CH656123A5 - Heterocyclische essigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft heterocyclische Essigsäurederivate 35 und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
chgcoox
I
•CHgCOOX«
(I)
0^
«
worin die Bedeutung von Y1, Y2 und X die gleiche wie oben ist, die Aminophenyl-Schutzgruppe entfernt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminophenyl-Schutzgruppe mit einem Oxydationsmittel entfernt.
worin so Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe stehen und
X eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe, bedeutet. Die Azetidin-essigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind neu. Sie können zur Herstellung von Thienamycin 55 und seiner Analogen als Intermediäre verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können nach folgendem Reaktionsschema in Thienamycin und seine Analoge übergeführt werden:
f CHgCOQX
H?/Pd/c
Ì* CH^COOH
* y iL
3
656 123
• Salz des Malansäure-halbesters .
H
!^CH2C0CN2C00Q
SIH
Sulfonsäureazid
0^
/
H
!^H2co
CHo
I
NH COOQ
Rh-Salz
H
f
// 0
- N-
•COOQ
0- Acylierung
+ Mercaptan
Salzbildung
H
N.
COOQ
Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum. Es wurde zuerst auf mikrobiologischem Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auch synthetisch (DE-OSNr. 2 751 597) hergestellt.
Ziel der Erfindung war die Bereitstellung einer neuen Verbindung für eine Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die a-Hydroxyäthyl-Seitenkette (oder eine einfach zu dieser umsetzbare Seitenkette) bereits am Anfang der Synthese aufgebaut werden und die erhaltene Schlüsselver-
60 bindung dann zu Thienamycin oder seinen Analogen aufgearbeitet werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass beim Acylieren eines in der Aminogruppe geschützten Dialkylaminomalonates mit Di-65 keten und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Al-kalialkoholat und Jod ein eine a-Acetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (IX) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist.
656 123
4
HjC
0
c
(cooz),
(ix)
In der allgemeinen Formel (IX) steht Z für eine Alkyl-gruppe mit 1 — 5 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Intermediären der allgemeinen Formel (IX) und ihre Herstellung sind Gegenstand der ungarischen Patentschrift Nr. 181 186, jedoch wird ihre Herstellung auch im Beispielteil behandelt.
Es sind zweckmässig, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analogen die Ketogruppe in der a-C-Acetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) durch eine später abspaltbare Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe zu schützen. Insbesondere ist es zweckmässig, mit Äthylenglycol oder einem seiner Thioanalogen, zum Beispiel Mercaptoäthanol, eine Äthylenketal- beziehungsweise He-mithioketal-Schutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
V
Y1 y2
_\cx_
.(cooz),
worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder Thioketalgruppe, vorzugsweise für die Äthylenketalgruppe oder deren Thioanalogen, stehen und die Bedeutung von Z die gleiche wie oben ist, wird in Pyridin oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid umgesetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhalten,
H3°
ï1, Ï2
-V_
h cooz
worin die Bedeutung von Y1, Y2 und Z die gleiche wie oben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind die Gemische der eis- und trans-Isomeren. Die Isomeren können chromatographisch oder auf Grund von Löslichkeitsunter-schieden voneinander getrennt werden. Das abgetrennte trans-Isomere der allgemeinen Formel (Vlla)
HC
Y1 /Ï2 — c
h h
0
cooz wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) erhalten.
(vi)
i5 Vorteilhafter ist es jedoch, das gesamte Isomergemisch zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur der transEster hydrolysiert).
Anschliessend wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) zuerst mit einem Carboxylgruppen-Aktiva-20 tor, dann mit Diazomethan umgesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)
- cochil
(viii)
(v)
wird in Gegenwart von Wasser der Wolff-Umlagerung (Di-azo-Keton-Umlagerung) unterworfen. Dabei werden die 35 Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhalten,
4-ch2cooh
(vii)
50
55
■N
(Vlla)
b
(iv)
d.h. die die Ausgangssubstanzen der vorliegenden Erfindung bildenden Azetidinessigsäuren. In den allgemeinen Formeln (VI)—(IV) ist die Bedeutung von Y1 und Y2 die gleiche wie oben.
Auf die Herstellung der Intermediären wird im Beispielteil eingegangen.
Von den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) musste die die Amidgruppe schützende Phenylgruppe entfernt werden. Diese Aufgabe wurde auf indirektem Wege gelöst: durch Nitrieren wurde zuerst eine Nitrophenylgrup-pe, aus dieser durchReduktion eine Aminophenylgruppe ausgebildet, und diese wird nach der Veresterung der Essigsäure-Seitenkette abgespalten. Über die Abspaltung einer Phenylschutzgruppe vom ß-Lactam-Stickstoff Hess sich in der Literatur nichts finden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe steht und X eine Arylmethyl-oder Diarylmethylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man von einer Verbindung der allgemeinen Formel II
ï1 ï2
*,c
H
1
H
•CHgCOOX
NH.
N. y 2
t)
worin die Bedeutung von Y1, Y2 und X die gleiche wie oben ist, die Aminophenyl-Schutzgruppe entfernt.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin die Bedeutung von Y1 und Y2 die gleiche wie oben ist, nitriert und dann reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
(iii),
5 656123
(II) Wirkung von Salpetersäure auf Essigsäureanhydrid entste-' hende Acetylnitrat, das sich in dem im Überschuss eingesetzten Essigsäureanhydrid löst.
Erhalten wird eine Verbindung der allgemeinen Formel s (III) mit A = Nitrogruppe. Diese wird reduziert. Von allen Reduktionsmethoden hat sich die katalytische Hydrierung als am geeignetsten erwiesen. Die als Substituenten A eine Aminogruppe tragende Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird entweder aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder io vorzugsweise sofort, in an sich bekannter Weise zu einem Ester der allgemeinen Formel (II) umgesetzt.
Die Ester der allgemeinen Formel (II) werden mit die veresternde Gruppe X abgebenden Veresterungsmitteln gebildet. Zu diesem Zweck haben sich Phenyldiazomethan und 15 Diphenyldiazomethan als besonders geeignet erwiesen.
Von den erhaltenen Estern der allgemeinen Formel (II) wird dann der die Amidgruppe schützende Substituent (die zur Aminophenylgruppe umgesetzte Phenylgruppe) entfernt. Dies geschieht mit geeignet gewählten Oxydationsmitteln, 20 zum Beispiel mit dem Gemisch eines Cer(IV)-Salzes und Mineralsäure oder vorzugsweise mit Chrom(VI)-oxyd in Eisessig. Das entstandene Produkt der allgemeinen Formel (I) wird aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele nä-25 her erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
worin die Bedeutung von Y1 und Y2 die gleiche wie oben ist und A nach dem Nitrieren für Nitrogruppe, nach dem Reduzieren für Aminogruppe steht, in an sich bekannter Weise zu einem Ester der allgemeinen Formel (II)
30
35
HC
ï1 Ï2 -ci-
H !
H
"CHgCOOX
NH.
X5
worin die Bedeutung von Y1 und Y2 sowie X die gleiche wie oben ist, umsetzt und von diesem die Aminophenyl-Schutzgruppe abspaltet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der die Bedeutung von Y1 und Y2 die gleiche wie oben ist und A für Aminogruppe steht, in an sich bekannter Weise zu einem Ester der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von X, Y1 und Y2 die gleiche wie oben ist, umsetzt und von der Verbindung der allgemeinen Formel (II) die Aminophenyl-Schutzgruppe entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (II) und (I) sind alle neu. Sie liegen als Racemate vor. Ihre Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analogen ist in dem beigeschlossenen Reaktionsschema gezeigt.
Vorzugsweise wird von einem an der Amidgruppe durch eine Phenylgruppe geschützten Azetidinessigsäure-Derivat ausgegangen. Das Ausgangsmaterial wird zuerst nitriert. Als Nitriermischung wird zweckmässig das Gemisch von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid bei Temperaturen um 0 °C, zweckmässig bei Temperaturen zwischen —10 und+5 °C, verwendet. Das eigentliche nitrierende Agens ist das bei EinBeispiel
Benzhydryl-[trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-
4-oxo-2-azetidinyl/-acetat]
0,45 g (1 mMol) Benzhydryl-[trans-/l-(2-aminophenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl/-acetat] werden in 2 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit der Lösung von 0,2 g (2 mMol) Chrom-(Vl)oxyd (Cr03) in einem Gemisch aus 2 ml Eisessig und 0,2 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird bei Raumtempera-(II), tur 30 Stunden lang gerührt, dann in 10 ml Äthylenacetat eingegossen und schliesslich mit 5%iger wässriger Natrium-hydrogencarbonatlösung neutral gewaschen. Die organische 40 Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Adsorbens: Kieselgel 60 PF254+366; Entwickler: Benzol und Aceton im Verhältnis 7:3). 0,09 g (30%) des im Titel ge-45 nannten Produktes werden erhalten. Op.: 129—130 °C (Äthanol)
'H-NMR (CDCIj) 8 = 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H, J = 4,4 Hz) und 2,89 dd (2H, J = 9,1 Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s (IH), 7,28 s (10 H).
so Die Ausgangssubstanz des Beispiels wird auf folgende Weise hergestellt.
a) 38 g (0,152 Mol) Diäthyl-(anilino-malonat) (R. Blank: Ber. 31,1815/1898/) werden in 38 ml Eisessig mit 15,3 g (13,9 ml, 0,182 Mol) Diketen eine halbe Stunde lang ge-
55 kocht. Der Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 36,5 g (72%) Diäthyl-(N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) und/ oder sein Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 60 98 — 99 "C(Äthylacetat/Petroläther).
Elementaranalyse für CnH2iN06(M = 335,35)
berechnet, %: C 60,88 H 6,31 N4,18 gefunden, %: C 60,83 H 6,15 N4,43.
IR (KBr.): 3350, 2950,1760,1750 d, 1700cm-', es 'H-NMR (CDC13):S 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 2H), 3,6 (b, s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).
b) 10,2 g (0,447 Mol) metallisches Natrium werden in 250 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden
656 123
6
zuerst 50 g (0,149 Mol) Diäthyl-(N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) (hergestellt wie unter a) beschrieben) und danach unter kräftigem Rühren die Lösung von 37,9 g (0,149 Mol) Jod in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, werden zu dem Reaktionsgemisch 8,5 ml (8,9 g, 0,149 Mol) Eisessig, 200 ml Wasser und 100 ml Äther gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 50 ml 2-Propanol umkristallisiert. 31 g (62%) Diäthyl-(3-acetyl-l-phenyl-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat) werden erhalten. Schmelzpunkt: 55 — 56 "C (2-Propanol).
Elementaranalyse für Ci7H19N06 berechnet, %: C 61,25 H 5,75 N4,20 gefunden, %: C 61,38 H 5,89 N4,24.
IR(KBr): 1770,1740, 1720 cm-'.
'H-NMR (CDCI3): 5 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H). 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H).
c) 28,5 g (0,085 Mol) Diäthyl-(3-acetyl-l-phenyl-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat) (hergestellt gemäss b) werden in dem Gemisch von 90 ml wasserfreiem Dioxan und 21 g (18,8 ml, 0,34 Mol) wasserfreiem Äthylenglycol gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren und Eiswasserkühlung tropfenweise 36,5 g (31,5 ml, 0,255 Mol) Bortrifluorid-diäthylätherat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann mit gesättigter wäss-riger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit
3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 28,5 g (90%) Diäthyl-[l-phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxy-lat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 59—61 C (Benzin). Elementaranalyse für C19H->3N07 berechnet, %: C 60,47 H 6,14 N3,71 gefunden, %: C 60,74 H 6,21 N3,79.
IR(KBr): 1770,1740 cm"'
1 H-NMR (CDCI3): 5 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5H).
d) 28,5 g (0,075 Mol) Diäthyl-[l-phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden in einem Gemisch aus 44 ml Dimethylsulfoxyd, 5,6 g (0,1 Mol) Natriumchlorid und 3,05 ml (0,17 Mol) Wasser bei 175 C so lange gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4). Die Lösung wird in 200 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und mit 3 x 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird überMagnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand (16,4 g) wird in
100 ml Äthanol gelöst und die Lösung unter Eiswasserküh-lung und ständigem Rühren mit der Lösung von 2,15 g (0,054 Mol) Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml Wasser versetzt und mit 3x20 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure stark angesäuert (pH = 1) und mit 3 x 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. 12 g (56%) trans-l-Phenyl-3-(2-methyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azetidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 165 °C (Benzol).
Elementaranalyse für Ci4HijN05 (M = 277,27)
berechnet, %: C 60,64 H 5,45 N 5,05 gefunden, %: C 60.64 H 5.72 N4,99.
IR(KBr): 3500-2700. 1770. 1730 cm-'
5 1 H-NMR (CDC1,): 6 1.5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d. ÎH, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s,
1H).
e) 13,8 g (0,05 Mol) trans-l-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden in
10 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei —15 C 5,55 g (7,7 ml, 0,055 Mol) Äthyl-(chlor-formiat) gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt, dann das ausgeschiedene Salz wird unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert und zu dem Filtrat unter Rühren die ls mit Diäthyläther bereitete Lösung von 22,6 g (0,15 Mol) Diazomethan gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird der Überschuss des Diazomethans durch Zusatz von Eisessig zersetzt und die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 20 11,5 g (77%) trans-4-(Diazo-acetyl)-l-phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: 96—97 C (Benzol/Äther).
IR (KBr): 2150,1760, 1635 cm~'
1 H-NMR (CDC1,): 5 1,50 (s, 3H), 3,5 (d, IH, J = 2,6 25 Hz), 3,50 (m,4H),4,34 (d, IH, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H), 7,25 (m, 5H).
f) 3,8 g (0,0126 Mol) trans-4-(Diazo-acetyl)-l-phenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon werden in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser ge-
30 löst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilber-dampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl; Benzol und Aceton im Verhältnis 35 7:1). Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20%iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3 x 15 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1—2 an-40 gesäuert und dann mit 3 x 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das Produkt kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 1,8 g (50%) [trans-1-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure 45 werden erhalten. Schmelzpunkt: 128 — 129 CC (Äthanol). Elementaranalyse für C15H17NO5 (M = 291,29)
berechnet, %: C 62,00 H 5,88 N4,82 gefunden, %: C 61,75 H 5,86 N5,08.
IR (KBr): 1760,1740 cm"1 so 1 H-NMR (CDCI3): 5 1,48 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, Jgem = 15 Hz, JV1C = 8 Hz) + 3.12 (dd, J„em = 15 Hz, Jvi(; = 8 Hz) + 3,47 (d, IH, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 9,33 (b, s, 1H).
g) Zu 3 ml Essigsäureanhydrid werden unter ständigem 55 Rühren auf dem Eiswasserbad 0,81 ml konzentrierte Salpetersäure (p = 1,5) so zugetropft, dass die Temperatur der Lösung nicht über + 5 C ansteigt. In die auf diese Weise bereitete Nitriermischung wird bei — 5 C unter Rühren die Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) [trans-l-Phenyl-3-(2-methyl-
60 l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan eingetropft. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2 x 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die verei-65 nigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 1,95 g (58%) [trans-3-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-
yl)-1 -(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 175 — 176 C (Äthanol).
Elementaranalyse für C|5Hi6N->07(M = 336,33) berechnet,0/«: C 53,57 H 4,79 N8,33 gefunden, %: C 53,31 H 4,68 N8,21
IR (KBr): 3600-2900,1740, 1540, 1340 cm-'.
h) 0,336 g (1 mMol) [trans-3-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1 -(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden in 15 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,05 g Palla-
7 656123
diumaktivkohle unter atmosphärischem Druck hydriert. DerKatalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 0,17 g (1 mMol) Diphenyl-diazomethan ver-5 setzt und 24 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung eingedampft. 0,4 g (90%) Benzhydryl-[trans-/l-(2-Amino-phenyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl/-acetat] werden erhalten.
IR (KBr): 1740, 1720 cm-'
io MS: m/z 472 (M+).
20
25
30
35
40
45
50
55
60
S
Claims (7)
- 6561232PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel IH3G-CH2COOX(I)
- 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminophenyl-Schutzgruppe mit Chrom(VI)oxyd in Eisessig entfernt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Benz-hydryl-{trans-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azeti-dinylj-acetat}, dadurch gekennzeichnet, dass man von Benz-hydryl-{trans-[-l-(2-aminophenyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat; die Aminophenyl-Schutz-gruppe entfernt.
- 7. Verbindungen der allgemeinen Formel IIworin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine is Thioketalgruppe stehen und X eine Arylmethyl- oder Di-arylmethylgruppe bedeutet.
- 2. Benzhydryl-{trans-[3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat} als Verbindung nach Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Essigsäure- 20 derivate der allgemeinen Formel IB3CY1 Y2 H->c' I(II);"CHgCOOINH,\ i2t)H3G'CH2COOX(I)worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine 25 Thioketalgruppe stehen und X eine Arylmethyl- oder Di-arylmethylgruppe bedeutet, als Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1.
- 8. Benzhydryl-{trans-[l-(2-aminophenyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat} als Verbindung nach Anspruch 7./ 30worin Y1 und Y2 zusammen für eine Ketalgruppe oder eine Thioketalgruppe stehen und X eine Arylmethyl- oder Di-arylmethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel IIh3cÏ1/H
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