NO180444B - Kjemisk forbindelse og fremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse - Google Patents
Kjemisk forbindelse og fremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO180444B NO180444B NO941397A NO941397A NO180444B NO 180444 B NO180444 B NO 180444B NO 941397 A NO941397 A NO 941397A NO 941397 A NO941397 A NO 941397A NO 180444 B NO180444 B NO 180444B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- formula
- accordance
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 90
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 claims description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N (e)-n-[[(e)-benzylideneamino]-phenylmethyl]-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=N/C(C=1C=CC=CC=1)\N=C\C1=CC=CC=C1 VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- -1 3,4-di-substituted-2-azetidinones Chemical class 0.000 description 15
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 8
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N hydrofuramide Chemical compound C=1C=COC=1/C=N/C(C=1OC=CC=1)\N=C\C1=CC=CO1 CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- YJAHGRRWCOBJKI-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OCC(Cl)=O YJAHGRRWCOBJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGAJRVMHROSBR-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) benzoate Chemical compound ClC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 HZGAJRVMHROSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSMLRVFPHDOB-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl) acetate Chemical compound N1C(=O)C(OC(=O)C)C1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWGQFNRQIIWIV-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound O=C1C(O)C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 XYWGQFNRQIIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCC1=CC=CC=C1 PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNOMSWEWVFHI-UHFFFAOYSA-N 3-azido-4-phenylazetidin-2-one Chemical group N1C(=O)C(N=[N+]=[N-])C1C1=CC=CC=C1 INUNOMSWEWVFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKNEOZERKCAHM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyazetidin-2-one Chemical compound OC1CC(=O)N1 KLKNEOZERKCAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDHWBBXQOMVCCQ-ZJUUUORDSA-N ClCC(=O)O[C@@H]1C(N[C@@H]1C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound ClCC(=O)O[C@@H]1C(N[C@@H]1C1=CC=CC=C1)=O CDHWBBXQOMVCCQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWTCDTFWPNSBIU-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(OC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1 YWTCDTFWPNSBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZUKSLMGYYPZZJD-UHFFFAOYSA-N ethenimine Chemical compound C=C=N ZUKSLMGYYPZZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHMZCUKGPUKEA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-1-phenylmethanimine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N=CC1=CC=CC=C1 LKHMZCUKGPUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter til fremstilling N-usubstituerte 2-azetidinoner og forbindelser som er anvendelige i fremgangsmåtene.
"Taxol", en forbindelsen som er blitt isolert fra barken av Stillehavs-barlindtrær, har i den senere tid vist seg som et lovende legemiddel mot kreft, særlig i behandling av ovariekreft. På grunn av at "Taxol" bare foreligger i små mengder i barken av den langsomt voksende Stillehavs-barlind er der en økende interesse for en praktisk, syntetisk eller halvsyntetisk vei til "Taxol"
for å møte det økende behov for legemidlet uten at be-standdelen av Stillehavs-barlind belastes urimelig.
US-patentskrift 5.175.315 vedrører kopling av beskyttet baccatin-IIl med beskyttet N-benzoyl-3-hydroksy-4-fenyl-2-azetidinon med formelen (A) til dannelse av
"Taxol".
I ovennevnte US-patentskrift 5.175.315 beskrives at 3-acetoksy-4-fenyl-2-azetidinon med formelen (B), et for-stadium av forbindelsen med formelen (A), fremstilles ved omsetning av azetoksyacetylklorid med N-benzyliden-4-metoksyanilin til dannelse av N-(4-metoksyfenyl)-3-acetoksy-4-fenyl-2-azetidinon, etterfulgt av fjerning av 4-metoksyfenylgruppen med ceriumammoniumnitrat (CAN). Denne fremgangsmåte kan også benyttes til fremstilling av 2-azetidinoner med andre 3- og 4-substituenter.
Fremgangsmåten ovenfor til fremstilling av J3-lak-tamen med formelen (B) nødvendiggjør anvendelse av et
stort kvantum CAN, noe som gjør den upraktisk som en frem-stillingsmetode i stor skala. Det har derfor vært et behov for en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av 3,4-di-substituert-2-azetidinoner, som kan underkastes oppskaler-ingsproduks jonen.
Mannas et al., i "Cyanuric Chloride: A Mild Reagent for p-Lactam Synthesis", Synthesis, 1981, p 209-211, rapporterer fremstilling av 3-azido-4-fenyl-2-azetidinon stilling av 3-azido-4-fenyl(og substituert fenyl)-2-azetidinon fra azidoacetylklorid og hydrobenzamid i nærvær av trietylamin etterfulgt av behandling med 10%-ig HC1. Ikke i noen av de to ovennevnte publikasjoner beskrives isolering av cykloaddisjonproduktet. Faktisk rapporteres det senere (se Synthesis, Sept. 1975, p 557) at cykloaddisjonsproduktet er det dimere azetidinon med formelen (C). Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det frembrakt cis-N-iminometyl-3,4-disubstituert-p-laktamer som er kjennetegnet ved at de har formelen (I)
hvor
R<1> er valgt blant lavere alkyl, halogensubstituert lavere alkyl, fenyl, fenyllavere alkyl og et glukopyranosylderivat,
X er valgt blant 0 og C(0)0, og
R^ er valgt blant fenyl, substituert fenyl, furyl eller tienyl.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1>, X og R2 er slik som angitt ovenfor.
Fremgangsmåtene kjennetegnes ved enten
a) at en forbindelse med formelen (I) underkastes katalytisk hydrogenolyse, eller b) at en forbindelse med formelen (I) behandles med en vandig syreløsning hvor syren er valgt blant natriumbisulfitt, eddiksyre og maursyre. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av en P-laktam med formelen (II) hvor X er C(0)0, som kjennetegnes ved omsetning av en forbindelse med formelen rAc(0)0CH2C(0)-L, med en forbindelsen med formelen R -CH-(N=CHR )2/ hvor L er en avspaltbar gruppe og R<1> og R^ er slik som angitt ovenfor, i nærvær av en base og holding av reaksjonstemperaturen på eller under ca. 5°C, etterfulgt av enten a) underkastelse av den derved fremstilte forbindelse for katalytisk hydrogenolyse, eller b) behandling av den derved fremstilte forbindelse med en vandig syreløsning hvor syren er valgt blant
natriumbisulfitt, eddiksyre og maursyre.
I beskrivelse og krav gjelder dersom ikke noe annet er angitt følgende definisjoner: "Lavere alkyl" betyr en mettet, uforgrenet eller forgrenet karbonkjede som har fra 1 til 5 karbonatomer. Eksempler på alkyl eller metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl og n-heksyl. "Halogensubstituert lavere alkyl" betyr en alkylgruppe som bærer minst ett halogenatom valgt blant fluor, klor, brom og jod. Eksempler på halogensubstituert lavere alkyl omfatter klormetyl, brommetyl, trifluormetyl, trikloretyl og jodetyl. Eksempler på glukopyranosylderivater omfatter 4,6-di-0-acetoksy-2,3-dideoksy-a-D-glykopyranosylenheten og liknende, "p-laktam" og "2-azetidinon" benyttes vekselvis.
Forbindelser med formelen (I) er anvendelige mellomprodukter ved fremstillingen av cis-3-acyloksy-4-substitu-erte-2-azetidinoner, som i sin tur kan omdannes til cis-1-acyl-3-beskyttet hydroksy-4-substituerte-2-azetidinoner, som deretter anvendes til å acylere baccatin-III til dannelse "Taxol" eller derivater derav.
cis-N-iminometyl-2-azetidinoner med formelen (I) kan fremstilles ved cykloaddisjon av et karboksylat med formelen (a) med et bis-imin med formelen (b) i nærvær av en base, slik som vist i reaksjonsskjerna I.
Reaksionsskjema I.
I reaksjonsskjerna I, R<1>, X og R<2> slik som angitt ovenfor. L er en konvensjonell avspaltbar gruppe, såsom et acetat, f.eks. trifluoracetat; et alkoksid eller en alkyl-tiogruppe, f.eks. metoksid, etoksid eller metyltio; samt halogenid. Fortrinnsvis er L klorid. I forbindelser med formelen (I) er R<1> fortrinnsvis lavere alkyl, klorsubsti-tuert lavere alkyl eller fenyl. Mer foretrukket er RA fenyl, fenyletyl eller 4,6-di-0-acetoksy-2',3'-dideoksy-a-D-glykopyranosyl. Den mest foretrukne R<1> er metyl. Den mest foretrukne X er C(0)0. R<2> er fortrinnsvis fenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-furyl eller 2-tienyl.
Cykloaddisjonsreaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel. Identiteten til løsningsmidlet er ikke særlig kritisk så lenge det ikke forstyrrer den tiltenkte reaksjon og ikke er reaktivt med utgangsmaterialene eller med produktene som dannes. Således er egnede løsnings-midler f.eks. hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, estere, etere, nitriler, tioetere og liknende. Særlige løsningsmidler som kan nevnes omfatter benzen, toluen, xylener, metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, etylacetat, n-propylacetat, isobutylacetat, n-butylacetat, tetrahydrofuran, tert-butylmetyleter og acetonitril. Foretrukne løsningsmidler er metylenklorid og etylacetat.
Basen som anvendes i reaksjonen kan være et terti-ært, organisk amin, såsom trimetylamin, trietylamin, di— isopropyletylamin, pyridin og dimetylaminopyridin, eller en sterkere metallbase, såsom litiumdiisopropylamid, C-j__g-alkyllitium, litium-bis(trimetylsilyl)amid og fenyllitium. Når L er et halogenid anvendes det fortrinnsvis et terti-ært amin, såsom trietylamin og diisopropyletylamin, i reaksjonen, og når L er noe annet enn et halogenid anvendes det fortrinnsvis en sterkere base, såsom litiumdiisopropylamid.
Cykloaddisjonen er utsatt for dannelse av uønsket, dimert 2-azetidinon med formelen (c). Det har overraskende vist seg at dimerene med formelen (c) ikke er egnet for omdanning til det N-usubstituerte 2-azetidinon med formelen (II)
For således å maksimalisere utbyttet av den ønskede forbindelse med formelen (I) reguleres reaksjonstemperaturen og de relative mengder av de anvendte reaktanter.
Reaksjonen utføres ved en lavere temperatur. Fortrinnsvis holdes reaksjonstemperaturen på eller under ca. 5°C. Mest foretrukket holdes reaksjonstemperaturen på fra ca. -20°C til ca. 5°C.
Generelt anvendes det for hver ekvivalent av bis-imin reaktanten med formelen (b) fra ca. 0,9 til ca. 1,5 ekvivalent av karboksylatreaktanten med formelen (a) og fra ca. 1 til ca. 1,5 ekvivalenter av basen. Typisk anvendes det fra ca. 1 til 1,2 ekvivalenter av reaktanten med formelen (a) og fra ca. 1 til ca. 1,2 ekvivalenter av basen pr. ekvivalent av reaktanten med formelen (b). Reaksjonen utføres fortrinnsvis under inert atmosfære, f.eks. under argon eller nitrogen, og er vanligvis fullført i løpet av 24 timer. Reaksjonens fremskriden kan overvåkes ved konvensjonelle kromatografiske metoder, såsom høytrykks-væskekromatografi med UV-påvisning.
Det oppnådde cykloaddisjonsprodukt er en blanding av to par av diastereomerer hvor 3- og 4-substituentene på azetidinonringen er cis i forhold til hverandre. Selv om paret av diastereomerer kan atskilles er det ikke nødven-dig å gjøre dette. De individuelle stereoisomerer med formelen (I) og blandinger derav ligger alle innenfor rammen av oppfinnelsen.
Utgangsmaterialene med formlene (a) og (b) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lettvint fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente på området. Således kan en gruppe forbindelser som er anvendelige, som reaktant (a) fremstilles ved omsetning av et passende acylklorid, R<1>C(0)C1, med glykolinsyre under dannelse av acyloksy-eddiksyre, som i sin tur derivatiseres, f.eks. ved behandling med tionylklorid for å danne det tilsvarende acyl-oksyacetylklorid.
En annen gruppe anvendelige karboksylholdige reaktanter med formelen (a) fremstilles ved omsetning av etyl-bromacetat med det passende alkoksid, f.eks. alkoksidet som dannes fra a-metylbenyzylalkohol. Hydrolyse av etyl-esteren frembringer alkyloksyeddiksyren, som i sin tur derivatiseres ved behandling med tionylklorid, hvorved det tilsvarende alkyloksyacetylklorid dannes.
Andre grupper karboksylholdige reaktanter med formelen (a) fremstilles ved en fremgangsmåte som er beskrevet av Borer og Balogh i "An Asymmetric Synthesis of 3-Hydroxy-P-Lactam by Ketene-Imine Cykloaddition: Utili-zation of Chirol Ketenes from Carbohydrates", Tetrahedron Lett., Vol 32, 1991, p 1039-1040.
Bis-iminreaktanten med formelen (b) fremstilles enkelt fra et passende aldehyd, R<2>C(0)H, og konsentrert ammoniumhydroksid i isopropylalkohol.
Oppfinnelsen vedrører også fjerning av N-substituenten i et (3-laktam med formelen (I) for å fremstille det tilsvarende N-usubstituerte P-laktam med formelen (II), slik som vist i reaksjonsskjerna II, hvor R<1 >og R<2> er slik som angitt ovenfor. Ifølge en fremgangsmåte fjernes N-substituenten ved katalytisk hydrogenolyse. Ifølge en annen fremgangsmåte utføres fjerningen med en vandig syreløsning hvor syren er eddiksyre, natriumbisulfitt eller maursyre.
Katalytisk hydrogenolyse av et p-laktam med formelen (I) utføres i et inert organisk løsningsmiddel som ikke er reaktivt med reaktantene, reagenser eller produkt som dannes og som ikke reduseres under hydrogeneringsbeting-elser. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter estere, såsom alkylacetat, etere, såsom tert-butylmetyleter, alko-holer, såsom etanol, ketoner, såsom aceton, hydrokarboner, såsom cykloheksan, eller amider, såsom dimetylformamid.
Katalysatoren kan være en som konvensjonelt anvendes i hydrogenering, f.eks. platina, palladium, nikkel, rhodium og ruthenium. Fortrinnsvis anvendes palladium. Palladium kan anvendes som palladium på karbon, enten tørt eller inneholdende vann, eller som palladiumhydroksid på karbon. Hydrogeneringstrykk kan være fra 0,14 kg/cm^ til 4 atmosfærer. Hydrogenering utføres ved en temperatur på fra 20 til 30°C. Fortrinnsvis utføres den ved omgivelsestemperatur .
I en foretrukket utførelsesform utføres katalytisk hydrogenering med p-laktamer med formelen (I) hvor R<1> er lavere alkyl og X er C(0)0. I en annen utførelsesform er katalysatoren palladiumbasert. I en mer foretrukket utførelsesform utføres katalytisk hydrogenering med P~ laktamer med formelen (I) hvor Rx er lavere alkyl, Br er fenyl, substituert fenyl eller furyl, X er C(0)0 og katalysatoren er palladium-på-karbon eller palladiumhydroksid-på-karbon. Mer foretrukket er R^ fenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl eller furyl. Mest foretrukket er R<1> metyl, R<2> er fenyl og X er C(0)0.
N-substituenten i en p<->laktam med formelen (I) kan også spaltes under valgte sure betingelser. I en utfør-elsesf orm behandles således en p-laktam med formelen (I) med vandig eddiksyre. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel, såsom metylenklorid, etylacetat, toluen eller tert-butylmetyleter. Eddiksyre anvendes som 60-80 volumprosentig, fortrinnsvis 70-75 prosentig, vandig løsning og kan anvendes i fra 2,5 til 65 ekvivalenter i forhold forbindelsen med formelen (I). Fortrinnsvis anvendes det fra 5 til 8 ekvivalenter. Reaksjonen utføres ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsløs-ningens tilbakeløpstemperatur og er vanligvis fullført innen 24 timer.
I en annen fremgangsmåte anvendes vandig natriumbisulfitt for å fjerne N-substituenten i en forbindelse med formelen (I). Handelsvanlig natriumbisulfitt, en blanding av natriumbisulfitt og natriummetasulfitt, kan anvendes direkte. Natriumbisulfitt i en mengde på fra 300 til 600 g pr. mol av forbindelsen med formelen (I) anvendes. Reaksjonen utføres i inert organisk løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur eller høyere temperatur, f.eks. ved fra 20 til 60°C, fortrinnsvis ved ca. 50°C.
I en annen utførelsesform anvendes maursyre som en 70-98 vektprosentig, vandig løsning, fortrinnsvis en 90-95 prosentig løsning. Generelt vil mengden maursyre være fra 4 til 10 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formelen (I). Fortrinnsvis anvendes det fra 5 til 7 ekvivalenter. Løsningsmidlene som er diskutert ovenfor er generelt anvendelige sammen med maursyre.
I en foretrukket utførelsesform omdannes en p<->laktam med formelen (I) hvor R^ er fenyl, substituert fenyl eller tienyl til den tilsvarende N-usubstituerte P-laktam med formelen (II) med fra 70 til 75 prosentig, vandig eddiksyre. I en annen foretrukket utførelsesform utføres reaksjonen i et organisk løsningsmiddel valgt blant halogenert hydrokarbon, alkylacetat, hydrokarbon og eter. I en mer foretrukket utførelsesf orm er R-'- metyl, R<2> fenyl og X C(0)0, og reaksjonen utføres i metylenklorid under anvendelse av 75 volumprosentig, vandig eddiksyre.
I en annen foretrukket utførelsesform omdannes en P~ laktam med formelen (I) hvor R<2> er fenyl eller substituert fenyl til den tilsvarende N-usubstituerte P-laktam med formelen (II) med vandig natriumbisulfitt. I en annen foretrukket utførelsesform utføres reaksjonen i et organisk løsningsmiddel valgt blant halogenert hydrokarbon, et alkylacetat, et hydrokarbon og en eter. I en mer foretrukket utførelsesf orm er R^- metyl, R<2> fenyl og X C(0)0, og reaksjonen utføres i metylenklorid eller etylacetat.
Selv om p<->laktamen med formelen (I) kan isoleres er det ofte fordelaktig å utføre cykloaddisjonsreaksjonen og spaltingen av N-substituenten i rekkefølge uten isolering av p-laktam-mellomproduktet med formelen (I). Ifølge
oppfinnelsen er det således frembrakt et fremgangsmåte til fremstilling av den N-usubstituerte p-laktam med formelen (II) som kjennetegnes ved at en forbindelse med formelen
<R1>X-CH2C(0)-L, hvor L er en avspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse med formelen R2-CH-(N=CHR2)2 i nærvær av en base mens reaksjonstemperaturen holdes på eller under 5°C, og at uten at cykloaddisjonsproduktet isoleres enten 1) forbindelsen som derved fremstilles underkastes katalytisk hydrogenolyse eller 2) forbindelsen som derved dannes behandles med en vandig syreløsning hvor syren er valgt blant natriumbisulfitt, eddiksyre og maursyre, hvor
1 9
R , R , X og L er som angitt ovenfor.
I en foretrukket utførelsesform er R<1> lavere alkyl, fenyllavere alkyl eller glukopyranosylderivat, R^ er fenyl, substituert fenyl eller furanyl, X er C(0)0 eller 0, og cykloaddisjonsproduktet underkastes katalytisk hydrogenolyse under anvendelse av en palladiumbasert katalysator. Mer foretrukket er reaksjonsløsningsmidlet et alkylacetat, såsom etylacetat, og basen er trietylamin. I en særlig foretrukket utførelsesform er R<1> metyl, R<2> fenyl og X C(0)0.
I en annen foretrukket utførelsesform er R<2> fenyl, substituert fenyl eller tienyl, og cykloaddisjonsproduktet behandles med vandig eddiksyre. Mer foretrukket er reak-sjonsløsningsmidlet et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, basen er diisopropyletylamin og syren er 75 prosentig, vandig eddiksyre. Det er særlig foretrukket at R<1> er metyl, R<2> er fenyl og X er C(0)0.
Den N-usubstituerte {5-laktam med formelen (II) som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en racemisk blanding av to enantiomerer, cis-(3R)-3-acyloksy-4-substituert-2-azetidinon med formelen (Ila) og cis-(3S)-3-acyloksy-4-substituert-2-azetidinon med formelen (Ilb):
Den racemiske blanding kan spaltes ved konvensjonelle metoder, såsom omdanning til diastereomerer, diffe-rensiell absorpsjon på en kolonne pakket med chirale adsorpsjonsmidler, eller enzymatisk. F.eks. kan den racemiske blanding bringes i kontakt med et enzym som katalyserer hydrolysen av en ester, f.eks. en esterase eller en lipase, slik at 3-acylgruppen i den ene enantiomer spaltes selektivt uten påvirkning av den annen. Alternativt kan den racemiske blanding først underkastes basekatalysert hydrolyse for fjerning av 3-acylgruppen og danne en racemisk blanding av den tilsvarende 3-hydroksy-(3-laktam. Den racemiske blanding av 3-hydroksy-|3-laktam bringes deretter i kontakt med et enzym som er i stand til å katalysere acylering av en hydroksygruppe slik at hydroksygruppen i den ene enantiomer acyleres selektivt uten påvirkning av den annen. Eller den racemiske blanding av 3-hydroksy-P-laktam kan acyleres med en chiral karbok-sylsyre, og den resulterende diastereomeriske blanding kan deretter separeres ved velkjente metoder og den chirale forbindelse fjernes for å frembringe den ønskede enantiomer. Det enantiomerisk rene N-usubstituerte 2-azetidinon kan deretter derivatiseres til et N-acyl-3-beskyttet hydroksy-substituert-2-azetidinon som anvendes til acylering av et baccatin-Ill-derivat for fremstilling av et derivat av "Taxol".
Alternativt kan den racemiske blanding av forbind-elsene med formlene (Ila) og (Ilb) omdannes til en racemisk blanding av N-acyl-3-beskyttet hydroksy-4-substituert-2-azetidinon ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 5.175.315. Denne racemiske blanding kan anvendes direkte for omsetning med et 13-metallalkoksid, f.eks. litiumalkoksid, av baccatin-III i overensstemmelse med den meget diastereoselektive fremgangsmåte som er kjent fra publisert europeisk patentsøknad 534.708 (publisert 31., mars 1993), for å danne "Taxol" eller derivater derav (III, hvor R f.eks. kan være fenyl eller tert-butyloksy og R<2> er som angitt ovenfor) .
Anvendelsen av "Taxol" (R=R<2>=fenyl) og "Taxotere"
(R=tert-butyloksy, R -fenyl) som antatumormidler er vel-kjent. Anvendelsen av andre "Taxol"-derivater med formelen (III) som antitumormidler er rapportert i ovennevnte publiserte europeiske patentsøknad 534.708 og publisert PCT-patentsøknad 92/09589 (publisert 11. juni 1992).
Oppfinnelsen vil bli belyst i de etterfølgende eksempler.
Fremstilling av hvdrobenzamid
I en 3 liter 3-halskolbe utstyrt med en mekanisk rører og et termometer ble det anbrakt 1 liter konsentrert NH4OH (ca. 30 prosentig) (14,8 mol). En løsning av 265 g (2,50 mol) benzaldehyd i 500 ml 2-propanol ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt kraftig ved ca. 22°C i 43 timer. Den resulterende oppslemming ble filtrert, og filterkaken ble vasket med 1 liter vann. Etter tørking i vakuum ble det oppnådd 242,4 g hydrobenzamid som et hvitt faststoff i et utbytte på 97,4%, smp. 100-102°C.
Fremgangsmåten ovenfor ble fulgt for fremstilling av følgende bis-immer med formelen R^9 CH-(N=CHR 9)2:
hydrotoluamid (R<2>=4-metylfenyl),
hydroanisamid (R<2>=4-metoksyfenyl),
hydrofuramid (R<2>=2-furyl), samt
hydrotienamid (R<2>=2-tienyl).
Eksempel 1. ( ±)- cis- 3- benzovloksv- l- f fenyl( benzvliden-iminometvl) 1- 4- fenylazetidin- 2- on ( 1)
I en 100 ml 3-halskolbe utstyrt med et termometer, en dråpetrakt og en mekanisk rører ble det anbrakt 23 ml metylenklorid og 7,04 g (0,024 mol) hydrobenzamid. Løs-ningen ble avkjølt (tørris-aceton) til -20°C under en tørr argonatmosfære. 3,52 g (0,027 mol) diisopropyletylamin ble tilsatt alt på en gang. En løsning av 5,16 g (0,026 mol)
(benzoyloksy)acetyiklorid (fremstilt ved fremgangsmåten til S.J. Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc, Vol 107, 1985, p 1280) i 13 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt på fra -20 til -15°C, (ca. 1,5 time) . Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved - 20°C og deretter tynnet med 13 ml avionisert vann, eksoterm reaksjon til 0°C. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med 2 x 10 ml vann, tørket med vannfritt MgSO^ og inndampet i vakuum til tørr tilstand, hvorved det ble oppnådd 11,97 g av den rå tittelforbindelse som en viskøs olje som besto av ro diastereomerer (ca. 1:1).
En prøve på 2,97 g av dette materiale ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av en stasjonær fase av magnesiumoksid-silika ("Florosil", Fluka Chemie AG) og eluering med 20% EtOAc-n-heksan. De midtre produktfraksjoner ble kombinert og inndampet til tørr tilstand, hvorved det ble oppnådd 0,803 g av et hvitt faststoff. Dette materiale ble rekrystallisert fra EtOAc (5 ml)-n-heksan (10 ml), hvorved det ble oppnådd 0,330 g av produktet som et hvitt faststoff som består av to diastereomerer (96:4).
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 98,3%.
NMR (200 MHz, CDCI3) : 5=8,49 (s, 1H, N=CH), 7,68-7,17 (m, 20H, Ar), 6,34 (s, 1H, NCH) , 6,06 (d, 1H, J=4,9 Hz, H-3) , 4,85 (d, 1H, J=4,9 Hz, H-4).
IR (KBr) : v (cm<-1>) = 1760 (C=0 (5-laktam) , 1730 (C=0 ester), 1640 (C=N).
Elementæranalyse beregnet for: C3Q<H>24<N>2O3 (460,53):
C: 78,24, H: 5,25, N: 6,08
Funnet: C: 77,96, H: 5,24, N: 6.12.
Eksempel 2. ( ±)- cis- 3- benzovloksv- 4- fenylazetidin- 2- on ( 2)
Resten av råproduktet av forbindelsen med formelen (1), 9,00 g, ble løst i 90 ml EtOAc. Til denne løsning ble det tilsatt en løsning av 9,00 g natriumbisulfitt (58,5% min. S02, som en blanding av bisulfitt og metabisulfitt) i
45 ml vann, og den resulterende tofaseblanding ble oppvarmet til 50°C. Blandingen ble kraftig omrørt ved 50°C inntil tynnsjiktskromatografi (SG 60 F254, ^0% EtOAc-n-heksan, U<V>254) bekreftet at reaksjonen var fullført (4 timer). Tofaseløsningen ble adskilt i en skilletrakt. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med 40 ml vann, tørket med vannfritt MgS04 og inndampet til tørr tilstand i
vakuum. Den faste rest, 2,25 g, ble rekrystallisert fra 8 ml EtOAc, hvorved det ble oppnådd 3,55 g (74,9% totalt fra hydrobenzamid) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 118-119°C.
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 99,4%.
NMR (200 MHz, CDCI3): 5=7,68-7,21 (m, 10H, Ar), 6,49 (br s, 1H, NH), 6,18 (dd, 1H, J=4,8, 2,7 Hz, H-3), 5,15 (d, 1H, J=4,8 Hz, H-4) .
IR (KBr): V (cm<-1>) = 3260 (NH), 1755 (C=0 p<->laktam), 1730 (C=0 ester).
Elementæranalyse beregnet for: C1g<H>13N03 (267,28):
C: 71,90, H: 4,90, N: 5,24
Funnet: C: 71,76, H: 4,93, N: 5,31.
Eksempel 3. ( ±)- cis- 3- kloracetoksv- l- f( fenyl)-( benzyliden-iminometvl)]- 4- fenvlazetidin- 2- on ( 3)
I en 250 ml 3-halskolbe utstyrt med et termometer, en dråpetrakt og en mekanisk rører ble det anbrakt 90 ml metylenklorid og 22,38 g (0,082 mol) hydrobenzamid. Løs-ningen ble avkjølt med tørris-aceton til -20°C under en tørr argonatmosfære. 11,19 g (0,087 mol) diisopropyletylamin ble tilsatt alt på en gang. En løsning av 14,10 g (0,082 mol) av kloracetoksyacetylklorid (fremstilt ved fremgangsmåten til R. Lattrell og G. Lohaus, Liebigs Ann Chem, 1974, p 870-900) i 50 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt på fra -20 til -15°C (ca. 2 timer). Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -15<*>0 og deretter tynnet med 100 ml avionisert vann (eksoterm reaksjon til 0°C). Den organiske fase ble fraskilt og vasket med 2 x 25 ml vann, tørket med vannfritt MgS04 og inndampet til tørr tilstand i vakuum, hvorved det ble oppnådd 38,0 g av den rå tittelforbindelse som en viskøs olje, bestående av to diastereomerer (ca. 1:1).
En prøve på 3,22 g av dette materiale ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av en stasjonær fase av magnesiumoksid og silika ("Florosil") og eluering med 20% EtOAC-n-heksan. De midtre produktfraksjoner ble kombinert og inndampet til tørr tilstand, hvorved det ble oppnådd 0,480 g av en gul olje. Dette materiale ble krystal-lisert fra 3 ml EtOAc og 10 ml n-heksan, hvorved det ble oppnådd 0,310 g av produktet som et hvitt faststoff, bestående av to diastereomerer (70:30).
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 98,6%.
NMR (200 MHz, CDC13) : 6=8,45 (s, 1H, N=CH) , 7, 92-6, 99 (m, 15H, Ar), 6,28, 6,23 (to diastereomerer) (2s, 1H, NCH), 5,88, 5,82 (to diastereomerer) (2d, 1H, J=4,8 Hz, H-3), 5,35, 4,80 (to diastereomerer) (2d, 1H, J=4,8 Hz, H-4), 3,57 (q, 2H, J=15,4, CH2).
IR-spektrum (KBr): v (cm<-1>) = 1760 (C=0 p-laktam og ester), 1650 (C=N).
Elementæranalyse beregnet for: C25H21CIN2O3 (432.90):
C: 69, 42, H: 4,90, Cl: 8,09, N: 6,48 Funnet: C: 69,27, H: 4,89, Cl: 8,40, N: 6,39. Eksempel 4. ( ±)- cis- 3- kloracetoksy- 4- fenylazetidin- 2- on
HL
En del, (4,26 g) av den rå forbindelse med formelen 3 ble løst i 22 ml CH2C12• Til denne løsning ble det tilsatt 4,60 ml is-eddik og 1,46 ml avionisert vann, og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpstempera-tur. Blandingen ble omrørt kraftig under koking med til-bakeløp inntil tynnsjiktskromatografi (SG 60 F254, 50% EtOAc-n-heksan, UV254) bekreftet at reaksjonen var full-ført (4 timer). Løsningen ble nøytralisert til pH 7,2 ved dråpevis tilsetning av 17 ml vandig NaOH (3,75 N) ved 5-10°C. Fasene ble adskilt, og den vandige fase ble kastet. Den organiske fase ble vasket med 25 ml 10 vektprosentig, vandig natriumbisulfitt, tørket med vannfritt MgS04 og inndampet til tørr tilstand i vakuum. Den faste rest, 2,30 g, ble rekrystallisert fra 10 ml toluen, hvorved det ble oppnådd 0,727 g (36,1% totalt utbytte fra hydrobenzamid) av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 91,4%.
NMR (200 MHz, CDCI3): 8=7,41-7,27 (m, 5H, Ar), 6,43 (br s, 1H, NH), 5,94 (dd, 1H, J=2,7, 4,7 Hz, H-3), 5,09 (d, 1H, J=4,7 Hz, H-4), 3,62 (q, 2H, J=15,3, CH2).
Eksempel 5. ( ±)- cis- 3- acetvloksy- l- f( fenyl)( benzvliden-imino) metyll- 4- fenylazetidin- 2- on ( 5)
I en 1-liter 3-halsrundkolbe utstyrt med et termometer, en magnetisk rører og en dråpetrakt ble det anbrakt 30,00 g (100,5 mmol) hydrobenzamid og 150 ml etylacetat. Under omrøring og under et teppe av argon ble reaksjonsblandingen avkjølt til 5°C, og 16,8 ml (121 mmol) trietylamin ble tilsatt. En løsning av 12,4 ml (116 mmol) acetoksyacetylklorid i 300 ml etylacetat ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 90 minutter. Etter 16 timer ved denne temperatur ble reaksjonsblandingen tillatt å varme seg opp til 20°C, i løpet av 1,5 time, og overført til en skilletrakt. Det organiske sjikt ble vasket etter tur med mettet, vandig NH4C1 (150 ml, 100 ml), 120 ml, mettet, vandig NaHCC^ og 120 ml saltlake. For karakteriseringsformål kan tittelforbindelsen isoleres på dette trinn ved tørking av den organiske fase over MgSO^, filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum. Dette frembrakte det ønskede produkt i kvantitativt råutbytte som et rødt glass.
Høytrykks-væskekrortiatografirenhet (areal): 87,9% (1:1 blanding av diastereomerer).
<1>H NMR (CDC13, 200 MHz): 8=8,45 (s, 1H, N=CH), 7,80-7,85 (m, 1H, Ph), 7, 60-7, 65 (m, 1H, Ph), 7, 26-7,50 (m, 9H, Ph), 7,00-7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0,5H, NCHN), 6,23 (S,
0,5H, NCHN), 5,81 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,30 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3CO).
IR-spektrum (KBr): v (cm<-1>)=1763 (C=0), 1641 (C=N).
UV-spektrum (metanol): X maks (nm)=216, 252.
Eksempel 6 ( ±)- cis- 3- acetvloksv- 4- fenvlazetidin- 2- on ( 6)
Løsningen av forbindelsen fra eksempel 5 ovenfor i 500 ml etylacetat ble forsiktig overført, under en strøm av argon, til en 2,0 liter Parr-kolbe som inneholdt 10% palladium-på-aktivt trekull, 6,00 g. Denne blanding ble behandlet med hydrogen ved 4 atmosfærer i 20 timer, hvoretter katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av "Celite" (diatoméjord, Johns Manvillé). Filterkaken ble oppslemmet i 200 ml etylacetat, omrørt i 10 minutter og filtrert. Filterkaken ble spylt med 100 ml etylacetat og filtratene kombinert. Det organiske sjikt ble vasket med 300 ml 10 prosentig HC1, og begge sjikt ble filtrert gjennom en trakt med sintret glass for fjerning av det hvite bunnfall (dibenzylamin.HC1), som ble spylt med 100 ml etylacetat. Fasene ble adskilt, og det organiske sjikt ble vasket med en andre porsjon, 200 ml, 10 prosentig HC1. De kombinerte vaskevæsker med 10 prosentig HC1 ble reekstrahert med 200 ml etylacetat, og de kombinerte organiske sjikt ble vasket med 300 ml mettet, vandig NaHCC»3 og 250 ml saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum til et sluttvolum på 75 ml. Denne blanding ble avkjølt til 4°C, og det utfelte produkt ble isolert ved filtrering. Filterkaken ble vasket med 200 ml heksan, hvorved det ble oppnådd 16,12 g (78,1% totalt utbytte fra hydrobenzamid) av tittelforbindelsen som hvite nåler, smp. 150-151°C.
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 99,8%.
<1>H NMR (CDC13, 200 MHz): 8=7,30-7,38 (m, 5H, Ph), 6,54 (br s, utskiftbar, 1H, NH) , 5,87 (dd, J=2,7, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3CO) .
IR-spektrum (KBr): v (cm<-1>)=3210 (N-H), 1755, 1720 (C=0).
KF: 0,17%.
Elementæranalyse beregnet for C-^H^NC^:
C: 64,38, H: 5,40, N: 6,83.
Funnet: C: 64,07, H: 5,34, N: 6,77.
Eksempel 7. ( ±) - cis- 3- iso- butvrvloksv- l- f( fenvl) ( benzvl-idenimino) metvll- 4- fenvlazetidin- 2- on ( 7)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 med unntagelse av at iso-butyryloksyacetylklorid ble anvendt istedenfor acetoksyacetylklorid. Derved frembrakte 30,00 g (100,5 mmol) hydrobenzamid, 16,8 ml (121 mmol) trietylamin og 18,9 g (115 mmol) iso-buryryloksyacetylklorid (fremstilt ved fremgangsmåten til Benington og Morin, J. Org. Chem., Vol 26, 1961, p 194) 50,65 g (118,8%) av tittelforbindelsen som en mørk orange sirup. For karakteriseringsformål ble én porsjon 4,65 g, renset ved kromatografi med "Florosil"
(etylacetat:heksan = 25:75) hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul sirup, oppnådd som en 1:1 blanding av diastereomerer.
<1>H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5=8,47 (s, 0,5H, N=CH), 8,46 (s, 0,5H, N=CH) , 7,80-7,91 (m, 2H, Ph), 7,29-7, 68 (m, 9H, Ph), 6,94-7,11 (m, 4H, Ph), 6,29 (s, 0,5H, NCHN) , 6,25 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,32 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 4,76 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 2,20 (p, J=7,0 Hz, 1H, CH(CH3)2), 0,80 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH(C<H>3)2), 0,56 (d, J=7,0. Hz, 1,5H, CH(C<H>3)2), 0,54 (d, J=7,0 Hz, 1,5H, CH(CH3)2)<.>
IR-spektrum (film): v (cm<-1>)=1771, 1748 (C=0), 1646 (C=N).
UV-spektrum (metanol): X maks (nm)=220, 254.
Eksempel 8. ( ±)- cis- 3-( iso- butyryloksv)- 4- fenvlazetidin- 2-on ( 8)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 med unntagelse av at våt katalysator bie anvendt og at reaksjonen ble utført i 90,8 mmol skala basert på den opprinnelige mengde hydrobenzamid. Derved ble 46,0 g av råproduktet fra eksempel 7 løst igjen i 4 60 ml etylacetat og tilsatt til våt 10% palladium-på-aktivt trekull (6,00 g katalysator og 6 ml vann), hvorved det ble oppnådd 10,35 g av tittelforbindelsen (48,9% korrigert totalt utbytte fra hydrobenzamid) som hvite krystaller, smp. 121-122°C.
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 99,6%.
<1>H NMR (CDC13, 200 MHz): 8=7,27-7,39 (m, 5H, Ph), 6,33 (br s, utskiftbar, 1H, NH), 5,87 (dd, J=2,6, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 2,24 (p, J=7,0 Hz, 1H, CH(CH3)2), 0,83 (d, J=7,0H, 3H, CH(CH3)), 0,58 (d, J=7,0H, 3H, CH(CH3) ) .
IR-spektrum (KBr): v (cm<-1>)=3203 (N-H), 1778, 1739 (C=0).
Eksempel 9. ( ±)- cis- 3- acetvloksv- l- f( 4'- metvlfenvl)( 4r - metvlbenzylidenimino) metvll- 4-( 4'- metvlfenyl) azetidin- 2- on
m.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 med unntagelse av at hydrotoluamid ble anvendt istedenfor hydrobenzamid. Derved frembrakte 34,05 g (100,0 mmol) hydrotoluamid, 20,9 ml (150 mmol) trietylamin og 18, 9 g (135 mmol) acetoksyacetylklorid 52,0 g (118%) av tittelforbindelsen som en brun sirup. For karakteriseringsformål ble en porsjon på 5,2 g renset ved kromatografi med "Florosil" (etylacetat: heksan = 25:75), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 110-128°C. Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 97,8% (1:1 blanding av diastereomerer).
<1>H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8=8,36 (s, 1H, N=CH), 7,75-7,80 (m, 1H, Ar), 7,53-7,56 (m, 1H, Ar), 7,06-7,35 (m, 7H, Ar), 6,81-6,90 (m, 3H, Ar), 6,19 (s, 0,5H, NCHN), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 5,79 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,73 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,27 (br s, 0,5H, H-4), 4,77 (br s, 0,5H, H-4), 2,40 (s, 1,5H, PhCH3), 2,39 (s, 1,5H, PhCH3) , 2,35 (s, 3H, PhCH3), 2,24 (s, 1,5H, PhCH3), 2,20 (s, 1,5H, PhCH3), 1,661 (s, 1,5H, CH3CO), 1,658 (s, 1,5H, CH3CO).
IR-spektrum (KBr): v (cm<-1>)=1763, 1751 (C=0), 1635 (C=N).
UV-spektrum (metanol): X maks (nm)=214, 260.
Eksempel 10. ( ±)- cis- 3-( acetvloksv)- 4-( 4'- metvlfenvl)-azetidin- 2- on ( 10)
Fremgangsmåte 1: Hydrogenering.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 med unntagelse av at våt katalysator ble anvendt og at reaksjonen ble utført i 45 mmol skala baserr på den opprinnelige mengde hydrotoluamid. Derved ble 23,4 g av råproduktet i eksempel 9 i 315 ml etylacetat tilsatt til 10% palladium-på-aktivt trekull
(3,00 g katalysator, 3 ml vann). Dette ga 3,50 g (35,5% korrigert totalt utbytte fra hydrotoluamid) av tittelforbindelsen som et hvitt, fnuggaktig faststoff.
Fremgangsmåte 2: Bisulfitt.
Til 23,4 g av råproduktet i eksempel 9 i 315 ml etylacetat ble det tilsatt 75 ml vann og 35 g natriumbi-sulf itt. Denne tofaseblanding ble kraftig omrørt ved 50°C i 23 timer, og de organiske og vandige sjikt ble adskilt. Det organiske sjikt ble vasket med 50 ml vann og 150 ml saltlake, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum til 30 ml. Blandingen ble avkjølt til 5°C, og den utfelte tittelforbindelse ble isolert ved filtrering og spylt med 10 ml kald etylacetat. Dette frembrakte 4,27 g (43,3% korrigert totalt utbytte fra hydrotoluamid) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 130-131°C.
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 98,6%.
<1>H NMR (CDC13, 200 MHz): 5=7,13-7,22 (m, 4H, Ar), 6,29 (br s, utskiftbar, 1H, NH), 5,85 (dd, J=2,6,4,7 Hz, 1H, H-3), 5,00 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 2,35 (s, 3H, PhCH3), 1,70 (s, 3H, CH3CO).
IR-spektrum (KBr) : V (cm<_1>)=3192 (N-H), 1778, 1752 (C=0) .
UV-spektrum (metanol): X maks (nm)=222, 266.
Eksempel 11. ( ±)- cis- 3- acetvloksv- l- f( 4/- metoksvfenvl)( 4'-metoksvbenzvlidenimino) metvll- 4- ( 4'- metbksvfenyl) azetidin-2-on (11)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 med unntagelse av at hydroanisamid ble anvendt istedenfor hydrobenzamid og at reaksjonen ble utført i 12,9 mmol (i forhold til 100 mmol) skala. Derved ga 5,00 g (12,9 mmol) hydroanisamid, 2,15 ml (15,4 mmol) trietylamin og 1,59 ml (14,3 mmol) acetoksyacetylklorid 6,38 g (101,2%) av tittelforbindelsen som en lyserød sirup, oppnådd som en 1:1 blanding av diastereomerer.
<1>H NMR (CDC13, 200 MHz): 8=8,34 (S, 0,5H, N=CH), 8,33 (s, 0,5H, N=CH) , 7,75 (d, J=8,8 Hz, 0,5H, Ar), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 0,5H), 7,14-7,27 (m, 3H, Ar), 6,78-7,03 (m, 6H, Ar), 6,63 (d, J=2,6 Hz, 1H, Ar), 6,58 (d, J=2,5 Hz, 1H, Ar), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 6,11 (s, 0,5H, NCHN), 5,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,69 (d, J=4,7 Hz, 0,5H, H-3), 5,21 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,69 (d, J=4,7 Hz, 0,5H, H-4), 3,89 (s, 3H, PhOCH3), 3,85 (s, 3H, PhOCH.3) , 3,81 (s, 1,5H, PhOCH3), 3,79 (s, 1,5H, PhOCH.3) , 1,68 (s, 1,5H, CH3CO) , 1,67 (s, 1,5H, CH3CO).
UV-spektrum (metanol): \ maks (nm)=216, 252.
Eksempel 12. ( ±)- cis- 3-( acetvloksy)- 4-( 4'- metoksvfenvl)-a2etidin- 2- on ( 12)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 med unntagelse av at produktet ble isolert ved preparativ tynnsjiktskromatografi og at reaksjonen ble utført i 12,9 mmol skala basert på den opprinnelige mengde hydroanisamid. Derved ble 6,38 g av råproduktet i eksempel 11 løst igjen i 80 ml etylacetat og tilsatt til 1,00 g 10% palladium-på-aktivt trekull. Dette ga 4,277 g (141%) av et rått faststoff. En porsjon på 200 mg ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2 mm silikagel, etylacetatrheksan = 1:1), hvorved det ble oppnådd 160 mg (75,5% korrigert totalt utbytte fra hydroanisamid) av tittelforbindelsen som et svakt gult pulver. Dette ble rekrystallisert fra metylenklorid/heksan, smp. 110-111°C.
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 99,7%.
<X>H NMR (CDC13, 200 MHz) : 5=7,24 (d, 9,0 Hz, 2H Ar) , 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar), 6,23 (br s, utskiftbar, 1H, NH), 5,83 (dd, J=2,7,4,6 Hz, 1H, H-3), 4,99 (d, J=4, 6 Hz, 1H, H-4), 3,81 (s, 3H, PhOCH3), 1,73 (s, 3H, CH3CO).
IR-spektrum (KBr): V (cm<-1>)=3218 (N-H), 1751, 1728 (C=0).
UV-spektrum (metanol): X maks (nm)=208, 230, 276.
Eksempel 13. ( ±)- cis- 3- acetyloksv- l- r( 2'- furyl)( 2'- furyl-metvlenimino) metvll - 4-( 2 '- furanvl) azetidin- 2- on ( 13)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 med unntagelse at hydrofuramid ble anvendt istedenfor hydrobenzamid og reaksjonen ble utført i 18,6 mmol (i forhold 100 mmol) skala. Derved frembrakte 5,00 g (18,6 mmol) hydrofuramid, 3,11 ml (22,3 mmol) trietylamin og 2,30 ml (21,4 mmol) acetoksyacetylklorid 6,192 g (90,4%) av tittelforbindelsen som en lyse-rød sirup, oppnådd som en 1:1 blanding av diastereomerer.
<1>H NMR (CDC13, 200 MHz): 5=8,211 (s, 0,5H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH) , 7,14-7,59 (m, 3H, furyl), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furyl), 6,83 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furyl), 6,10-6,53 (m, 6H, furyl, NCHN), 5,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,86 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (S, 1,5H, CH3CO), 1,88 (s, 1,5H, CH3CO).
IR-spektrum (film): v (cm<-1>)=1778, 1753 (C=0), 1642 (C=N).
UV-spektrum (metanol): X maks (nm)=220, 278.
Eksempel 14. ( ±)- cis- 3-( acetvloksv)- 4-( 2'- furanvl)-azetidin- 2- on ( 14)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 med unntagelse av at produktet ble isolert ved preparativ tynnsjiktskromatografi og at reaksjonen ble utført i 2,7 mmol skala basert på den opprinnelige mengde hydrofuramid. Derved ble 1,00 g av råproduktet i eksempel 13 løst igjen i 50 ml etylacetat og tilsatt til 150 mg 10% palladium-på-aktivt trekull. Rensing av råproduktet ved preparativ tynnsjiktskromato-graf i (2 mm silikagel, etylacetat:heksan = 1:1) frembrakte 386 mg (65,8% korrigert totalt utbytte fra hydrofuramid) av tittelforbindelsen som et gult faststoff. Dette ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan, smp. 118-119°C.
Høytrykks-væskekromatografirenhet (areal): 99,4%.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): 8=7,44 (t, J=l,3 Hz, 2H, furyl), 6,39 (d, J=l,3 Hz, 1H, furyl), 6,21 (br s, utskiftbar, 1H, NH) , 5,88 (dd, J=2,2, 4,6 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-4), 1,92 (S, 3H, CH3CO).
IR-spektrum (KBr): v (cm<-1>)=3203 (N-H), 1756, 1726 (C=0).
UV-spektrum (metanol): X maks (nm)=222.
Eksempel 15. ( ±) - cis- 3- acetvlolcsv- l- f ( 2' - tienvl) ( 2' - tienylmetvlenimino) metvll- 4-( 2 '- tienvl) azetidin- 2- on ( 15)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 med unntagelse av at hydrotienamid ble anvendt istedenfor hydrobenzamid. Derved frembrakte 30 g (94,7 mmol) hydrotienamid, 15,84 ml (114 mmol) trietylamin og 11,6 ml (108 mmol) acetoksyacetylklorid tittelforbindelsen som en viskøs olje. Det oppnådde produkt inneholdt en blanding av diastereomerer.
<X>H NMR (CDC13, 200 MHz): 5=8,52 (s, 1H), 8,502 (s, 1H), 7,51 (d, J=4,9 Hz, 1H) , 7,45 (d, J=4,4 Hz, 1H) , 7,41 (d, J=3,l Hz, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 3H) , 7,09 (m, 2H) , 6,94 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 6,81-6,74 (m, 4H) , 6,48 (s, 1H) , 6,43 (S, 1H) , 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H) , 1,86 (s, 3H) .
Eksempel 16. ( ±)- cis- 3-( acetyloksv)- 4-( 2'- tienvl) azetidin-2- on ( 16)
En 70 prosentig, vandig løsning av eddiksyre (0,35 ml is-eddik og 0,15 ml vann) ble tilsatt i én porsjon til en omrørt løsning av 0,431 g (1,03 mmol) av forbindelsen med formelen 15 og 2,93 ml diklormetan ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble brakt til å koke med tilbakeløp og om-rørt i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tynnet med 50 ml diklormetan og deretter vasket med to 75 ml porsjoner av mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter med én 50 ml porsjon mettet saltlake. Den organiske ekstrakt ble konsentrert i vakuum til en brun olje, løst i minst mulig diklormetan og deretter anbrakt i en silikagelkolonne som målte 11,6 cm x 1,3 cm. Eluering under anvendelse av en gradient på fra 10 til 60% EtOAc/heksan frembrakte mindre polare biprodukter og deretter 0,154 g (75%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
^•H NMR (CDC13, 200 MHz) : 8=7,32 (dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 6,75 (bs, 1H) , 5,86 (dd, J=4,6, 2,7 Hz, 1H) , 5,27 (d, J=5,3 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H).
<13>H NMR (CDCI3): 8 169,3, 165,5, 138,4, 127,1, 127,07, 126,2, 78, 3, 54, 0, 20, 0.
Eksempel 17. ( ±)- cis- 3- acetvloksv- 4- fenvlazetidin- 2- on ( 6)
- hydrogenolyse
I en 2,0 liter 3-halskolbe utstyrt med et termometer, en trykkutjevnende dråpetrakt og en mekanisk rører ble det anbrakt 500 ml metylenklorid, 100,00 g (0,335 mol) hydrobenzamid og 56,0 ml (0,402 mol) trietylamin. Denne blanding ble under en strøm av argon avkjølt til 4°C under anvendelse av et is-bad, og på dette punkt ble en løsning av 41,35 ml (0,385 mol) i 1.000 ml metylenklorid tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Etter ytterligere 1 time ble omrøringen avbrutt og reaksjonskolben flyttet til et kaldt rom (4°C) i ytterligere 15 timer, og på dette punkt viste tynnsjiktskromatografianalyse fullført reaksjon. Reaksjonsblandingen ble overført til en ,4 liter skilletrakt og vasket to ganger med (500 ml, 250 ml) mettet vandig NH4C1. Den organiske fase ble deretter vasket etter tur med 400 ml mettet, vandig NaHCC>3 og 250 ml mettet, vandig NaCl, tørket over ca. 100 g MgS04, filtrert og konsentrert på en rotasjonsfordamper med badetemperatur 40°C. Den gjen-værende viskøse olje ble tørket ytterligere ved pumping i 1 dag ved 2 Torr, hvoretter oljen størknet til 136,88 g (102,5% utbytte) av et rødt glass, som ble anvendt uten videre rensing.
Det rå faststoff som ble fremstilt ovenfor, 136,88 g, ble løst i 800 ml etylacetat og under en strøm av argon overført til en 2,0 liter Parr-kolbe som inneholdt 20,0 g 10% palladium-på-aktivt karbon (Aldrich). Denne blanding ble behandlet med hydrogen ved 4 atmosfærer i 1 dag ved 23°C, og katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Whatman-filterpapir under anvendelse av en Buchner-trakt. Filterkaken ble oppslemmet igjen i 500 ml etylacetat, om-rørt i 10 minutter og filtrert igjen. Denne fremgangsmåte ble gjentatt. Filterkaken ble spylt med 100 ml etylacetat og filtratene kombinert. Det organiske sjikt ble deretter vasket med 500 ml IN HC1 og begge sjikt filtrert gjennom Whatman-filterpapir for fjerning av det hvite bunnfall, som ble spylt med 100 ml etylacetat. Det organiske og det vandige sjikt ble deretter adskilt, og det organiske sjikt ble vasket med en andre porsjon, 250 ml, IN HC1. De kombinerte IN HCl-vaskevæsker ble reekstrahert med 500 ml etylacetat, og de organiske sjikt ble kombinert og deretter vasket med 500 ml mettet, vandig NaHCC>3 og 300 ml mettet, vandig NaCl. Det organiske sjikt ble vasket over ca. 100 g MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum til 250 ml. Blandingen ble avkjølt til 4°C (natten over i kaldt rom), og det utfelte faststoff ble isolert ved filtrering gjennom Whatman-filterpapir. Filterkaken ble vasket med 200 ml heksan, hvorved det etter tørking i vakuum ble oppnådd 49,97 g (72,7% utbytte) rent (±)-cis-3-acetyloksy-4-fenylazetidin-2-on som hvite nåler, smp. 150-151°C.
Eksempel 18. Hydrolyse av ( ±)- cis- 3- acetvloksv- 4- fenylazetidin- 2- on ( 6) med 70 prosentig eddiksyre
I en tørr 1-liter 3-halsrundkolbe ble det under inert atmosfære av N2 anbrakt 100,0 g (335 mmol, 1,00 ekvivalent) hydrobenzamid og 333 ml metylenklorid. Løs-ningen ble avkjølt til 5°C, og 61,3 ml (352 mmol, 1,5 ekvivalent) diisopropyletylamin ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ytterligere til -20°C og temperaturen opprettholdt med et bad med konstant temperatur. Separat ble 36,0 ml (335 mmol, 1,00 ekvivalent) acetoksyacetylklorid og 167 ml metylenklorid blandet og overført til en tilsetningstrakt (totalt volum 203 ml). Denne løsning ble i løpet av 2 timer og 10 minutter tilsatt til den på forhånd fremstilte hydrobenzamidløsning. Hastigheten ble regulert slik at temperaturen ikke steg over -16°C. Den lysebrune reaksjonsblanding ble omrørt i 1 time ved -20 °C. 100 |Xl prøver av reaks jonsblandingen ble fjernet 5 minutter og 30 minutter etter tilsetningen av acetoksyacetylklorid. Dersom reaksjonsblandingen inneholdt mer enn 5% hydrobenzamid (areal) etter 30 minutter ble ytterligere diisopropyletylamin, 6,13 ml (35,2 mmol, 0,105 ekvivalent), tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av en løsning av 3,60 ml (33,5 mmol, 0,10 ekvivalent) acetoksyacetylklorid i 15 ml metylenklorid. Etter at reaksjonen var fullført ble 333 ml avionisert vann tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Fasene ble adskilt og reaksjonsbeholderen spylt med 110 ml metylenklorid. Metylenkloridspylevæsken ble anvendt til å ekstrahere den vandige fase. De organiske faser ble kombinert (totalt volum 750 ml). Den vandige fase ble kastet.
Den anrikede organiske strøm ble overført til en 2-liter rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler og rører oventil. Til den omrørte løsning ble det tilsatt 156 ml 70 prosentig, vandig eddiksyre. Totalt reaksjonsvolum var ca. 906 ml. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Pottetemperatur var 42-45°C. Selv om reaksjonen var full-ført etter 8 timer ble oppvarmingen fortsatt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C. Reaksjonsbland-ingens pH ble regulert fra 5,10 til 7,10 ved tilsetning av 440 ml 3,75 N vandig NaOH-løsning mens temperaturen ble holdt under 20°C. Reaksjonsblandingen ble overført til en 4-liter Erlenmeyer-kolbe, og 1.100 ml 10 prosentig vekt/ volum vandig natriummetabisulfitt ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved 30°C. Fasene ble adskilt, og den anrikede metylenklorid-strøm ble konsentrert i vakuum på 25 mm Hg ved en bad-temperatur på 30°C til 200 ml. Tilsetningen av etylacetat og konsentreringen ble gjentatt. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 2-3 timer ved -5°C. Faststoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering på et filter med 15 cm diameter. Produktets densitet ga ca. 3 ml pr. gram. Produktet ble vasket med 100 ml kaldt, 5°C, etylacetat. Produktet ble tørket til konstant vekt ved 1,0 mm Hg ved 25°C i 5 timer, og 49,3 g (240 mmol, 71,7 vekt% utbytte) ble utvunnet som off-white nåler med en renhet på 100,8% ifølge høytrykks-væskekromatografi.
Eksempel 19. Hydrolyse av ( ±)- cis- 3- acetvloksv- 4- fenvlazetidin- 2- on ( 6) med vandig natriumbisulfitt
A. l. Cvkloaddision i etylacetat.
I en 2-liter 3-halskolbe utstyrt med et termometer, en dråpetrakt og en mekanisk rører ble det anbrakt 500 ml etylacetat og 50,00 g (0,167 mol) hydrobenzamid. Løsningen ble i is-bad avkjølt til 0°C under en tørr argonatmosfære. 19,50 g (0,193 mol) trietylamin ble tilsatt alt på en gang. En løsning av 24,02 g (0,176 mol) acetoksyacetylklorid i 20 ml etylacetat ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt på 0-5°C (i løpet av ca. 1,5 time). Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 0°C og deretter lagret i 17 timer i et kaldt rom ved ca. 5°C. Blandingen ble tynnet med 250 ml avionisert vann under kjøling (eksoterm reaksjon i 10°C). Etter kraftig omrøring ble den vandige fase adskilt og ekstrahert med mer etylacetat, 100 ml. De organiske faser ble kombinert, og den resulterende løsning av rått 3-acetoksy-l-[(fenyl)(benzylidenimino)metyl]-4-fenylazetidin-2-on ble behandlet med vandig bisulfitt slik som beskrevet nedenfor i del B.
A. 2. Cykloaddisjon i metylenklorid
I en 1-liter 3-halskolbe utstyrt med et termometer, en dråpetrakt og en mekanisk rører ble det anbrakt 166 ml metylenklorid og 50,00 g (0,167 mol) hydrobenzamid. Løs-ningen ble avkjølt i tørris/aceton til -20°C under en tørr argonatmosfære. 25,01 g (0,193 mol) diisopropyletylamin ble tilsatt alt på en gang. En løsning av 25,14 g (0,184 mol) acetoksyacetylklorid i 91 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt på fra -20 til -15°C (ca. 1,5 time). Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -20°C og deretter tynnet med 166 ml av-ioniset vann (eksoterm reaksjon til 0°C). Etter kraftig omrøring ble den vandige fase fraskilt og ekstrahert med 55 ml metylenklorid. De kombinerte organiske faser ble inndampet sammen med 400 ml etylacetat for fjerning av metylenklorid. Den resulterende etylacetatløsning, ca. 450 ml, av rått 3-acetoksy-l-[(fenyl)(benzylidenimino)metyl]-4-fenylazetidin-2-on ble behandlet med vandig bisulfitt slik som beskrevet nedenfor i del B.
B. Spalting med bisulfitt.
Til etylacetatløsningen av rått 3-acetoksy-l-[ (fenyl) (benzylidenimino)metyl]-4-fenylazetidin-2-on fra del A.l. eller A.2. ble det tilsatt 250 ml avionisert vann og 75,00 g natriumbisulfitt, og den resulterende tofase-løsning ble kraftig omrørt ved 50 ± 2°C inntil tynnsjiktskromatografi bekreftet at reaksjonen var fullført, 3-4 timer. Tofaseløsningen ble adskilt. Den vandige fase, pH 6,0, ble kastet, og den organiske fase ble vasket med 150 ml vann, tørket med MgS04 og konsentrert ved 35°C på en rotasjonsfordamper til et volum på 100 ml. Den tykke oppslemming ble avkjølt og omrørt ved 0-5°C i 2 timer. Faststoffet, hvite nåler, ble filtrert på en Buchner-trakt, vasket med 25 ml kaldt etylacetat og tørket i vakuum til konstant vekt.
Fremgangsmåten ifølge A.l. frembrakte 20,63 g (60,0% totalt), og fremgangsmåten ifølge A.2. frembrakte 22,94 (66,7% totalt) av (±)-cis-3-acetyloksy-4-fenylazetidin-2-on. Renhet ifølge høytrykks-væskekromatografi: henholdsvis 99,3% og 99,4%.
Eksempel 20. Hydrolyse av ( ±)- cis- 3- acetoksy- 4- fenylazetidin- 2- on ( 6) med 75 prosentig eddiksyre
I en tørr 1-liter 3-halsrundkolbe utstyrt med en rører oventil, tilsetningstrakt, skillevegg og nitrogen-innløp ble det anbrakt 100 g (335 mmol, 1,00 ekvivalent) hydrobenzamid og 333 ml metylenklorid. Løsningen ble om-rørt ved ca. 160 omdr./min. og avkjølt til 5°C. 67,1 ml (385,2 mmol, 1,15 ekvivalent) diisopropyletylamin ble tilsatt i én porsjon under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt videre til -20°C, og temperaturen ble opprettholdt ved hjelp av et bad med konstant temperatur, -30°C. Separat ble 39,6 ml (368,4 mmol, 1,10 ekvivalent) acetoksyacetylklorid og 184 ml metylenklorid blandet ved omgivelsestemperatur og under nitrogen overført til tilset-ningstrakten, og denne løsning ble tilsatt i løpet av 5 timer. Begynnelseshastigheten ble regulert slik at temperaturen ble værende under -16°C. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved hjelp av høytrykksvæske-kromatografi. En 100 |ll prøve av reaksjonsblandingen ble fjernet 10 minutter etter at tilsetningen av acetoksyacetylkloridløsningen var full-ført. Den lysebrune reaksjonsblanding ble omrørt ved -20°C inntil høytrykks-væskekromatografianalyse viste mindre enn 5% hydrobenzamid (arealprosentanalyse). Dersom reaksjonsblandingen inneholdt mer enn 5% hydrobenzamid etter areal ble reaksjonsblandingen tilsatt ytterligere diisopropyletylamin og acetoksyacetylklorid. [Som et eksempel til-settes dersom blandingen inneholder mindre enn 10% hydrobenzamid ytterligere 6,13 ml (35,2 mmol, 0,105 ekvivalent) bart diisopropyletylamin, etterfulgt av en løsning av 3,60 ml (33,5 mmol, 0,10 ekvivalent) av acetoksyacetylklorid i 16,7 ml metylenklorid. Acetoksyacetylkloridløsningen ble tilsatt med den hastighet som er beskrevet ovenfor. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved -20°C hvoretter det ble tatt prøve for høytrykks-væskekromatografi-analyse]. Etter at reaksjonen var fullført ble 333 ml vann tilsatt i én porsjon i løpet av ca. 10 sekunder. Bland-ingens temperatur økte til 5°C. Blandingen ble omrørt i
5-10 minutter. Fasene ble adskilt ved 5°C (bunnfellingstid mindre enn 1 minutt), og reaksjonsbeholderen ble spylt med 100 ml metylenklorid. Metylenkloridspylevæsken ble anvendt til ekstrahering av den vandige fase. Ekstraksjonen ble
utført ved omgivelsestemperatur. De organiske faser ble kombinert.
Den anrikede organiske strøm ble overført til en 2-liter 3-halsrundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, en rører oventil samt en propp. Til denne omrørte løsning ble det ved omgivelsestemperatur tilsatt 150 ml (7,9 ekvivalenter) eddiksyre etterfulgt av 50 ml (8,28 ekvivalenter) vann. Tilsetningstiden var ca. 20 sekunder, og det totale reaksjonsvolum var ca. 953 ml. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (pottetemperatur 42-45°C). En 100 ml prøve ble tatt hver time og analysert ved hjelp av høy-trykks-væskekromatograf i . Reaksjonen ble bedømt fullført når arealprosenten av (±)-cis-3-acetyloksy-l-[(fenyl)-(benzylidenimino)metyl]-4-fenylazetidin-2-on var under 2%. Hydrolysen som beskrevet ovenfor var fullført i løpet av 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10-15°C. Reak-sjonsblandingens pH ble regulert fra 4,64 til 6,92 ved tilsetning av 705 ml 3,75N vandig NaOH mens temperaturen ble holdt på mellom 10 og 20°C. NaOH-løsningen ble tilsatt i løpet av 2 timer. Under nøytralisering av denne blanding falt tittelforbindelsen delvis ut og ble løst igjen ved oppvarming av løsningen til 25°C. Fasene ble adskilt ved 25°C (bunnfellingstid under 1 minutt), og reaksjonsbeholderen ble spylt med 100 ml metylenklorid. Metylenkloridspylevæsken ble anvendt til ekstrahering av den vandige fase. De kombinerte, anrikede metylenkloridstrømmer, 850 ml, ble overført til en 2-liter 3-halsrundkolbe utstyrt med en rører oventil og avkjølt til fra -5 til 0°C under omrøring. Produktet falt delvis ut. 850 ml heptan (som var lik volumet til den anrikede metylenkloridstrøm) ble tilsatt i løpet av 1 time, og den resulterende oppslemming ble omrørt i ytterligere 1 time ved fra -5 til 0°C. Den faste tittelforbindelse ble oppsamlet ved vakuumfiltrering på et 9 cm diameter filter, vasket med kaldt, -5-0°C, 10 prosentig metylenklorid i 200 ml heptan og tørket til en konstant vekt ved 24-25 mm Hg, 35-38°C, 12-15 timer. 54,42 g (77,7 vekt% utbytte) av tittelforbindelsen ble utvunnet som off-white nåler med en renhet på 100% ifølge høy-trykks-væskekromatograf i .
Eksempel 21. Alternativ fremgangsmåte til fremstilling av ( ±)- cis- 3- acetvloksv- l- r( 2/- furanvl)( 2'- furanvlmetvlen-imino) metvll- 4-( 2 '- furanvl) azetidin- 2- on ( 13) og ( ±)- cis-3-( acetvloksv)- 4-( 2 '- furanvl) azetidin- 2- on ( 14)
I en 2-liter 3-halsrundkolbe utstyrt med et termometer, en magnetisk rører og en dråpetrakt ble det anbrakt 80,48 g (300 mmol) hydrofuramid og 1,0 liter etylacetat. Under omrøring og under et teppe av argon ble reaksjonsblandingen avkjølt til 5°C, og 50,2 ml (360 mmol) trietylamin ble tilsatt. En løsning av 37,0 ml (344 mmol) acetoksyacetylklorid i 500 ml etylacetat ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Etter 16 timer ved 5°C ble reaksjonsblandingen tillatt å varme seg opp til 20°C (i løpet av 1,5 time) og overført til en skilletrakt. Det organiske sjikt ble vasket med 500 ml mettet, vandig NH^Cl. Begge sjikt ble filtrert gjennom glassmikrofiber-filterpapir (Whatman) og filterkaken spylt med 50 ml etylacetat. Filtratet ble ført tilbake til skilletrakten og det vandige sjikt fjernet. Det organiske sjikt ble deretter vasket etter tur med 250 ml mettet, vandig NH^Cl, 400 ml mettet, vandig NaHC03 og 400 ml saltlake. Det organiske sjikt som inneholdt tittelforbindelsen med formelen 13 ble filtrert gjennom glassmikrofiberfilter-papir (Whatman).
Den ovenfor beskrevne løsning ble delt i to like store porsjoner på ca. 750 ml hver, og disse ble under en strøm av argon forsiktig overført til to 2,0 liter Parr-kolber, som hver inneholdt 6,00 g 10% palladium-på-aktivt trekull. Denne blanding ble behandlet med hydrogen ved 4 atmosfærer i 1 dag og katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en pute av "Celite". Filterkaken ble spylt med 100 ml etylacetat og filtratene kombinert. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med henholdsvis 500 ml og 200 ml 10 prosentig HC1, og de kombinerte HCl-vaskevæsker ble reekstrahert med 500 ml etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 400 ml mettet, vandig NaHCC>3 og 400 ml saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over MgSO^ og behandlet med 30 g aktivt, avfargende trekull. Etter 15 minutter ble blandingen filtrert gjennom en pute av "Celite" og konsentrert i vakuum til et sluttvolum på 160 ml. Denne blanding ble avkjølt til 4°C, og det utfelte produkt ble isolert ved filtrering. Filterkaken ble vasket med dietyleter og heksan, 100 ml av hver, hvorved det ble oppnådd 35,98 g (61,4% totalt utbytte fra hydrofuramid) av tittelforbindelsen med formelen 14 som hvite nåler, smp. 118-119°C. Renhet ifølge høytrykks-væskekromatografi (areal): 98,5%.
Eksempel 22. Alternativ fremgangsmåte til fremstilling av ( ±)- cis- 3- acetvloksv- l- r( fenyl)( benzylidenimino) metvll- 4-fenylazetidin- 2- on ( 5) og ( ±)- cis- 3- acetyloksv- 4- fenylazetidin- 2- on ( 6).
I en 1-liter 3-halsrundkolbe utstyrt med et termometer, en magnetisk rører og en dråpetrakt ble det anbrakt 30,00 g (100,5 mmol) hydrobenzamid og 150 ml etylacetat. Under omrøring og under et teppe av argon ble reaksjonsblandingen avkjølt til 5°C, og 16,80 ml (121 mmol) trietylamin ble tilsatt. En løsning av 12,4 ml (115 mmol) acetoksyacetylklorid i 300 ml etylacetat ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 90 minutter. Etter 16 timer ved 5°C ble reaksjonsblandingen tillatt å oppvarmes til 20°C, i løpet av 1,5 time, og overført til en skilletrakt. Det organiske sjikt ble vasket etter tur med mettet, vandig NH4C1 (150 ml, 75 ml), 100 ml mettet, vandig NaHC03 og 75 ml saltlake.
Det organiske sjikt ovenfor ble tilsatt til 22,0 ml (0,57 mol) 90 prosentig, vandig maursyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Den ble overført til en skilletrakt og vasket med 200 ml vann og 200 ml mettet, vandig NaHC03 som ble tilsatt langsomt. Til den mettede, vandige NaHC03-vaskevæske ble forsiktig tilsatt fast NaHC03 inntil pH-verdien var 7,5. Det organiske sjikt ble deretter vasket med mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum til 75 ml. Denne blanding ble avkjølt til 4°C, og det utfelte produkt ble isolert ved filtrering. Filterkaken ble spylt med 200 ml heksan, hvorved det ble oppnådd 14,26 g (69,1% totalt utbytte fra hydrobenzamid) av tittelforbindelsen med formelen 6 som hvite nåler, smp. 150-151°C. Renhet ifølge høytrykks-væskekromatograf i (areal): 96,5%.
Eksempel 23. ( ±)- cis- 3-( 1'- f enetvloksv)- 1- 1" ( f enyl) ( benzylidenimino) metvll - 4- fenvlazetidin- 2- on ( 23)
I en 100 ml 3-halsrundkolbe utstyrt med et termometer, en magnetisk rører og en dråpetrakt ble det anbrakt 2,98 g (10,0 mmol) hydrobenzamid og 15 ml diklormetan. Under omrøring og under et teppe av argon ble reaksjonsblandingen avkjølt til 5°C, og 1,67 ml (12,0 mmol) trietylamin ble tilsatt. En løsning av 2,58 g (13,0 mmol)
(±)-fenetyloksyacetylklorid i 30 ml diklormetan ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Etter 16 timer ved 5°C ble reaksjonsblandingen tillatt å oppvarmes til 20°C og overført til en skilletrakt. Det organiske sjikt ble vasket etter tur med mettet, vandig NH4C1 (30 ml, 15 ml), 25 ml mettet, vandig NaHCC^ og 25 ml saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og løs-ningsmidlet fjernet i vakuum, hvorved det ble oppnådd 4,57 g (99,2% utbytte) av tittelforbindelsen som en rød, viskøs olje. Det oppnådde produkt var en blanding av diastereomerer .
<1>H NMR (CDCI3, 200 MHz) : 5=8,443 (s, 0,25H, N=CH), 8,414 (s, 0,25H, N=CH) , 8,406 (s, 0,5H, N=CH) , 7,77-7,91 (m, 2H, Ar), 6, 82-7, 69 (m, 18H, Ar), 6,28 (s, 0,25H, NCHN), 6,22 (S, 0,5H, NCHN), 6,17 (s, 0,25H, NCHN), 5,02 (d, J=4,4 Hz, 0,25H, H-3), 4,89 (d, J=5,0 Hz, 0,25H, H-3), 4,77 (d, J=5,0 Hz, 0,25H, H-3), 4,70 (d, J=4,9 Hz, 0,25H, H-3), 4,44-4,67 (m, 0,75H, H-4), 4,35 (d, J=5,0 Hz, 0,25H, H-4), 3,73-3,94 (m, 1H, MeCHPh), 1,51 (d, J=6,4 Hz, 0,75H, CH3CH), 1,33 (d, J=6,4 Hz, 0,75H, CH3CH) , 1,32 (d, J=6,5 Hz, 0,75H, CH3CH) , 0,89 (d, J=6,5Hz, 0,75H, "CH3CH) .
Eksempel 24. ( ±)- cis- 3-(!'- fenetvloksv)- 4- fenylazetidin- 2-on ( 24)
Løsningen av forbindelsen i eksempel 23 i 50 ml etylacetat ble under en strøm av argon forsiktig overført til en 200 ml Parr-kolbe som inneholdt 0,60 g 10% palladium-på-aktivt trekull. Blandingen ble behandlet med nitrogen ved 4 atmosfærer i 16 timer, hvoretter katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av "Celite". Filterkaken ble oppslemmet i 50 ml etylacetat, omrørt i 10 minutter og filtrert. Filterkaken ble spylt med 10 ml etylacetat og filtratene kombinert. Det organiske sjikt ble vasket med 50 ml 10 prosentig HC1 og begge sjikt filtrert gjennom en trakt av sintrert glass for fjerning av det hvite bunnfall av dibenzylamin.HCl. Fasene ble adskilt, og det organiske sjikt ble vasket med en annen porsjon 10 prosentig HC1 på 30 ml. De kombinerte vaskevæsker av 10 prosentig HC1 ble reekstrahert med 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 50 ml mettet, vandig NaHCC^ og 50 ml saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 2,967 g av en gul olje som ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2 mm silikagel, etylacetatrheksan = 3:7), hvorved det ble oppnådd 2,41 g (91% utbytte) av tittelforbindelsen med formelen 24 som en olje av en blanding av diastereomerer.
^H NMR (CDC13, 200 MHz): 5=7,18-7,50 (m, 9H, Ar), 6,92-6,97 (m, 1H, Ar), 6,33 (br s, 0,5H, utskiftbar, NH) , 6,28 (br s, 0,5H, utskiftbar, NH), 4,60-4,82 (m, 2H, H-3, H-4), 3,94 (q, J=6,5 Hz, 1H, CHCH3), 1,34 (d, J=6,5 Hz, 1,5H, CHCH3) , 0,91 (d, J=6,5 Hz, 1,5H, CHCH3) .
Eksempel 25 ( ±)- cis- 3-( 4/, 6'- di- O- acetoksv- 2', 3'- dideoksv-g- D- qlukoPvranosvloksv)- 4- fenylazetidin- 2- on ( 25)
I en 50 ml 3-halsrundkolbe utstyrt med et termometer, en magnetisk rører og en dråpetrakt ble det anbrakt 774 mg (2,51 mmol) (4,6-di-0-acetoksy-2,3-dideoksy-a-D-glukopyranosyloksy)acetylklorid og 20 ml diklormetan, og løsningen ble avkjølt til -78°C, og 0,56 ml (4,02 mmol) trietylamin ble tilsatt. Etter omrøring i 15 minutter ble en løsning av 824 mg (2,76 mmol) hydrobenzamid i 5 ml toluen tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 5°C. Etter 16 timer ved denne temperatur ble reaksjonsblandingen tynnet med 50 ml diklormetan og overført til en skilletrakt. Det organiske sjikt ble vasket etter tur med mettet, vandig NH<4>C1 (30 ml, 15 ml), 25 ml mettet, vandig NaHC03 og 25 ml saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,435 g (100,2%) av (±)-cis-3-(4',6'-di-O-acetoksy-2',3'-dideoksy-a-D-glukopyranosyloksy)-1-[ (fenyl) (benzylidenimino)metyl]-4-fenylazetidin-2-on som en viskøs olje av en blanding av diastereomerer.
En løsning av forbindelsen ovenfor, 1,435 g, i 50 ml etylacetat ble under en strøm av argon forsiktig overført til en 200 ml Parr-kolbe som inneholdt 315 mg 10% palladium-på-aktivt trekull. Denne blanding ble behandlet med hydrogen ved 4 atmosfærer i 16 timer, hvoretter katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av "Celite". Filterkaken ble oppslemmet i 50 ml etylacetat, omrørt i 10 minutter og filtrert. Filterkaken ble spylt med 10 ml etylacetat og filtratene kombinert. Det organiske sjikt ble vasket med 25 ml 10 prosentig HC1 og begge sjikt filtrert gjennom en trakt av sintret glass for fjerning av det hvite bunnfall av dibenzylamin.HC1. Fasene ble adskilt, og det organiske sjikt ble vasket med en annen porsjon 10 prosentig HC1, 25 ml, 25 ml mettet, vandig NaHC03 og 25 ml saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 0,50 g av en viskøs olje. Denne olje ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2 mm silikagel, etylacetat:heksan = 6,5:3,5), hvorved det ble oppnådd 320 mg (33,8% utbytte fra hydrobenzamid) av tittelforbindelsen med formelen 25 som en 2,7:1-blanding av diastereomerer [(3R,4S)/(3S,4R)] som en olje.
1-H NMR for [ (3R, 4S)-diastereomeren, CDCI3, 200 MHz) : 8=7,27-7,44 (m, 5H, Ph), 6,54 (br s, utskiftbar, 1H, NH), 5,07 (dd, J=2,7, 4,5 Hz, 1H, H-3), 5,00 (br s, 1H), 4,89 (d, J=4,5 Hz, 1H, H-4), 4,49 (td, J=4,0, 10,5 Hz, 1H) , 4,01-4,14 (m, 1H), 3,93 (dd, J=4,5, 12,5 Hz, 1H) , 3,70 (dd, J=l,5, 12,5 Hz, 1H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,06 (s, 3H, OAc) , 1,94 (s, 3H, OAc), 1,57-1, 93 (m, 3H) .
<1->H NMR for [ (3S, 4R)-diastereomeren, CDCI3, 200 MHz):
8= 7,28-7,39 (m, 5H, Ph), 6,30 (br s, utskiftbar 1H, NH), 5,17 (dd, J=2,7, 4,4 Hz, 1H, H-3), 4,88 (d, J=4,4 Hz, 1H, H-4), 4,64 (td, J=5,3, 10,1 Hz, 1H) , 4,13-4,35 (m, 2H) ,
4,04-4,12 (m, 2H), 2,04 (s, 3H, OAc), 2,01 (s, 3H, OAc), 1,61-1,86 (m, 2H), 1,34-1,54 (m, 1H) , 1,04-1,19 (m, 1H) .
Claims (31)
1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor
R<1> er valgt blant lavere alkyl, halogensubstituert lavere alkyl, fenyl, fenyllavere alkyl og et glukopyranosylderivat,
X er valgt blant 0 og C(0)0, og R^ 9 er valgt blant fenyl, med lavere alkoksy eller lavere alkylsubstituert fenyl, furyl eller tienyl.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<2> er valgt blant fenyl, 4-metylfenyl og 4-metoksyfenyl.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<1> er valgt blant lavere alkyl, klorlavere alkyl og fenyl.
4. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at R<1> er metyl.
5. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at 9 er fenyl.
6. Forbindelse i samsvar med krav 5, karakterisert ved at R<1> er klormetyl eller fenyl.
7. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<2> er furyl eller tienyl.
8. Forbindelse i samsvar med krav 7, karakterisert ved at R<1> er alkyl, kloralkyl eller fenyl.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor
R<1>, X og R<2> er slik som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (I) ifølge krav 1 underkastes katalytisk hydrogenolyse .
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9, karakterisert ved at R<1> er lavere alkyl.
11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9, karakterisert ved at R<2> er fenyl, 4-metylfenyl eller 4-metoksyfenyl.
12. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9, karakterisert ved at katalysatoren er palladium-på-karbon eller palladiumhydroksid-på-karbon.
13. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9, karakterisert ved at R<1> er lavere alkyl, at R<r> er fenyl, 4-metylfenyl eller 4-metoksyfenyl, og at katalysatoren er palladium-på-karbon eller palladiumhydroksid-på-karbon .
14. Fremgangsmåte i samsvar med krav 13, karakterisert ved at R<1> er metyl og at R<2> er fenyl.
15. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1>, X og R<2> er slik som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (I) ifølge krav 1 behandles med en vandig syre-løsning hvor syren er valgt blant natriumbisulfitt, eddiksyre og maursyre.
16. Fremgangsmåte i samsvar med krav 15, karakterisert ved at R<2> er fenyl, med lavere alkoksy eller lavere alkylsubstituert fenyl, furyl eller tienyl.
17. Fremgangsmåte i samsvar med krav 16, . karakterisert ved at den vandige syre er fra 60 prosentig til 80 prosentig eddiksyre.
18. Fremgangsmåte i samsvar med krav 17, karakterisert ved at R<1> er metyl og R<2> er fenyl.
19. Fremgangsmåte i samsvar med krav 15, karakterisert ved at den vandige syre er natrium-bisulf itt .
20. Fremgangsmåte i samsvar med krav 19, karakterisert ved at R<1> er metyl og at R er fenyl.
21. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1> og R<2> er slik som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen R^C(0)0CH2C(0)-L, hvor L er en avspaltbar gruppe, bringes i kontakt med en forbindelse med formelen R<2->CH-(N=CHR^9)<2> i nærvær av en base, at reaks jonstemperaturen holdes på eller under 5°C, og at den derved fremstilte forbindelse underkastes katalytisk hydrogenolyse.
22. Fremgangsmåte i samsvar med krav 19, karakterisert ved at R<1> er aryl og at R<2> er valgt blant fenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, furyl og tienyl.
23. Fremgangsmåte i samsvar med krav 22, karakterisert ved at L er klorid, at reaksjonstemperaturen holdes i området fra -20°C til 5°C, og at basen er en tertiær aminbase.
24. Fremgangsmåte i samsvar med krav 22, karakterisert ved at L er klorid, at reaksjonstemperaturen holdes i området fra -20°C til 5°C, at basen er en tertiær aminbase valgt blant trietylamin og diisopropyletylamin, og at katalysatoren er palladium-på-karbon eller palladiumhydroksid-på-karbon.
25. Fremgangsmåte i samsvar med krav 24, karakterisert ved at R i er metyl og at Ttr o er fenyl.
26. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1> og R<2> er slik som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen R-^C (0) OCH2C (0)-L, hvor L er en avspaltbar gruppe, bringes i kontakt med en forbindelse med formelen R^-CH-(N=CHR<2>)2 i nærvær av en base, at reaksjonstemperaturen holdes på eller under 5°C, og at den derved fremstilte forbindelse behandles med en vandig syreløsning hvor syren er valgt blant natriumbisulfitt, eddiksyre og maursyre.
27. Fremgangsmåte i samsvar med krav 26, karakterisert ved at L er klorid, at reaksjonstemperaturen holdes i området på fra -20°C til 5°C, og at basen er en tertiær aminbase.
28. Fremgangsmåte i samsvar med krav 26, karakterisert ved at den vandige syre er ca. 70 prosentig eddiksyre.
29. Fremgangsmåte i samsvar med krav 26, karakterisert ved at R<1> er metyl og at ~ Rr er fenyl.
30. Fremgangsmåte i samsvar med krav 26, karakterisert ved at den vandige syre er natrium-bisulf itt .
31. Fremgangsmåte i samsvar med krav 30, karakterisert ved at R<1> er metyl og at R^ er fenyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5243493A | 1993-04-23 | 1993-04-23 | |
| US08/165,610 US5412092A (en) | 1993-04-23 | 1993-12-13 | N-substituted 2-azetidinones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO941397D0 NO941397D0 (no) | 1994-04-18 |
| NO941397L NO941397L (no) | 1994-10-24 |
| NO180444B true NO180444B (no) | 1997-01-13 |
| NO180444C NO180444C (no) | 1997-04-23 |
Family
ID=26730594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO941397A NO180444C (no) | 1993-04-23 | 1994-04-18 | Kjemisk forbindelse og fremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008347A (no) |
| EP (1) | EP0627418A1 (no) |
| JP (1) | JPH072763A (no) |
| CN (1) | CN1063439C (no) |
| AU (1) | AU677986B2 (no) |
| CA (1) | CA2120221A1 (no) |
| CZ (1) | CZ286105B6 (no) |
| FI (1) | FI106020B (no) |
| HU (1) | HU216634B (no) |
| IL (1) | IL109356A (no) |
| NO (1) | NO180444C (no) |
| NZ (1) | NZ260322A (no) |
| PL (1) | PL178240B1 (no) |
| RU (1) | RU2132844C1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ321766A (en) * | 1995-10-31 | 1999-07-29 | Schering Corp | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| EP0933360A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-08-04 | Pharmachemie B.V. | Synthesis of new beta-lactams |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61207386A (ja) * | 1985-03-12 | 1986-09-13 | Takeda Chem Ind Ltd | アゼチジノン誘導体および製造法 |
| IL99658A0 (en) * | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2147129A1 (en) * | 1992-10-27 | 1994-05-11 | James B. Doherty | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
-
1994
- 1994-03-29 CA CA002120221A patent/CA2120221A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-15 NZ NZ260322A patent/NZ260322A/en unknown
- 1994-04-18 NO NO941397A patent/NO180444C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-20 IL IL10935694A patent/IL109356A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-21 AU AU60611/94A patent/AU677986B2/en not_active Ceased
- 1994-04-21 CZ CZ1994966A patent/CZ286105B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 EP EP94302898A patent/EP0627418A1/en not_active Ceased
- 1994-04-22 JP JP6084994A patent/JPH072763A/ja active Pending
- 1994-04-22 HU HU9401167A patent/HU216634B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 PL PL94303119A patent/PL178240B1/pl unknown
- 1994-04-22 FI FI941894A patent/FI106020B/fi active
- 1994-04-22 CN CN94105003A patent/CN1063439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-22 RU RU94013447A patent/RU2132844C1/ru active
-
1995
- 1995-01-10 US US08/382,120 patent/US6008347A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6061194A (en) | 1994-10-27 |
| CZ286105B6 (cs) | 2000-01-12 |
| IL109356A (en) | 1998-01-04 |
| HU216634B (hu) | 1999-07-28 |
| RU2132844C1 (ru) | 1999-07-10 |
| JPH072763A (ja) | 1995-01-06 |
| CN1097415A (zh) | 1995-01-18 |
| IL109356A0 (en) | 1994-07-31 |
| HU9401167D0 (en) | 1994-08-29 |
| NO941397D0 (no) | 1994-04-18 |
| NZ260322A (en) | 1995-09-26 |
| EP0627418A1 (en) | 1994-12-07 |
| CZ96694A3 (en) | 1994-12-15 |
| CN1063439C (zh) | 2001-03-21 |
| FI106020B (fi) | 2000-11-15 |
| FI941894A0 (fi) | 1994-04-22 |
| PL178240B1 (pl) | 2000-03-31 |
| NO941397L (no) | 1994-10-24 |
| US6008347A (en) | 1999-12-28 |
| AU677986B2 (en) | 1997-05-15 |
| CA2120221A1 (en) | 1994-10-24 |
| FI941894A (fi) | 1994-10-24 |
| HUT69373A (en) | 1995-09-28 |
| NO180444C (no) | 1997-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5412092A (en) | N-substituted 2-azetidinones | |
| TWI465458B (zh) | 製備經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物之方法 | |
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| FR2771092A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides | |
| NO332194B1 (no) | Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner | |
| JP2009132621A (ja) | シクロプロピルアミド化合物の製造方法 | |
| France et al. | Synthesis of a protected derivative of (2R, 3R)-β-hydroxyaspartic acid suitable for Fmoc-based solid phase synthesis | |
| CA2197467C (en) | Method for the preparation of taxol and its derivatives | |
| NO180444B (no) | Kjemisk forbindelse og fremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse | |
| US7358378B2 (en) | Processes for the preparation of paclitaxel | |
| KR100814092B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물 | |
| KR100921036B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| Abbiati et al. | [2+ 2] Cycloaddition reactions of 1-benzyl-2, 4-diphenyl-1, 3-diazabuta-1, 3-diene with chiral ketenes | |
| FI94252B (fi) | Menetelmä peneemien valmistamiseksi | |
| FR3100246A1 (fr) | Procede de preparation du sel sodique d'elagolix et intermediaires dudit procede | |
| KR101009467B1 (ko) | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 | |
| Díaz et al. | Enantioselective synthesis of novel homochiral α-substituted (S)-isoserine derivatives. Incorporation of this amino acid in a highly conformationally constrained dipeptide surrogate | |
| US5801247A (en) | Process for the enantioselective synthesis of hydroxypyrrolidines from amino acids and products thereof | |
| EP1817273A2 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| EP0801057B1 (en) | Process for producing optically active trans-vinyl sulfide alcohols | |
| AU772225B2 (en) | Production method of optically active transvinylsulfide alcohol | |
| JP3059475B2 (ja) | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| KR20040106306A (ko) | 4-옥시테트라하이드로피란-2-온의 제조 방법 | |
| CS274448B2 (en) | Production of penem derivatives | |
| LU84567A1 (fr) | Procede de preparation de derives heterocycliques d'acide acetique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2002 |