LU84567A1 - Procede de preparation de derives heterocycliques d'acide acetique - Google Patents
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Description
N
La présente invention est relative à un procédé de préparation de dérivés hétérocycliques d'acide acétique, représentés par la formule générale (I) ci-après :
5 \ ^ CïïpCOOX
H^O - 0-3-Y 2 J-KH i1) (Γ 1 2 10 où Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du groupe carbonyle, de préférence un groupe cétal ou son thioanalogue, et X est un groupe estérifiant détachable sélectivement, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle.
15 Les composés de formule (I) constituent d'inté ressants intermédiaires de la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues. Un autre procédé pour la préparation de ces composés est décrit dans une demande de brevet déposée en même temps que la présente demande.
20 La thiénamycine, un antibiotique à large spectre d'activité, a d'abord été préparée par voie microbiologique (brevet américain n° 3 950 357), puis par synthèse chimique (brevet allemand n° 2 751 597).
La présente invention a pour but de mettre au 25 point une nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues, selon laquelle le squelette azé-. tidinone et la chaîne OC-hydroxyéthyle latérale ou une chaî ne latérale qui peut être facilement convertie en un groupe oi'-hydroxyéthyle, sont formés simultanément dans la pre- 30 mière étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti ensuite en produit final recherché.
On a constaté qu'en acylant avec du dicétène un malonate. (à groupe amino protégé) de dialkyle et en faisant S réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un al- 35 coolate de métal alcalin, on obtient un composé d'azétidi-| none représenté par la formule générale (VIII) ci-après 2 , Ο Hÿj - c--|(C00Z)2
mTO
contenant une chaîne «C-acétyle latérale, qui peut être : utilisée comme intermédiaire-clé dans la synthèse.
Dans la formule ci-dessus, R' représente un groupe détachable protecteur du radical amido, de préférence 10'/ un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs alcoxy en 1 ^ et Z est un groupe alkyle en ^ 5·
Les intermédiaires de formule générale (VIII) et leur préparation sont décrits en détail dans la demande de brevet hongrois de la demanderesse n° 2262/80. La prépa-15 ration de ces intermédiaires est également décrite dans les exemples de la présente invention.
On a aussi observé, qu'avant de convertir l'intermédiaire de formule générale (VIII) en thiénamycine ou en l'un de ses analogues, il est préférable de protéger 20 le groupe cétone de la chaîne oO-C-acétyle latérale à l'aide d'un groupe, en particulier un groupe cétal ou son thioanalogue qui peut être éliminé lors d'une étape ultérieure de la synthèse. L'éthylène-glycol ou son thioanalogue, comme le mercapto-éthanol, peut être appliqué de façon 25 particulièrement préférée pour former le groupe protecteur éthylène-cétal ou hémithiocétal. Le composé résultant de formule générale (VII) ci-après ï1 ï2 H,C --(COOZ) ä 30 5 ά SS-^ {VJI) ^R» Λ 1 2 dans laquelle Y et Y forment ensemble un groupe pour protéger temporairement la partie carbonyle, de préférence un 35 groupe éthylène cétal ou un thioanalogue de celui-ci et R' et Z sont tels que définis plus haut, est traité alors par 3 .
un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant voisin ou dans du diméthylsulfoxyde aqueux, pour obtenir un composé représenté par la formule générale (VI) ci-après :
ï1 Y2 H H
H?c -V-j-y 0002 A-i (TI) 10
A
dans laquelle R', Z, Y et γ2 sont tels que définis plus haut.
Le composé résultant de formule générale (VI) est un mélange des isomères cis et trans. Les isomères 15 peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou bien, grâce à leur solubilité différente. L'isomère trans séparé représenté par la formule générale (Via) ci-après
20 Y1 Y2 H H
V / W r· . COOZ h5c - C--f 4-IL (Via) 25 peut être converti en acide trans-carboxylique représenté par la formule générale (V) ci-après
Y1 Y2 H H
\ / * C00H
H^C - C-1^ 30 0J-V (V) par hydrolyse. Il est plus avantageux cependant de soumet-i 35 tre le mélange isomère lui-même à une hydrolyse, puisque
Ila réaction est sélective, c'est-à-dire que seul l'ester \\ ί 4 trans se convertit en l'acide carboxylique respectif.
L'acide trans-carboxylique séparé, représenté par la formule (V) est traité d'abord avec un activateur pour le groupe carboxy, puis avec du diazométhane et le 5 composé résultant, représenté par la formule générale (IV) ci-après ttI -y-2 tt rr
h3o I yL-ï—V
10 J-H (IV) 0 ' est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau.
De cette façon, on obtient un acide azétidinoacétique représenté par la formule générale (III) ci-après Y\ J2 J? ® CHpCOOH H c - C--Y ά 5 (=d 0 ^ \E’ 20 qui constitue la matière de départ du procédé conforme à la présente invention. Dans les formules générales (V), (IV) et (III), R', Y1 et sont tels que décrits plus haut.
25 Certains des composés de formule générale (VII) sont décrits dans la demande de brevet n° 2263/80 de la demanderesse, tandis que les autres composés de formule générale (VII) ainsi que les composés de formules générales (VI) à (III) sont décrits dans d'autres demandes de i 30 brevet de la demanderesse. La préparation de ces composés est aussi décrite dans les exemples de la présente invention .
j ' Les composés de formule générale (III) peuvent j être convertis en nouveaux esters représentés par la for- l 35 mule générale (II) ci-après ü · 5 γΐ ν2 \ ? Η Η
HjC Λ_ί ^CH?COOX
5 cJ-"V (ΙΙ) · R» selon des méthodes connues en elles-mêmes et le groupe protecteur R' des esters résultants est ensuite éliminé ->our donner les composés de formule générale (I) . Ces der-10 niers composés peuvent être convertis en thiénamycine ou ses analogues, de la façon indiquée dans le schéma A. Dans les formules énumérées dans le Schéma A ou X,Y et Y sont tels que définis ci-dessus, Q est un groupe alkyle en C1 N c ou un groupe benzyle substitué, Q’ est un groupe 15 alkyle en C. * , , un groupe benzyle substitué, un atome I ö 3 d'hydrogène ou un ion de métal alcalin et R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acylaminoéthyle. ^ j ‘ 6 I Schéma (A)
Y1 Y2 H H ” CHpCOOH
uC>c<—3-MH2C00X /-V
5 H7/Pd/C f
_WH I._NH
O* 0^ sel du semiester 10 maIonique y H h r^CHpCOCNpCOOQ = nu œ /—1 /—f » 15 J azide sulfonique ^2 0*--NH C00« | sel de ! 20 Rh I v j
! H
1 „ /'"'X , o ! “ H f
I // ^COOQ
0 i I 30 -i .
0-acylation + formation de y ‘ sel de mercaptan
H
î S-___SR" if 35 f 1 ^ a N ^ COOQ5 L· i ° i
i I
7 A partir de ces données, la présente invention est relative à un procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (I), dans laquelle : 1 2 Y et Y forment ensemble un groupe détachable protec-5 teur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un de ses thio-analogues , et X est un groupe estérifiant détachable sélectivement, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthy-le, selon lequel 1 2
10 un composé de formule générale (III), où Y et Y
sont tels que définis plus haut et R' est un groupe détachable protecteur du radical amido autre qu'un groupe phé-nyle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en ^ 4/ est conver-15 ti en un ester de formule générale (II), où X, R', Y** et Y sont tels que définis plus haut, selon une méthode connue en elle-même et le groupe protecteur R' de l'ester résultant est ensuite éliminé, ou le groupe protecteur R' d'un composé de formule gé- 1 2 20 nérale (II) où X, R', Y et Y sont tels que définis plus ! haut, est éliminé.
Dans la première étape du procédé ci-dessus, on fait réagir un acide azétidine-acétique de formule générale (III) avec un agent estérifiant qui fournit un groupe 25 estérifiant détachable de façon sélective. Il est préféré d'appliquer des agents estérifiants qui fournissent un groupe X, en particulier un groupe arylméthyle ou diaryl-méthyle qui peut être enlevé ultérieurement par réduction.
Le phényl diazométhane et le diphényl diazométhane se révè-30 lent particulièrement intéressants comme agents estérifiants.
L'ester résultant de formule générale (II) est séparé du mélange réactionnel, éventuellement, ou il est soumis à l'étape consécutive directement dans le milieu 35 de réaction dans lequel il est formé.
Le groupe protecteur R' peut être éliminé par des 8 méthodes oxydantes. Lorsqu'un groupe diméthoxybenzyle protecteur doit être éliminé, un composé de type péroxydisul-fate, de préférence du péroxydisulfate de potassium ou de sodium (K2S20g, Na2S20g) est appliqué à titre d'agent oxy-5 dant. La réaction est effectuée en présence d'eau et d4un solvant organique et le mélange est tamponné à pH^?.
Lorsqu'un groupe protecteur méthoxyphényle doit être éliminé, il est préféré d'appliquer un sel de cérium (IV) comme agent oxydant, en présence d'un acide.
10 Une solution de nitrate cérique ammoniacal dans de l'acide sulfurique aqueux dilué se révèle particulièrement appropriée à ce propos. L'oxydation est effectuée en présence d'un solvant organique.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention I 15 comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.
j L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- ! plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente 20 invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
25 EXEMPLE 1
Trans-£3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azétidinyl7 I -acétate de benzhydryle 3,05 g (15,75 mmoles) de diphényl diazométhane sont ajoutés à température ambiante à une solution agitée 30 de .5,48 g (15 mmoles) d'acide /trans-1-(2,4-diméthoxyben-zyl) -3- (2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinylJ7-acé-tique dans 50 ml de dichlorométhane. Lorsque le dégagement d'azote cesse quelques gouttes d'acide acétique sont ajou-tées aii mélange pour détruire le diphényl-diazométhane en I35 excès. La solution est évaporée à sec et le résidu (pesant 6,77 g) est dissous dans 84 ml d'acétonitrile. La solution « i 9 est additionnée de 16,20 g (60 iranoles) de péroxydisulfate de potassium (K2S20g), de 21,60 g (120 mmoles) de phosphate disodique monohydraté (Na^PO^/H20) et de 54 ml d’eau et le mélange est agité vigoureusement pendant 4 5 heures', porté à ébullition, puis refroidi. Le mélange réactionnel froid est filtré et les deux phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre. La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des portions de 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées 10 sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu est dissous dans du.-benzène et la solution est envoyée dans une colonne de chromatographie (adsorbant: Kielselgel 60, 0 = 0,050 à 0,200 mm, agent éluant : mé lange 7:2 de benzène et d'acétone) pour fournir 2,68 g 15 (47%) du produit dont le nom est indiqué dans le titre ; p.f.:130uC (éthanol) - Analyse : valeurs calculées pour ^22H23N^5 (387,41) : C : 69,27 %, H : 6,08 %, N : 3,67 % ; valeurs trouvées : 20 C : 69,15 %, H : 6,20 %, N : 3,55 %.
IR (KBr) : 3250, 2900, 1760, 1740 cm“1.
1H RMN (CDC12) : 1,39 (s, 3H), 2,63 (dd, 2H, J = 4,4 Hz), 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 5,97 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,28 (ε, 10H) ppm.
25 La substance de départ est préparée de la façon suivante : a) Un mélange de 109,8 g (0,66 mole) de 2,4-dimétho-xybenzaldéhyde, 72 ml (0,66 mole) de benzylamine et 660 ml 30 de ir.ëthanol est agité à la température ambiante pendant * 20 'minutes, si bien qu’une solution claire est obtenue à partir de la suspension. La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g (0,33 mole ) fl d'hydrure borosodique.
:| 35 Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur Λ J couche mince (Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : ! 110 mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide. Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éthe: 5 Les solutions ëthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml (0,66 mole) de bromomalonate de diëthyle et de 33 ml (0,66 mole) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est I agité à la température ambiante pendant 2 â 3 jours. Le 10 bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther. La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol. Le produit brut résulta: (210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol et fournit 197 g (72 %) de N-benzyl-N-(2,4-diméthoxybenzyl)-15 amino-malonate de diéthyle; p.f. : 62-63°C (éthanol).
IR (KBr): 1750f1725 cm'1, d.
b) 61,7 g (0,149 mole) de N-benzyl-N-(2,4-dimétho-xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point s) ci-dessus , sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol 20 sous pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de catalyseur constitué par du palladium sur du charbon. Le cata lyseur est filtré et le filtrat est évaporé. On recueille 47,1 g (97 %) de (2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle. Le produit peut être converti en son chlorhydrate 25 par réaction avec de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate fond à 122-124°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Analyse :
Valeur calculées pour C^gE^ClNOg (361.82) : ' 30 C: 53,11 %; H: 6.69 %, Cl: 9.80 %; N: 3.87 %; jf s ” trouvées : : C: 52.51 %, H: 6.77 %, Cl: 10.30 %; N: 4.09 %.
| IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1, j 1H RMN (CDC13): 6 = 1.3 ( t, 6H) , 3.78 (s, 3H) , 3.82 J 35 (s, 3H), 4.21 (q, 4H), 6.20 (s, 2H) , 6.4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.
j (m, 1H), 7.7 (large s, 1H) ppm.
B
i 111 c) Un mélange de 39,6 g (0,122 mole) de (2,4-diméthox benzÿlamino) -malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-dessus, 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène, est porté à ébullition 5 pendant 0,5 heure . Le solvant, l'acide acétique glacial,est distillé sous vide sur un bain-marie d’eau et le rés.idu huileux est trituré avec 150 ml d'eau. La substance cristalli] résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole. On recueille 10 29T6 g (60 %) de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl- 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere,p. f. î 106-107°C.
Analyse :
Valeurs calculées pour C20H27N^8 (409,43) : 15 C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; " ‘trouvées : C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.
IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm‘ r 12 j 1H RMN (CDC13): δ = 1.1 (t, 3H) , 1.17 (t,3H) , 1.52 (s,^3H) , 2.8 (<0.1 H), 2.65 (large s, 2h), 3.75 (s, 6H), 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (large s, 2H) , 6.25-6.45 (m) + 7.0-7.25 (m, 3H) ppm.
5 d) On met 20,5 g (50 mmoles) du produit préparé de la façon décrite dans le point c) ci-dessus en suspension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément une solution de 3,45 g (150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g 10 (50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome,à la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée. Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. 15 Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés. La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 20 2-propanol. On obtient : 10.9 g (54 %) de 3-acétyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle ; p.f. : 84-85°C (2-propanol).
Analyse :
Valeurs calculées pour C20H25NO8 || 25 C: 58.96 %, H: 6.19 %, N: 3.44 %; " trouvées : c :58,99 % , H: 6,04 % , N : 3,57 % IR (KBr) : 2900, 1780, 1740, 1710 cm“1 1H RMN (CDC13): δ = 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3.4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.63 ! 30 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H) + 7.07 (d, 1H) ppm.
e) On ajoute goutte à goutte 17g ml (206 g, 1,452 ! mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle a une j; solutionvigoureusement agitée de 179 g (0,484 mole) de f 3-acétyl-l-(2,4-diméthoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azétidine- | 35 dicarboxylate de diéthyle et 107 ml (120 g, 1,936 mole ) i a
B
wm
“i B
r B
|! H
13 d'éthylèneglycol dans 500 ml de dioxane anhydre , tandis gu*un refroidissement par de l'eau glacée est assuré. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel-5 il est agité de temps en temps. Ensuite, on ajoute lentement 415 g (1,452 mole) de NaCO^, 101^0 au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eau et.les phases sont séparées l'une de l'autre. La phase 10 aqueuse est secouée a deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthyligue. La. phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé.
Le résidu est additionné de 33,9 g (0,58 mole) de chlorure de sodium, 17,4 ml (0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl 15 sulfoxyde ët le mélange est agité sur un bain d'huile à 180°C.
Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche- mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur : mélange 6:4 de benzène et d’acétate d'éthyle).
A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, 20 le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthyligue. les solutions éthérées sont combinées, décolorées . avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le 25 filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml. Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée et fournit 59 g (35 %) de trans-l-(2,4-diméthoxybenzyl)- 3- (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthvle ; P.f. : 95°C.
30 f) UN mélange de 0,5 g (1,2 mmole) de 3-acétyl- 1 - (2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g (3,6 mmoles) de mercapto-ëthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, I i 14 I puis 10 ml <3*eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au | mélange de réaction. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et -5 le produit est séparé du filtrat par chromatographie préparative sur couche mince (adsorbant : Kieselgel 60 PF254+366' ! mélange révélateur : mélange 8:2 de toluène et d'acétone ).
On obtient : 0.30 g (53 %) de 1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-^ (2-mëthyl-l, 3-oxathiolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle.
1H RMN (CDC13): 6 = 0.8-1.55 (m, 6H) , 1.72 + 1.77 (d, 3H), 2.9 -3.4. (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 15 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4. (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) ppm.
g) Une solution de 5,21 g (0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de 41r2 g (0.109 mole) de trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle 20 préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 20 minutes). On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther. La phase 25 aqueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane.
Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé.
|i 30 Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de k toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g (92 %) d’acide trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxyligue ; p.f. : È 117-118°C (toluène). .
" \ · ’ 15
Analyse :
Valeurs calculées pour ci7H2iN07 (351.35) : C: 58.11 %, H: 6.03 %, N: 3.99 % ;
Valeur trouvées : 5 C: 58.17 %, H: 6.30 %, N: 4.24 % IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1.
1H RMN (CDC13): δ = 1.39 (s,3H), 3.50 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.77 (s, 3H) , 3.79 (s,3H), 3.86 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.96 (m, 4H) , 4.21 -f 4.56 (d, 2H, J = 15 Hz), 6.44
Ad 10 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J=10 Hz), 7.58 (large s, lH)ppm.
h) 7,3 ml (52,5 mmoles) de triéthyl amine sont ajoutés à une solution de 17.6 g (50 mmoles) d’acide trans- 1- (2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-15 4-oxo-2-azétidine-carboxyligue préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis 5,0 ml (52,5 mmoles) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace. Le mélange est refroidi â -15°C, agité à cette température pendant 20 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à même température sous atmosphère d"argon. Une solution de 150 mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthyligue froid est ajoutée au filtrat. Le mélange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et après 2 heures 25 d'agitation, évaporé ä sec. Le résidu brun épais est dissous dans 20 ml de benzène et le produit est séparé par chromatographie sur colonne {adsorbant : 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0,200 mm, agent êluant : mélange 7:2 de benzène et d'acétone).On recueille : 12.0 g (64 %) de trans-4-30 (diazoacétvl)-1 -(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-
Idioxolan-2-yl)-2-azétidinone.
Analyse : Valeur calculées pour C28H21K3°6 (375.37): C:57.59 %, H: 5.64 %; ï Valeurs trouvées C:57.78 %, H: 5.39 %.
a
S — T
s 35 IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm .
ji 16 i) Un mélange de 2,25 g (6 mmoles) de trans-4-(diazoacétyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)~2-azétidinone préparée selon le point h) ci-„ dessus, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde 5 et 50 ml d’eau, est irradié pendant environ 4 heures, avec une lampe à mercure à haute pression (HPX 125), plongée dans un réacteur en pyrex, sous atmosphère d'argon. La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le concentrât est dilué avec de l'eaUjà 130 ml. On ajoute 10 2,4 ml d’une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et le mélange alcalin est lavé à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Ensuite, la phase aqueuse est acidifiée à pH = 2 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux concentré. La solution acide 15 est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium,filtrés et le filtrat est évaporé à [ eec. Le résidu est cristallisé dans l'éther. On recueille lt82 g (83 %) d'acide /trans-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-20 (2-mêthvl-l ,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl_7~acétique p.f.: 124°C (éther).
Analyse :
Valeurs calculées pour C18 23N07 (365'37): C:59.17 %, H: 6.34 %, N: 3.83 % ; 25 Valeurs trouvées C:59.22 %, H: 6.49 %, N: 4.07 %.
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm“1.
Il i ' EXEMPLE 2 Î Trans-/3- (2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétiainyl7-acé- tate de benzhydryle 30 0,28 g (0,65 mole) de trans-/3-(2-méthyl-1,3-dioxo- f' \ lan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azetidinylJ7- acétate f de benzhydryle est dissous dans.2 ml d'acétone et une solu- o tion de 0,9 g (1,6 mole) de nitrate cérigue d'ammonium f _ I /Ce(NH^)2(NO^) g7dans 2 ml d'acide sulfurique aqueux à 5% est f 35 ajoutéegoutte-à-goutte au mélange agité, à la température
! I
17 t ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 minutes supplémentaires, puis neutralisé avec précaution, avec une solution aqueuse à 5% de carbonate acide de sodium. Ensuite, le mélange est extrait à trois reprises avec des 5 portions de 4 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu huileux est purifié par chromatographie préparative en couche mince (adsorbant : Kieselgel 60, 0 = 0,050-0,200 mm ; agent 10 éluant : mélange 7:2 de benzène et acétone) pour obtenir 0,06 g (30%) du composé recherché. Ce composé est identique à celui qui est préparé de la façon décrite dans l'exemple 1.
La substance de départ est préparée de la façon.
15 suivante : ; -1 i 18 a) Un mélange de 24,6 g (0,2 mole) de 4-méthoxyanilin et 23,9 g (17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle est agité à la température ambiante pendant 2 jours . La masse 5 résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique. La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique dilué. On obtient 13.2 g( 47 %) de (4-méthoxyanilino) -] o -malonate de diéthyle ; p.f.: 64-65°C (éthanol).
Analyse :
Valeurs calculées pour Hi9N05 (281.31): C: 59.77 %, H: 6.81 %, N: 4.99 % ;
Valeurs trouvées C: 59.99 %, H: 6.97 S, N: 5.25 %.
15 IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm"1.
1H RMN (CDC13) : δ = 1.23 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 3.67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 4,62 (ε, 1H) , 4.1-4.5 (large s, 1H), 6,55 (2H) + 6.73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
b) Un mélange de 11,2 g (0,04 mole) de (4-méthoxv-20 anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus , 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g (3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure. La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide 25 est filtré et séparé. On recueille 10.5 g (72 %) de l-(4-méthoxyphénul)-3-hydroxy-3-méthvl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-> dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomere; p.f.: 136-137°C (acétate d'éthyle).
Analyse :
Valeurs calculées pour cigH23N07 (365.38): C: 59.17 %, H: 6.39 ?.. N: 3.83 % ; ί 19
Valeurs trouvées C: 58.98 %, H: 6.90 %, N: 4.04 %.
IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm"1.
1H RMN (CDC13): 6 = 1.07 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 3H), 2.76 (s,2H), 3.64 (s, 1H) , 5 3.76 (ε, 3H), 4.1 (g, 2H, J = 7.2 Hz) , 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
c) 9rl g (0.025 mole) âe 1-(4-mëthoxyphényl)-3-hydroxy -3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrroliâine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-de-asus sont mis en 10 suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g (0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée 15 et refroidie avec de la glace. Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de , sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés. La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por-20 tions de 50 ml d'.éther diéthylique. Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour obtenir 6.2g (68 %). de 3-acétyl-l-(4-métho-xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle 25 cristallin ; p.f.: 70-71°C (éthanol).
Analyse : * Valeurs calculées pour C^g^^NO^ (363.38) : C: 59.50 %, H: 5.82 %, N: 3.85 % ;
Valeurs trouvées C: 59.04 %, H: 5.84 %, N: 4.08 %, 30 IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"1.
1H RMN (CDC13): 6= 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2 .Hz) , 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 4.7 (s, 1H) , 6.7 (2H) + 7.31 (2H, AA', BB', J = 9 Hz) ppm.
35 d) 6 g (0.0165 mole) de 3-acétyl-l-(4-méthoxyphényl)- 20 4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon 4 le point c) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de dioxane anhydre et 4,1 g (3,75 ml, 0,066 Mole) d'éthylène glycol.
' On ajoute goutte à goutte 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mole) de 5 complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante. La solution est alcalinisée avec une a solution agueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis 10 additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique. Les ^ phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu t( huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 1 15 6 g (89 %) de 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl) ? -4-ΟΧΟ-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin ; c p.f.: 82-83°C (éthanol).
^ - Analyse : t Valeurs calculées pour C20H25NO8 : £ 20 C: 58.96 %, H: 6.18 %, N: 3.44 %; ^ Valeurs trouvées C: 58.70 %, H: 5.68 %, N: 3.63 %.
:£ IR (KBr) : 1740 cm”1 (large) ιΛ 1H RMN (CDCl3) : δ = 1.17 (t,'3H, J = 7.2 Hz); l* 1.26 (t, 3H , J = 7.2.Hz) , 1.5 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H) , 3.9 ? 25 (m, 4H), 4.2 (m, 5H), 6.67 (2H) + 7.34 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
e) 11 g (0,0245 mole) de 3-(2-méthyl-l,3-dioxolan— ' 2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point d) de la Méthode II, sont 30 dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g (0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0,9 ml (0,049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175°C jusqu'à achèvement de la réaction. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant : 35 Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 6:4 de 4 21 ( benzène et d'acétate d'éthyle).
Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solution agueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthyligue. Les 5 phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magné-a sium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux résultant, pesant 6 g est dissous dans 25 ml d'éthanol ä a 96%, puis additionné d'une solution de 0,72 g (0,018 mole) i d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement r 10 par de l'eau glacée. Le mélange est agité pendant 0,5 heure ,
L
puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré i • aoueux , puis extraite à trois reprises avec des portions de i 15 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène.
On recueille 4 g (54 %) d'acide trans-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan -2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxyligue.
20 Analyse :
Valeurs calculées pour C^H^NO^ (307.32): C: 58.63 %, H: 5.57 %, N: 4.56 %;
Valeurs trouvées C: 58.40 %, H: 5.80 %, N: 4.66 %.
IR (KBr): 3400-2700, 1750 (large) cm"1* 25 1H RMN (CDC13) : δ = 1.5 (s, 3H), 3.7 (d, 1H, J= 2.5
Hz) , 3.76 (s, 3H) , 4.0 (m, 4H) , 4.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 6,82 (2H) + 7.26 (2H, AA'- BB', J = 9.5 Hz), 9.2 (s, 1H) ppm.
f) 1.11 g (1.56 ml, 0.011 mole) de triéthyl amine s< anhydre, est ajouté à une solution de 3 g (0,01 mole) d'un 30 composé préparé selon le point e) -i-dessus, dans . 20 ml de tétrahydrofurane anhydre . La solution est refroidie a -15°C et additionnée goutte ä goutte de 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mole) de chloroformate d'éthyle,sous agitation. Après . 20 minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos- 35 phëre d'azote et une solution de 4,8 g (0,025 mole) de 22 ! diazométhane dans de l'éther diéthyligue est ajoutée au filtrat à la température ambiante. Après 2 heures d'agi-. tation, l'excès de diazométhane est décomposé avec de s l'acide acétique et la solution est évaporée sous vide. Le 5 résidu huileux cristallise lentement. On obtient 3 g (90 %) de trans-4-(diazoacétyl)-3-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-méthoxyphényl)-2-azétidinone ; p.f.: 95-96°C j (benzène et éther) .
IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm'1.
10 1H RMN (CDC13): δ = 1.50 (s, 3H), 3.51 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.75 (s, 3H) , 4.,05 (m, 4H) , 4.31 (d, 1H ,J = ^ 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H) , 6.85 (2H) + 7.30 (2H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
g) 3,3 g (0.01 mole) de trans-4-(diazoacétyl )-3-15 (2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-2-azé-tidinone préparée selon le point f) ci-dessus, sont dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et 100 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est irradié avec une lampe à mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmos-20 phère d'azote (la réaction est réalisée à la température ambiante) et le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en'‘couche mince (adsorbant : Kieselgel G selon Stahl ; solvant révélateur : mélange 7:1 de benzène et , d'acétone). Lorsque la réaction est terminée, le tétrahydro- À 25 furane est distillé sous vide, le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et , la solution est lavée à deux reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane. La phase agueuse est acidifiée à dII = 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, 30 puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat i est évaporé. On obtient 1,6 g (50%) d'acide /trans-3-
iC
(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 35_ 2-azétidinylJ7-acétique. ^ i » 23
Analyse :
Valeurs calculées pour ci5Hi9N06 (321.33): C: 59.80 %, H: 5.96 %, N: 4.36 %#
Valeurs trouvées C; 59.60 %, H: 5.76 %, N: 4.08 %.
5 IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm-1.
h) On dissout 1,0 g (3,12 mmoles) du composé préparé selon le point g) ci-dessus , dans 10 ml de dichloro-méthane et on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,53 g (3,12 mmoles) de diphényl diazométhane dans 10 ml de dichlo-10 rométhane en agitant, à la température ambiante. Lorsque le dégagement de gaz s'arrête, la solution est évaporée sous vide. On obtient 1.45 g (98 %) de trans-/f~3-(2-méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl)-1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinvl7 -acétate de benzhydryle.
Analyse :
Valeurs calculées pour ^29^29^6 (487.55): C: 71.44 %, H: 5.99 %, N: 2.87 %;
Valeurs trouvées C: 71.13.%, H: 6.21 %, N: 2.93 %.
1H RMN (CDC13): δ = 1.35 (s, 3H), 2.7-3.1 (m, 2H), 20 3.38 (d, 1H, J «= 2.5 Hz), 3.72 (s, 3H) , 3.8-4.1 (m, 4H) , 4.1-4.5 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.7-7.4 (m, 14H) ppm.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en 25 oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni-cient en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.
Claims (9)
1. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule générale (I) ci-après : ] 2 Υχ Y TT ττ \ / “ CH COOZ
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé-en ce qu'un composé de formule générale (III), où R', Y et Y sont tels que définis plus haut,est amené à réagir avec du phényl-diazométhane ou du diphényl diazométhane.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 10 ce que le groupe protecteur R' d'un composé de formule générale (II) est éliminé avec un composé du type péroxy-disulfate ou avec un sel cérique en présence d'un acide.
4. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de trans-Z3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-OXO-2- 15 azétidinyl/-acétate de benzhydryle, caractérisé en ce qu* on fait réagir l'acide /trans-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azétidinyl_7-acétique avec du diphényl diazométhane, puis avec un péroxydisulfa-te. 2n 5. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara tion de trans-/3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-OXO-2-azétidinyl7~acétate de benzhydryle, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide /trans-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 1-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl7~acétique avec du 25 diphényldiazométhane, puis avec un sel cérique dans un milieu acide.
5 E?C - C-"-Y 2 L-ira (i) o ^ 1 2 dans laquelle Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un grou-10 pe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et X est un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe arylméthyleou diarvlméthyle, caractérisé en ce qu'un composé représenté par la formule générale (III) ci-après : 15 ï1 Ί2 H H H?C -V-*-y CH2C°0H J-1 (III) υ · ^ ri 1 2 20 dans laquelle Y1 et Y sont tels que définis plus haut et R' est un groupe détachable protecteur du radical amido autre qu'un groupe phényle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en C1 à 4, est converti en un ester représenté par la formule 25 générale (II) ci-après ï1 Y2 H H HjC -V-ï-Y CE2C00ï cJ-(II)
30. R> 1 2 où X, R', Y et Y sont tels que définis plus haut, d'une manière connue en elle-même et le groupe R' protecteur 25 de l’ester résultant est éliminé, ou bien le groupe protecteur R' d'un composé de formule générale (II), où 1 2 X, R', Y' et Y sont tels que définis plus haut, est éliminé.
6. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (II) ci-après 30 ï1 ï2 H H Hrf -V_î_CH2000X P 0J-* (H) ^ R» 1 y 35 dans laquelle Y et Y forment ensemble un groupe détacha- ( I * » 26 ble protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou son thioanalogue, X est un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe aryl-méthyle ou diarylméthyle, et R* est un groupe détachable pro-5 tecteur du radical amido autre qu'un groupe phényle, de I préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plu sieurs substituants alcoky en C1 ^ 4·
7. Composé selon la Revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit du trans/3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-10 (4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétate de benzhydryle.
8. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit du trans/1-2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl7~acétate de benzhydryle .
9. Composé selon la formule générale (I), où Y^, Y^ et X sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5.
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