FR2518996A1 - Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et un procede pour leur preparation - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX COMPOSES DE FORMULE GENERALE I CI-APRES OU Y ET Y FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE DETACHABLE PROTECTEUR DU RADICAL CARBONYLE ET X EST UN GROUPE ESTERIFIANT SELECTIVEMENT DETACHABLE. ON LES OBTIENT EN NITRANT, PUIS EN REDUISANT UN COMPOSE DE FORMULE GENERALE II CI-APRES OU Y ET Y SONT TELS QUE DEFINIS PLUS HAUT, EN CONVERTISSANT LE COMPOSE RESULTANT DE FORMULE GENERALE III CI-APRES OU Y ET Y SONT TELS QUE DEFINIS PLUS HAUT ET A EST UN GROUPE NITRO-, PUIS AMINO-, EN UN ESTER DE FORMULE GENERALE II OU Y, Y ET X SONT TELS QUE DEFINIS PLUS HAUT ET EN ELIMINANT LE GROUPE AMINOPHENYLE PROTECTEUR DU COMPOSE RESULTANT. CES NOUVEAUX COMPOSES DE FORMULE I SERVENT PRINCIPALEMENT D'INTERMEDIAIRES DANS LA SYNTHESE DE LA THIENAMYCINE OU DE SES ANALOGUES. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés hétérocycliques
d'acide acétique, représentés par la formule générale (I) ci-après: y 1 y 2 H H
CH 2 COOZX
dans laquelle: y 1 et y 2 forment ensemble un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thio analogue de celui-ci, et X est un graupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle,
ainsi qu'à un procédé pour leur préparation.
Les dérivés d'acide azétidine acétique de formule
générale (I) ainsi que leurs précurseurs de formules géné-
rales (II) et (II) ci-après, dans lesquelles i, y 2 et X sont tels que définis plus haut et A représente un groupe
nitro ou amino-
y 1 Y 2 H H x / C 2000 X 3/ y H CH 2 C 00 H H33 C,_ C (i) A J h X-i (III)
sont des composés nouveaux et peuvent être utilisés prin-
cipalement à titre d'intermédiaires dans la synthèse de
la thiénamycine et de ses analogues.
La thiénamycine, un antibiotique à large spectre d'activité a d'abord été préparée par voie microbiologique
(Brevet Américain n 3 950 357), puis par synthèse chimi-
que (Brevet Allemand n 2 751 597).
La présente invention a pour but de fournir une nouvelle voie pour la synthèse de la thiénamycine et ses analogue, selon laquelle le squelette azétidinone et la chaîne a-hydroxyéthyle latérale, ou une chaîne latérale
qui peut être convertie facilement en groupe a-hydroxy-
éthyle, sont formés simultanément dans la première étape
de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est con-
verti alors en produit final désiré.
On a constaté, qu'en acylant un malonate de di-
alkyle dont le groupe amino est protégé, avec du dicétène et qu'en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé azétidinone représenté par la formule générale (IX) ci-après, contenant une chaîne a-acétyle latérale, qui peut être utilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse Dans cette formule, Z représente un groupe
alkyle en C 1 à C 5.
o HC C (CO Oz)2 3 i
Les intermédiaires de formule (IX) et leur nrenara-
tion sont décrits en détail dans une précédente Demande de Brevet Hongrois n 2262/80 de la Demanderesse La préparation de ces intermédiaires est aussi décrite dans
les exemples de la présente invention.
On a aussi noté, qu'avant de convertir l'intermé-
diaire de formule générale (IX) en thiénamycine ou son analogue, il est préférable de protéger le groupe cétone de la cha Tne a-C-acétyle latérale avec un groupe, de pré- férence un groupe cétal ou son thioanalogue, qui peut être
enlevé dans une étape ultérieure de la synthèse L'éthylène-
glycol ou son thioanalogue, comme du mercapto-éthanol, peuvent être appliqués de façon particulièrement préférée pour former le groupe éthylènecétal ou hémithiocétal
protecteur Le composé résultant, représenté par la for-
mule générale (VIII) ci-après: y 1 /,2
HC C -OO 10 Z)2
N.,, N (VIII)
ou Y et Y torment ensemble un groupe pour la protection temporaire de la partie carbonyle, de préférence un groupe éthylène-cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et Z est
tel que défini plus haut, est traité alors avec un halo-
génure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant apparenté ou dans du diméthylsulfoxyde, pour obtenir un
composé représenté par la formule générale (VII) ci-
après: y 1 y 2 H X H C Ccooz (VII)
ou Z, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut.
Le composé résultant de formule générale (VII)
est un mélange d'isomères cis et trans Les isomères peu-
vent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou grâce à leur solubilité différente L'isomère trans sépa- ré, représenté par la formule générale VI Ia ci-apies: y 12 H H
H -C Z
*tx
peut être converti en l'acide trans carboxylique de for-
mule générale (Vi) ci-après: y 1 2 y H H
HOC C
O (VI)
Ix(I
par hydrolyse Il est cependant plus avantaqeux de sou-
mettre le mélange isomère lui-même à une hydrolyse, puis-
que la réaction est sélective, c'est-à-dire que seul
l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique res-
pectif. L'acide trans carboxylique séparé représenté par
la formule générale (VI) est d'abord traité avec un acti-
vateur pour le groupe carboxy-, puis avec du diazométhane
et le composé résultant, représenté par la formule géné-
rale (V) ci-après:
H 2 H
yl Xy X H COCHN 2 HC-C i(V) est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau pour obtenir un acide azétidineacétique représenté par la formule générale (IV) ci-après y H H CH i OOH Hi C g l t
(IV)
qui peut servir de substance de départ dans le procédé conforme à la présente invention Dans les composés de formules générales (VI) à (IV), Yi et y 2 sont tels que
définis plus haut.
Les nouveaux composés de formules générales (VIII) à (IV) et leur préparation sont décrits en détail dans
des Demandes de Brevets de la Demanderesse La prépara-
tion de ces nouveaux composés est également décrite dans
les exemples de la présente invention.
Dans l'étape suivante de la synthèse, on élimine le groupe phényle protecteur de la partie amido- Cela est réalisé conformément à la présente invention par
une méthode indirecte, de telle sorte que le groupe phé-
nyle est d'abord nitré, le groupe nitrophényle résultant est converti alors en groupe aminophényle par réduction
et ce dernier groupe protecteur est détaché après esté-
rification de la chaîne acide acétique latérale A la connaissance de la Demanderesse, on ne connait aucune méthode jusqu'à maintenant pour éliminer un groupe phényle protecteur de l'atome d'azote d'un cycle elactame, si
bien que ces étapes du procédé conforme à la présente in-
vention sont considérées comme fournissant une nouvelle solution. A partir de ces faits, la présente invention est relative à un procédé pour la préparation de nouveaux composés représentés par la formule générale I, dans laquelle: 'Y 1 et Y' forment ensemble un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et X est un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle, selon lequel un composé de formule générale (IV), o Yi et Y 2 sont tels que définis plus haut, est nitré, puis réduit, le composé résultant de formule générale (III),
o Y et Y 2 sont tels que définis plus haut et A repré-
sente un groupe nitro-, puis un groupe amino-, est con-
verti en un ester de formule générale (II), o Y 1 y 2 et X sont tels que définis plus haut, selon une méthode connue
en elle-même et le groupe aminophényle protecteur du com-
posé résultant de formule générale (II) est détaché, ou bien
1 2
un composé de formule générale (III), o Y et Y sont tels que définis plus haut et A est un groupe amino-, est converti en un ester de formule générale (II), o
y y 2 et X sont tels que définis plus haut, selon une mé-
thode connue en elle-même, et le groupe aminophényle pro-
tecteur du composé résultant de formule générale (II) est détaché, ou bien le groupe aminophényle protecteur d'un composé de
formule générale (II) o Y 1, Y 2 et X sont tels que défi-
nis plus haut, est détaché.
Les nouveaux composés de formules générales (III), (II) et ( 1) qui sont des mélanges racémiques, peuvent être convertis en thiénamycine ou en analogues, de celle-ci, par exemple de la façon représentée par le schéma (A), yl, Y 2 et X étant tels que définis plus haut, Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué, Q' est un groupe alkyle en C 1 à un' groupe benzyle substitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin et R" est
un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acylaminoéthyle.
2 5 1 8 9 9 6
Schéma LL) y y H H 1 li Coo x H 3 C C H /Pd/c sel du se.niester maloniaue H
CH COCIN COOC.
2 2
azide sulfoniaue ère", H c H COOQ
sel de Rh-
I ' o
-CDOQ
0-acylation + formation È-e sel de mercai Dtan SR -' H
COOQ 1
4 " H
CH 2 COGH
Les composés de formule générale (IV), portant un groupe phényle protecteur de l'atome d'azote du radical amido-, sont d'abord nitrés Il est préféré d'appliquer un mélange d'acide nitrique et d'anhydride acétique comme mélange nitrant La réaction est réalisée à une température
d'environ 00 C, de préférence entre -10 et + 50 C Le ni-
trate d'acétyle qui se forme par interaction de l'acide nitrique ou de l'acide acétique et est soluble dans l'excès d'acide acétique, sert d'agent de nitration dans cette
réaction.
Le composé résultant de formule générale (III) o A est un groupe nitro-, est alors réduit de préférence par hydrogénation catalytique Ensuite, le dérivé amino de formule générale (III) est séparé du mélange de réaction
ou, de façon plus avantageuse, il est directement esté-
rifié dans le mélange réactionnel dans lequel il est for-
mé, pour fournir un composé de formule générale (Il).
Il est préféré d'appliquer du phényldiazométhane ou du diphényldiazométhane comme agent estérifiant, pour
introduire le groupe X estérifiant sélectivement détacha-
ble dans la molécule.
Ensuite, le groupe amidophényle protecteur de l'in-
termédiaire de formule générale (II) est éliminé Des agents oxydants, comme un mélange d'un sel cérique et d'un acide minéral, ou plus avantageusement, de l'oxyde de
chrome dans de l'acide acétique glacial, peuvent être appli-
qués à ce propos Le produit résultant de formule générale
(I) est séparé alors du mélange de réaction.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront
de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du com-
plément de description qui va suivre, qui se réfère à un
exemple de mise en oeuvre du procédé objet de la présente
invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que cet exem-
ple de mise en oeuvre, est donné uniquement à titre d'il-
lustration de l'objet de l'invention, dont il ne constitue
en aucune manière une limitation.
EXEMPLE
Trans-/3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-
oxo-2-azétidinyl 7 aceétate de benzhydryle
0,45 g ( 1 mmole) de trans-Zi-( 2-amino-phényl)-3-
( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétate est dissous dans 2 ml d'acide acétique glacial et une solution de 0,2 g ( 2 mir Loles) de trioxyde de chrome dans 2 ml d'acide acétique glacial et 0,2 ml d'eau, est ajouté
goutte-à-goutte à la solution ci-dessus à température am-
biante Le mélange est agité à température ambiante pen-
dant 3 heures, puis versé dans 10 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide
de sodium jusqu'à neutralité La phase organique est sé-
chée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est
évaporé sous vide Le résidu est purifié par chromatogra-
phie préparative sur couche mince (adsorbant: Kieselgel PF 254 + 366 ' solvant révélateur: mélange 7:3 de
benzène et d'acétone) On recueille 0,09 g ( 30 %) du pro-
duit recherché; p f: 129-130 C (éthanol).
1 H RMN (CDC 13): 6 1,39 (s, 3 H), 2,63 (dd, 2 H, J = 4,4 Hz) et 2,89 (dd, 2 H, J = 9,1 Hz), 3,97 (m, 511), 6,12
(s, 1 H), 7,28 (s, 10 H) ppm.
La substance de départ est préparée de la façon suivante:
a) Un mélange de 38 g ( 0,152 mole) d'anilino-
malonate de diéthyle /_R Blank: Ber 31, 1815 ( 18987, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g ( 13,9 ml, 0,182 mole)
de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heures.
L'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration
avec de l'éther On obtient 36,5 g ( 72 %) de N-phényl-3-
hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f: 98-99 C (acétate d'éthy 2
et éther de pétrole).
Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 6 ( 355 35):
C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %;
Valeurstrouvées C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.
-1
IR (K Br): 3350, 2950, 1760, 1750, (d), 1700 cm.
H RMN (CDC 13): 6 = 1 t 02 (t, 3 H), 1,3 (t, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,8 (s, 3 H), 3,6 (large s, 1 H), 4-4,45 (m, 4 H), 7,2
(s, 5 H) ppm.
b) 50 g ( 0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl-
-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-de S sus, sont ajoutés à une solution de 10,2 g ( 0,447 mole) de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37, 9 g ( 0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée sous agitation vigoureuse Lorsque la réaction est termine on ajoute au mélange 8,5 ml ( 8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther; la pha E organique est séparée et la phase aqueuse est extraite a VE ml d'éther Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évapc Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol
pour obtenir 31 g ( 62 %) de 3-acétyl-1-phényl-4-oxo-2,2-
azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p f; 55-56 C ( 2-pro? Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 19 NO 6:
C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20
Valeurs trouvées C: 61,38 %, H: 5/89 %, N: 4,24 IR (K Br): 1770, 1740, 1720 cm H RMN (CDCl 3): 6 = 1 12 (t, 6 H), 2 3 (s, 3 H),
4.25 (a, 4 H), 4 75 (s, 1 H), 7 0-7,6 (m, 5 H) ppm.
c) 28 5 g ( 0,085 mole) de 3-acétyl-1-phényl-4-
oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point b) cides sus, sont dissous dans un mélange
de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g ( 18,8 ml, 0,34 mole) d'éthy-
lèné glycol et puis 36;,S g ( 31,5 ml, 0,255 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée La solution est agitée pendant
2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neu-
tralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium La solution-neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec
de l'éther On obtient 28,5 g ( 90 %) de 1-phényl-3-( 2-méthyl-
1,3-dioxolen-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle; p.f: 59 61 C (essence) Analyse: Valeurs calculées pour C 19 H 23 NO 7:
C: 60; 47 %, H: 6/14 %, N: 3,71 %,
Valeurs trouvées C: 60/74 %, H: 6,21 %, N: 3; 79 %.
IR (K Br): 1770, 1740 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,18 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3 H, J = 712 Hz), 1, 51 (s, 3 H) 3,92 (m, 4 H), 4,3 (m, 5 H),
7.2 (m, 5 H) ppm.
d) Un mélange de 28,5 g ( 0,075 mole) de 1-phényl-
3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy-
late de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, 3 C 44 ml de diméthyl sulfoxvde, 5,6 g ( 0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml ( 0,17 mole) d'eau est agité à 175 C jusqu'à ce que la réaction se termine Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle) La solution est versée dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des
portions de 150 ml d'éther diéthylique Les phases organi-
ques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux ( 16,4 g) résultant est dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution de 2,15 g ( 0,054 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée à ce mélange agité et refroidi par un bain d'eau glacée Après 0,5 heure d'agitation, le mélange est dilué avec 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther diéthylique La phase aqueuse est acidifiée à p H=l avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux et extraite alors à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est cristallisé
dans du benzène pour obtenir 12 g ( 56 %) d'acide trans-1-
phényl-3-( 2-méthyl-1,3 dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-
carboxylique; p f: 165 C (benzène).
Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 15 NO 5 ( 277 27):
C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %,
Valeurs trouvées C: 60/64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.
-1 IR (K Br): 3500-2700, 1770, 1730 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1,5 (s, 3 H), 3,69 (d, 1 H, J = 3 Hz), 4; O (m, 4 H), 4,42 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7/3 (m, 5 H);
7/55 (s, 1 H) ppm.
e) 13,8 g ( 0,05 mole) d'acide trans-1-ph-ényl-3-
( 2-méthvl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point d) ci-dessus, sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et 5,55 g ( 7,7 ml 0,055 mole) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés à la solution à -15 C Après 20 minutes d'agitation, le sel séparé est filtré sous atmosphère d'azote et une solution éthérée de 22,6 g ( 0,15 mole) de diazométhane est ajoitée
au filtrat sous agitation.
Lorsque le dégagement du gaz s'arrête, l'excès de diazométhane est décomposé par de l'acide acétique glacial et la solution est évaporée Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 11 5 g ( 77 %)
de trans-4-(diazoacétyl)-l-phénvl-3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-
2-yl)-azêtidinone cristalline; p f: 96-97 C (benzène et éther). -i IR (K Br): 2150, 1760, 1635 cm 1 H RMN (CD C 13): 6 = 1,50 (s, 3 H), 3,5 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 3 50 (m, 4 H), 4 34 (d, 1 H, J = 2 6 Hz),
5.45 (s, 1 H), 7,25 (m, 5 H) ppm.
f) 3,8 g ( 0,0126 mole) de trans-4-(diazoacttyl)-
1-phényl-3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone préparée selon le point e) ci-dessus, sont dissous dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 50 ml d'eau et la solution est irradiée avec une lampe à mercure C haute pression, dans un photoréacteur à la température ambiante, sous atmosphère d'azote Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 7:1 de benzène et d'acétone) A la fin de la réaction,le tétrahydrofurane est évaporé sous vide, puis le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est lavée à trois reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à p H= 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré
avec de l'éther pour obtenir 1,8 g ( 50 %)d'acide /-trans-1-
phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl -.
acétique cristallin; p f: 128-129 C (éthanol).
Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 5 ( 291 29):
C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,82 %;
Valeurs trouvées C: 61/75 %, H: 5,86 %, N: 5,08 %.
IR (K Br): 1760, 1740 cm-1 1 H RMN (CD C 13): 6 = 1,48 (s, 3 H), 2,65 (dd, 1 H, Jgem= 15 Hz, Jvic= 8 Hz) + 3/12 (dd, 1 H, Jgem= 15 Hz,
J ic= 8 Hz), 3,47 (d, 1 H, J = 2/5 Hz), 3 r 98 (m, 4 H), 4/4.
(m, 1 H), 7; 3 3 m, 5 H), 9/33 (large s, 1 H) ppm.
g) On ajoute goutte à goutte 0,81 ml d'acide nitrique concentré (p = 1,5), sous agitation constante et avec refroidissement par de la glace, à 3 ml d'anhydride acétique, de telle sorte que la température du mélange ne s'élève pas au delà de + 5 C Le mélange nitrant résultant est ajouté goutte à goutte,â -5 C, à une solution agitée
de 2,9 g ( 0,01 mole) d'acide Dtrans-1-phényl-3-( 2-méthyl-
1,3-dioxolan-2-yl-4-oxo-2-azétidinylj-acétique, préparé
selon le point f) de la Méthode III, dans 20 ml de dichlo-
rométhane anhydre Apres une heure d'agitation, la solution est versée sur de l'eau glacée et les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est extrait à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 1,95 g ( 58 %) d'acide /trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1-( 2-nitrophényl)-4-oxo-2azétidinyll-acétique cristallin;
p.f: 175-176 C (éthanol).
Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 16 N 207 ( 336 33):
C: 53,57 %, E: 4,79 %, N: 8,33 %;
Valeurs trouvées C: 53/31 %, H: 468 %, N: 8,21 %.
IR (K Br): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm IR (K Br): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm
h) 0,336 g(lmmole) d'acide r/trans-3-( 2-méthyl-1,3-
dioxolan-2-yl)-l-( 2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidinyl_ 7-acétique préparé selon le point g) ci-dessus, est dissous dans ml de méthanol et la solution est hydrogénée sous pression atmosphérique, en présence de 0,05 g d'un catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est dissous dans
ml de dichlorométhane, 0,17 g (immole) de diphényl diazo-
méthane est ajouté et le mélange est agité pendant 24 heures.
Ensuite, le mélange est évaporé pour obtenir 0 4 g ( 90 %) de trans l-( 2aminophényl)-3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)
-4-oxo-2-azétidinyl_/-acétate de benzhydryle.
-1 IR- (K Br); 1740, 1720 cm Spectre de masse: m/z: 472 (M) Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire
toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni-
cient en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée,
de la présente invention.
Claims (9)
1 Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) ci-après:
H
HCH 2 COOX
H 3 C C | l
H (I)
o dans lacuelle:
y 1 e' Yd forment ensemble un groupe détachable orotec-
teur du radical carbonyle, de préférence un grou-
pe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et
X est un groupe estérifiant détachable sélective-
ment, de préférence un groupe arylméthyle ou
diarylméthyle.
2 Composé selon la Revendication 1, caractérisé
en ce qu'il s'agit du trans-/3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-
yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétate de benzhydryle.
3 Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (II) ci-après: y 2 H H CHOOX
HC C
HO-C| NH
O lii t(II) dans laquelle: Y et Y forment ensemble un groupe détachable protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et
X est un groupe estérifiant détachable sélective-
ment, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle. 4 Composé selon la Revendication 3, caractérisé
en ce qu'il s'agit du trans-1 i-( 2-aminophényl)-3-( 2-méthyl-
1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl/-acétate de benzhydryle. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (III) ciaprès: y 1 y 2 H H CH COOH HO-C
A (III)
dans laquelle:
I 28
Y et y forment ensemble un groupe détachable, protec-
teur du radical carbonyle, de préférence un grou-
pe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et
A est un groupe nitro ou amino-.
6 Composé selon la Revendication 5, caractérisé
en ce qu'il s'agit de l'acide Ztrans-1-( 2-aminophényl)-3-
( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétique.
7 Composé selon la Revendication 5, caractérisé
en ce qu'il s'agit de l'acide Ztrans-3-( 2-méthyl-1,3-di-
oxolan-2-yl)-1-( 2-nitrophényl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acé-
tique. 8 Procédé de préparation d'un nouveau composé
représenté par la formule générale (I) selon la Revendi-
cation 1, caractérisé en ce que: un composé représenté par la formule générale (IV) ci-après 1 2: y y 2 H CH 2 COH o, (Iv 2 Hs C C (IV) O, o Y 1 et Y 2 sont tels que définis plus haut, est nitré et ensuite réduit, le composé résultant représenté par la formule générale (III) ci-après: i 2 yl y 2 H H CH COOH
H C C^ 2
o Yi et Yk sont tels que définis plus haut et A est un groupe nitro-, puis amino est converti en un ester-de formule générale (II) ci-après: y 'O H C CH 200 X H y C Nc H 2 COOX
H 3 (I)
I 1 2
I o y 1 y et X sont tels que définis plus haut, q-lon'
une manière connue en elle-même, et le groupe amino-
phényle protecteur du composé résultant de formule (II) est éliminé, ou bien un composé de formule générale (III), o yi et y 2
sont tels que définis plus haut et A est un groupe amino-
est converti en un ester de formule générale (II), o yl, y 2 et X sont tels que définis plus haut, selon une méthode connue en elle-même et le groupe aminophényle protecteur du composé résultant de formule générale (II) est éliminé, ou le groupe aminophényle protecteur d'un composé de formule gnrale (II), o y y 1 et X sont tels que formule générale (II), o Y,y et X sont tels que
définis plus haut, est éliminé.
9 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (IV) est nitré
avec un mélange d'acide nitrique et d'anhydride acétique.
10 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (III) o A est
un groupe nitro-, est réduit par hydrogénation cataly-
tique. 11 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (III) ou A est
un groupe amino-, est estérifié avec un aryle ou diaryl-
diazométhane. 12 Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que legroupe aminophényle protecteur est détaché
à l'aide d'un agent oxydant approprié.
13 Procédé selon l'une quelconque des Revendica-
tions 8 à 12, caractérisé en ce que le groupe aminophényle protecteur est détaché avec du trioxyde de chrome dans
de l'acide acétique glacial.
14 Procédé selon la Revendication 8 pour la pré-
paration du Ztrans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-
2-azétidiny 17-acétate de benzhydryle, caractérisé en
ce que l'acide Ztrans-l-phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-
2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétique est nitré, puis réduit,
que l'acide Ztrans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l-
( 2-aminophényl)-4-oxo-2-azétidinyl/7-acétique résultant est traité avec du diphényldiazométhane et que le groupe
aminophényle protecteur de trans-ZI-( 2-aminophényl)-3-
( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétate
de benzhydryle résultant, est détaché.
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