B2 (en) | 1997-05-15 |
| IL109356A (en) | 1998-01-04 |
| US6008347A (en) | 1999-12-28 |
| FI941894L (fi) | 1994-10-24 |
| CN1097415A (zh) | 1995-01-18 |
| PL178240B1 (pl) | 2000-03-31 |
| AU6061194A (en) | 1994-10-27 |
| CZ96694A3 (en) | 1994-12-15 |
| FI106020B (fi) | 2000-11-15 |
| FI941894A0 (fi) | 1994-04-22 |
| HU9401167D0 (en) | 1994-08-29 |
| IL109356A0 (en) | 1994-07-31 |
| NO941397L (no) | 1994-10-24 |
| NO180444B (no) | 1997-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5412092A (en) | N-substituted 2-azetidinones | |
| RU2159243C2 (ru) | Производные азетидинона и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция с антиатеросклеротической или гипохолестеринемической активностью | |
| ES2354728T3 (es) | Procedimiento para la producción de ezetimiba e intermedios utilizados en dicho procedimiento. | |
| CA1263119A (en) | Production of 2-(2- pyridylmethylsulfinyl)benzimidazole compounds | |
| JP3145993B2 (ja) | 抗腫瘍化合物及びその調製方法 | |
| JP3492367B2 (ja) | タキサン誘導体の製造法およびそのためのβ‐ラクタム中間体 | |
| NZ243491A (en) | Taxane derivatives prepared from purified baccatin iii or 10-deacetylbaccatin iii derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU213621B (en) | Process for preparing beta-phenylisoserine derivatives | |
| CZ286105B6 (cs) | cis-N-Iminomethyl-3,-4-disubstituované-2-azetidinony | |
| EP2590940B1 (en) | New method for preparing ezetimibe | |
| Burtoloso et al. | Asymmetric synthesis of cis-2, 4-disubstituted azetidin-3-ones from metal carbene chemistry | |
| Abbiati et al. | [2+ 2] Cycloaddition reactions of 1-benzyl-2, 4-diphenyl-1, 3-diazabuta-1, 3-diene with chiral ketenes | |
| EP1650211B1 (en) | Process for preparing imidazopyran derivatives | |
| FR2551441A1 (fr) | Derives de aminomethyl-2-penem, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques | |
| US7358378B2 (en) | Processes for the preparation of paclitaxel | |
| EP2125765A1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein | |
| EP1856080B1 (fr) | Procede de preparation du docetaxel | |
| CA2597174A1 (fr) | Procede de preparation du paclitaxel | |
| HK1003434A (en) | N-subtituted 2-azetidinones and processes for the production of n-unsubstituted 2-azetidinones therefrom | |
| KR101009467B1 (ko) | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 | |
| US6049009A (en) | Production method of optically active trans-vinylsulfide alcohol | |
| JPH04230360A (ja) | 複素環誘導体 | |
| FR2742754A1 (fr) | Procede de preparation de taxoides | |
| FR2746797A1 (fr) | Nouveaux derives du 10-acetyldocetaxel et leur procede de preparation | |
| FR2721025A1 (fr) | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020421 |