DE1620731A1

DE1620731A1 - Urethanverbindungen

Info

Publication number: DE1620731A1
Application number: DE19661620731
Authority: DE
Inventors: Woodward Robert Burns
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1965-09-10
Filing date: 1966-09-03
Publication date: 1970-08-20
Also published as: US3483216A

Description

Neue, vollständige für den Druck der Ofijenleguügsdcvirift bestimmte Unterlagen in Sachen Anmelder:

Prof.Dr. Robert Burns Woodward, Cambridge, Massachusetts, USA.

Aktenzeichen: Anm. P 16 20 731.1 U.Zeichen: 20 989-BR/h Case Wo 4/E

Deutschland

Urethanverbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Urethanverbindungen, die als wertvolle Zwischenprodukte bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fanden und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet sind, sowie ein Methodikverfahreri zu ihrer Herstellung.

7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu: - ^ .._

Neue Unteriaeen Wi>»*■*».ιβ«t*.*-««·***** . 009834/188·

COOH

O=C N C-CH₀-O-CO-CH,

II!^{2 3}

£Β CH CH₀

Derivate sind in erster Linia N-Aoylverbindungen, worin Aoyireste inabesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amlno-cephalosporanaäure, wie der Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Cyanmoetyl-j Chloräthyloarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbars Aoyireste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxyoarbonylrest, bedeuten.

' Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wiohtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3#5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin-4-oarbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I

(I)

H-O CH,

auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen :

009834/1869 °opy

COOH

-COOH

-O-O-C-H. ι

IZ CCOÖH-

CH SH

III

N-COOCH-'U *

H-COOCH.

COCCH-

OS—CH

CCOCH-

OH

CE CH

OH- O

VI

ca CCOCH- j

COO

ft

CH--C-O-0-

"3 I ■

' V

COOCH-

^3 J2B—<&

_—C-C- C-ST'.

^NCH

VII

COOCH₃ CH-—OH

VIII

SAD ORIGINAL

009834/1869

Die Verbindung IX wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate überge-, führt : - . '

IX + 01,OCH₀OOCKJH=C
2

,GHO ΌΗΟ

oh,

CH

COOCH₂CCl₃

H \

O=C-

-N C-CHO

: ti

CHOH

H_

CH,

1)Acylierung

'„ 2)Reduktion /H ^_

O=C- N G-CH₉OCOCH-J)Acetylierung

.CH CH CH

XIlI ■

COOCH₂GOl₃

-H

H '^S

,CH-

XIV

Reduktion

/1 XX

F₃OCOOH

CQOCH₀CCl

CH
O=C H C-CHO

.CH- CH CH

XII

COOH

C
O=G -N (i-MI₀OOOCH₅

,OH—CH CH₀

XV

XVI

BAD

Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt :

NaOCH COOOH₂OCl₅ ^ COOCH₂CCl₅

%H + O=CH > CH-CH-OH

OHO OCH

OCH

C=CH OCH ·

Zu den als Zwischenprodukte wertvollen Urethanverbindungen, wie zur Verbindung V, gelangt man überraschenderweise, indem man einen durch veresterte Carboxylgruppen an der Hydrazingruppe Ν,Ν'-disubstituierten gesättigten cyclischen α-Hydrazinothioäther, wie z.B. die Verbindung der Formel IV, mit einem nitrosierenden Mittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem basischen Mittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird so durchgeführt, dass man das Ausgangsmaterial mit einem nitrosierenden Mittel, wie einem Nitrosylhalogenide z.B. Nitrosylchlorid, Nltrosofluoroborat oder Nitrosoperchlorat, vorzugsweise

RAD

009834/1869 ^BA°

in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, oder einem Alkalimetall-, wie Natriumnitrit in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Eisessig, umsetzt. Das erhaltene, die Nitrosogruppe enthaltende Zwischenprodukt kann gleichzeitig oder nachträglich durch Behandeln mit einem basischen Mittel, z.B. einem Alkallmetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, oder einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einer organischen Base, wie Pyridin, welches gleichzeitig bei der Nitrosierungsreaktion als Verdünnungsmittel dienen kann, wenn notwendig, in Gegenwart eines Lösungsmittels in das erwünschte Produkt übergeführt werden. Die obigen Reaktionen werden, wenn notwendig, unter Kühlen (besonders die Nitrosierung), als auch bei Zimmertemperatur und/oder in einer Inertgasatmosphäre vorgenommen.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe in 3-Stellung, entfernt wird. So kann eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wieirifluoressigsäure, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. B'erner lässt sich in eigenartiger Weise eine mit einem 2,2,2-Trihaloßenäthanol, besonders 2,2,2-

BAD. ORIGINAL

009834/1869

TriehlorSthanol, veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von-Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B.'Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchtem Aether oder von Niederalkanolen, sowie Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle, z.B.. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2°Trichloräthanol, auch durch Behandeln mit stark reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-=· II-chlorid ©des* Chrom-Il-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von

■"*-*■ wässrigen Ueütmis enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittelρ wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Aether, ζ,Β. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan^, Äethylenglykol-dimethyläther oder Diäthyleüglykol-dimethyläther, in öle freie Säure übergeführt

^V:_;i werden«. '

In einer¹ erhaltenen Verbindung mit einer freien

||·; Carboxygruppe kann diese nach an sieh bekannten Methoden

H .;■*.'" 009834/1868 ^: " ^-

In ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z.B. durch Behandeln mit einer Diazοverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazoälkan, z.B. Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindmg, wie z.B. einem Alkohol,einer Phenolverbindung, oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels," wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen SuIfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden. Amide werden nach an sich bekannten Methoden, Suifonylamlde z.B. auch durch Behandeln mit einem Sulfonyl isocyanate aus der freien Carbonsäure erhalten.

Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sieh bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. in veresterte Gruppen ,durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbin- ύυη$ in Gegenwart eines tlmeeterungskatalysators. Ferner

008834/1869

können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie 25.B. Ester mit N-Hydroxy-stickstoffverbindungen, oder mit Halogenameisensäureestern gebildete Anhydride durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen,, wie Alkoholen oder Phenolverbindungen sowie mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen in andere Ester, bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden. In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfensäurederivate, wie mit einem Säurehalogenid and/oder einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentienj ein N-unsubstituiertes Amid kann z.B. durch Dehydratisierung in das entsprechende Nitril umgewandelt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren,, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberfuhren der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen in die Antipoden getrennt werden.

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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind duroh eine veresterte Carboxylgruppe in der Aminogruppe N-substituierte gesättigte cyolische a-Amino~thioäther, wie z.B. durch eine veresterte Carboxylgruppe in der Aminogruppe N-substltuierte 5-Amino-thiazolidine. Diese Verbindungen sind insbesondere durch eine veresterte Carboxylgruppe N-substltuierte, 2,2-dlsubstituierte 3-Aeyl-5-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren und Insbesondere deren fraktionellen Derivate, wie Verbindungen der Forme.l

CH CH-^iIH-COOR

worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Acylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, R, für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht und R

den Rest eines Alkohols bedeutet.

Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologlseh wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-,.Chlorathylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest.

Der Rest -X- steht Insbesondere für die Gruppe der Formel

BAD ORIGINAL

009834/1869

worin R^und R, für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen,

oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere verester'■- Carboxygruppenj wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwassers^'- ■_ · rest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengr": >e, sowie eine Phthaloyl gruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert
oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Aethylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-j wie Trifluormethylgruppen, oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.

Die Gruppe R, steht für eine freie oder'vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen

009834/1869

Jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatisuchen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-Stickstoffverbindungen, wie Hydroxamsäuren, z.B. N-Hydroxycarbaminsäureester, wie nnethylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B. N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können j besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.

Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R₁ sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende, aliphatischen acyclische, aromatische oder araliphatisch© Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromati-

009634/1869

sehen Charakters, wie Nlederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-nlederalkylf, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Aoylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z.B. Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkarioylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfönsäuren, z.B. Pheny1sulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitril- oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähnten Substltuenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgruppen,

Reste von Alkoholen R sind z.B. die Reste der

oben erv/ähnten, zur Veresterung der Carboxylgruppen R, geeigneten Alkohole, insbesondere von aliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder substituierten,' in erster Linie halOgenierten Niederalkanolen.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden. So können z.B. die als Zwischenprodukte gebildeten, durch veresterte Carboxylgruppen in der Hydrazinogruppe Ν,Ν'-dlsubstituierten gesättigten cyclischen a-N^?-Nltroso~hydrazlno-thioäther/ wie

BAD

durch veresterte Carboxylgruppen in der Hydrazlnogruppierung NjN¹-dlsubstltuierte 5-N*-Mitroso-hydrazino-thiazolidine, insbesondere durch veresterte Carboxylgruppen in der Hydrazinogruppe N^M'-dlsubstituierte, 2,2-disubstituierte 3-AOyI-S-N*-nitroso-hydrazino-thiazolidin-ty-carbonsäuren und deren funktioneilen Derivate, wie die Verbindungen der

Formel r

.1 COOR

I ^a

CHCH

worin Ac, R₁, R₀ und X die oben gegebene Bedeutung haben χ a

und R, den Rest eines Alkohols darstellt, Isoliert werden und durch Behandeln mit einem basischen Mittel in die erwünschten Produkte übergeführt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungs formen, wonach das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird} ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, vervjendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten "Verbindungen gelangt.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dom in der Anmeldung P Ib 20 73^.4

BAD ORIGINAL

beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Verfahrenprodukte können als besonders wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von gesättigten cyclischen α-Hydroxy-thioäthern, wie z.B. 5-Hydroxy-thiazolidinen, insbesondere zur Herstellung von 2,2-disubstituierten _ 3-Acyl-5~hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und in erster Linie deren funktioneilen Derivaten, besonders von Verbindungen der Formel VIa

?1

CH OSrOR

Ac-N.^ Jß (VIa) , '

worin Ac, X und R die oben gegebene Bedeutung haben, wie z.B. der Verbindung der Foi.el VI des vorstehenden Formelschemas. .

Diese Produkte erhält man in überraschender V/eise, wenn man einen verfahrensgemäss erhaltenen gesättigten, cyclischen o>Ämino-thioäther, dessen Aminogruppe durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist, mit einem nitrosierenden Mittel und gleichzeitig oder nachträglich mit einem basischen Reagens behandelt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

Die obige Reaktion wird wie die früher beschriebene liitrosierung vorgenommen; in erhaltenen Verbindungen können Substituenten z.B. nach den oben beschriebenen Ver-*

0 0 98 3 4/1869 "bad t

fahren in andere tibergeführt werden, oder erhaltene Isomerengemische können wie oben erwähnt in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Ferner werden auch diejenigen Ausführungsformen umfasst, wonaoh eine als Zwischenprodukt anfallende Verbindung, d.h* ein gesättigter cyclischer a-N-Nitrosoamino-thio äther, wie z.B. ein 5-N-Nitrosoamino-thiazolidih, worin die Aminogruppe eine veresterte Carboxylgruppe als Substituenten enthält, insbesondere eine 2,2-disubstituierte 3-Aeyl-S-nitrosoamino-thiazolidin-^i-carbonsäure, in welcher das Aminostickstoffatom durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist, oder ein funktioneiles Derivat davon, wie eine Verbindung der Formel

CH-^OH
/ \

Ac-N^

worin Ac, X, R, und R die oben gegebene Bedeutung haben, als

' X .3.

Ausgangsstoff .verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit dieser durchgeführt werden, oder wonach Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte in situ gebildet oder in Form von Derivaten verwendet werden.

In erhaltenen Verbindungen mit·freier Hydroxygruppe kann diese z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure, wie einem Halogenid oder Anhydrid davon, oder durch Ueberfuhren der Hjidroxygrup- ■

"TO? ömc

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1S2Q731

pe in eine reaktionsfähige veresterte Hydröxygrüppe> wie ein Halogenatom (z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurehalögenid> wie Phosgen} odei· in eine organische SuI-fonyloxy-, wie Methahsulfonyloxy- oder ρ-Tolüolsulföhyloxygruppe (ziB. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehäiogehid) und umsetzen des erhaltenen Zwischenprodukts mit einer geeigneten !Carbonsäure oder vorzugsweise einem SaIz₅ ζ*Β<. "einem Alkalimetall salz davon, in die Acylöxygruppe übergeführt werdeni

Erfinduhgsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formeischema gezeigt wirdj in 'f-Amino-cephaldsporansäure und deren Derivate umgewandelt werdenj diese Umwand- · lung kann z.B. nach dem in den Anmeldungen Br* P 1^:6 20 735*5S P Ιδ 2Ö 732.25 P 15 93 720^9^ ? i€ 20 733^3,und P l€ M 736>6 beschriebenen Verfahren erfolgen*

008834/1889

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. '

009834/1869

Beispiel 1 :

"·: Zu einer mit einer Eis-Kochsalzmischung auf -14° bi£ -16° abgekühlten Lösung von 10 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-XNjN¹-dicarbomethoxy-hydrazino)· thiazolldin-4-carbonsäureraethylester in 135 ml Pyridin werden auf einmal 13 ml NitrosylChlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 205 Minuten bei -12° bis -14 gehalten und dann auf ein Gemisch von 1000 ml Eis und 2000 ml Wasser ausgegossen. Die überstehende Lösung wird abgesogen und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft; der Rückstand enthält den L-2_J2-Dimethyl-3-'tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N,N'-dicarbomethoxy-N*-nitroso-hydrazino)-thiazolidih-4-carbonsäure-methylester der'Formel

COOCH_{3 COO}ch„

■ I

?^H3 CH CH-N-N-COOCH,

no

und wird in einem Gemisch von 210 ml Methanol und 280 ml Methylenchlorid während 38 Stunden mit 1,7 g wasserfreiem Natriumcarbonat gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die organische Phase mit gesättigter Kochsalz-

009834/1869 bad orisinai.

lösung gewaschen« getrocknet und verdampf t .= Man erhält so den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyVSß^N-oarbomethoxy-amino)-thiazolidin-4"Carbonsäure-methylester der Formel

COOOH,

* j

9*3 CH CH-MH-COOCH₅

H-C-C-O-C-IL

I ■ ^ CH₃ 0 K₃</

L' ~

als Rohprodukt, welcher durch Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan rein erhalten wird,=P. l44-l45°j [a]p * +168° + 8° (c= 0,1538 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,9μ (breit) und 5,85μ (breit). Man erhält eine weitere Menge des-Produkts aus der Mutterlauge und der abgesogenen wässrigen Fyridinlösung.

Beispiel 2 :

Zu einer gerührten Lösung von 4,0J g L-2,2-Diraethyl-3-t ert. -butyloxycarbony>$3-(N-oarbome thoxy-ainino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 60 ml Dioxan und 60 ml Wasser werden über eine Zeitspanne von 38 Stunden 13 ml 1-n. wässrige Natronlauge zugegeben; das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft, mit Wasser verdünnt und dann mit Aether extrahiert Per wässrige Anteil wird mit Zitronensäure angesäuert und viermal mit Methylenohlorid extrahiert; die vereinigten.

BAD

009834/1869

organischen Extrakte (500 ml) werden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der gummiartige Rückstand wird in 9 ml Methylenohlorid aufgenommen* die erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-(N-carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-oarbon- säure der-Formel

COOH

?^H3 CH CH-IIH-COOCH₃

'3

I Il U

CH₃ 0 H₃Cr ^CH₃

kristallisiert sofort und wird mit Methylenchlorid gewaschen; F. 185-I87⁰ (mit Zersetzen)J.[a]_D · +240°'+ l°(c=O,7O5 in Chloroform)j Infrarot-Absorptionsbanden (in Mineralöl) bei , 5,8μ und 6,2μ. ,

Beispiel 3 :

Eine Lösung von 3*117 8 der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-(N-carbomethoxy-amino)-thiazolidln-4-carbonsäure in 90 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1,5 rol Triäthylamin versetzt und, nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, werden 1,45 ml Benzolsulfonyl-lsocyanat auf einmal unter Feuohtigkeitsausschluse zugegeben; die exotherme Reaktion wird mittels Wasserkühlung unter Kontrolle gehalten und das Qemlech dann bei Zimmertemperatur 6

009834/1869

Stunden stehen gelassen und dann in eine Lösung von 6 g Zitronensäure in 150 ml Wasser ausgegossen. Nach dem Schütteln wird die wässrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen mit 100 ml Wasser gewaschen und verdampft. Der Rückstand wird durch Gegenstromverteilung zwischen Benzol und einem Phosphatpuffer (pH etwa 5*9) in 6 Scheidetrichtern, enthaltend je 300 ml der beiden Phasen, gereinigt. Die wässrigen Phasen werden mit Zitronensäure angesäuert (pH etwa 3-*0 und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Benzollösung und die Methylenohlorid-Waschlösung einer jeden Fraktion werden vereinigt und die Fraktionen der ersten 4 Scheidetriohter zusammen ergeben das reine.L-2_J2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy·^ carbonyl-5ß-(N-carbomethoxy-amino)-thiazolldln-4-car-bonsäure-N-phenyl-sulfonyl-amid der Formel

CO-HH-SO₀

• L·.

I 3 OH CH-HH-COOCH-

«-C-0-O-CHN^·

³ Γ H ^

welches durch Kristallisieren aus Aether und Pentan und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Aether und Pentan bei 100-103° schmilzt; Ia]^⁰ =.+11° + 1° (c=l,124

in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,92μ, 5,75μ, 5,89μ, 6,26μ, 6,74μ, 7,4ΐμ, 8,43μ und 9>21μ· . _ __

OHlGtNAL 009834/1869 ^

Beispiel 4 ι

Eine mit einer Kochsalz-Eis-Mischung gekühlte Lösung von 0,102 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyoarbonyl« 5ßKN-carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 4 ml Pyridin wird auf einmal raitpO.,:15Kmlx'NlfcrQsyl· Chlorid behandelt; nach einstündigem Rühren bei -10° wird das Reaktionsgemisch, enthaltend den L-2,2-Dlmethyl-3-tert t -butyloxycarbonyi^-Si^N-carbomethoxy-N-nitroso-amino)-thiazolidin-4-eärbonsäure-methylester der Formel· ' —

/"ITT · I

V 3 CH CH-N-COOCH-

U
₅ 0 H₅C/ ₅

mit 40 ml Wasser verdünnt und über Nacht gerührt, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Methylenohio·· rld extrahiert. "Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert..Durch Eluleren mit einem 9'1-Ctemisch von Benzol und Essigsäureathylester erhält man den reinen L-2_jl2-Dimethyl-3-tert,'-

butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy~thiazolidin«4-carbonsäuremethylester der Formel

BAD OPiIGiNAL

009834/1869

«■ oh. —

COOCH,

F¹S CH CH-OH

' H-C-C-C-C-Ik^ S ,

CH 0 H-C ^NCH,
5 5

welcher nach Trocknen bei 90°/0*01 nun Hg während 3 Stunden bei 101-102° schmilzt*. [a]_D « +48° + 1° (c ="l,l4 in Chloroform; Infrarot-Absorptionsbanden (in Chloroform) bei 2,8θμ, 5>75μ, 5*95μ·* 7,35P-* 8,65μ und 9*35^»-Endabsorption im Ultraviolett-Spektrum (in 95^iS^em Aethanol).

Beispiel 5 ι

Zu einer mit einem Eis-Kochsalz-Gemisch auf -15° gekühlten Lösung von 0,15 S des L-2>2-Dimethyl-3-tert»- butyloxycarbonyl-5ß-(N-carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonyl-amids in 6 ml Pyridin wird unter Rühren auf einmal 0,15 ml Nitrosylchlorid zugegeben und das Reaktlonsgemisoh während lY2 Stunden bei -15° und während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Flltrat mit Zitronensäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt in einer Gegenstrom-Extraktion mit einem. Puffer von pH 6,4 gereinigt. Das reine L-2,2-Dlmethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-

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hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonyl-amid der Formel

CO-NH-SO₀-^ λ

rva »

I 3 CH CH-OH

CH- 0 H₃CK ^NCH,

kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan, P. 164-165°; [a]_D = -26° + 1? (c=l,62 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,75μ, 3,00μ, 5»85μ und β,075μ·

Beispiel 6 ;

Ein Gemisch von 0,2 g L-2,2-Dimethyi-3-tert.« butyloxyoarbonyl-5ß■'Carbomethoxy-amino-thiazolldin-4-oarbonsäure, 0,084 g 4-Nitrophenol und 0,124 g Dicyclohexyl-

Il

carbodiimid wird mit 6 ml Äther verdünnt und die Suspension während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,.Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand in 3 ml Benzol aufgenommen,.Es wird eine Spur Pyridln zugegeben und über Nacht gerührtj das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in Aether aufgenommen; die organische Lösung wird mit gesättigter Natrlumhydrogencarbonatlösung, und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und ver-

■- ">.v~ SAD ORiGiNAL

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dampft. Das Rohprodukt wird aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und man erhält den reinen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß~carbomethoxy-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester der Formel

00-1

?^H3 CH CH-HH-COOCH,

■ H₃C-C-O-C-N^ ^S

CH₃ 0 H₃(Z ₃

welcher bei 103° schmilzt;. Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,9μ und 6,5μ,

Beispiel 7 t

Eine Lösung von 0,09 g der-L-2,2-Dimethyl-3" tert. -butyloxycarbonyl^ß^carbomethoxy-amino-· thiazolidine 4-carbonsäure in wässrigem Dioxan wird mit 3 ml wässriger 1-n. Natronlauge versetzt und während 16 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und man erhält die rohe L"2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ßamlno-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel

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COOH

Λίττ ·

j 3 GH GH-EH₂

'C

^CH3

welche Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,5M- und 6μ zeigt.

Beispiel 8 :

Eine Lösung von I,l45.g L-2_J2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 30 ml Aethanol-freiem Methylenchlorid wird mit 3j0 ml Triäthylamin versetzt und während 2 Minuten mit Phosgen behandelt. Die Lösung beginnt zu sieden und Triäthylammoniumchlorid fällt aus. Die Suspension wird sofort unter vermindertem Druck auf etwa 5 g eines halbkristallinen Rückstandes eingeengt, welcher mehrere Male gut mit warmem Aether extrahiert wird. Nach dem Filtrieren wird die organische Lösung unter V/as ser strahl vakuum eingedampft, und der ölige Rückstand, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-:chlor-thxazOlidin-4-carbonsäure-methyl.r·· ester der Formel

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- 28- 162Q731

COOCH ?^H3 CH CH

h-c-c-o-c-il
⁵ ! H ^

^CH3 ° K^ ₃

wird ohne weitere Reinigung in 20 ml Essigsäure gelöst und mit 2 g Natriumacetat verrührt. Die klare Lösung wird nach einer Weile trüb (Ausfallen von Kochsalz) und nach 2 Stunden wird die Suspension unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man zum Schluss eine kleine Menge Toluol zugibt und diese ebenfalls verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, die. organische Phase wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert und wird in 5 ml eines 1:!-Gemisches von Hexan und Pentan aufgenommen· Das kristalline Produkt wird abfiltriert und stellt den L-2j,2-Dimethyl-3-tert .-butyloxycar.bonyl^ß-acetyloxy-thiazolidin-^-carbonsäure-methyl- ester dar, der nach dem Waschen mit Pentan bei schmilzt«

Die Hexan-Pentan-Lösung wird eingedampft und der Ölige Rückstand an 50 g Silicagel chrornatographiert, wobei die Kolonne mit Benzol zubereitet wird 5

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	- 29 -	Lösungsmittel	ml	1620731
Fraktion			Gewicht
	Benzol	100	(in g)
1	Benzol, enthaltend 5# Essigsäureäthyl ester	100	0,001
2	Il	100	0,001
3	It	50	0,265 (Oel)
4	H	52	0,127 (Oel)
5	Il	50	0,139 (Oel)
6	Il	50	0,072 (Oel)
7	Il	50	0,018 (Oel)
8		0,008 (Oel)

Fraktionen 5-8 werden zusammengenommen und destilliert. Der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5cxacetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel COOCH,

• *

?^E3 CH CH--O-C-CH,

I / \ ι, 3

^o/0001 _mm Hg gewonnen; [a]^° 331° + 1°

wird bei 100^o/0>001 _mm Hg gewonnen; [a]^° = -331° + 1 (c = 0,88 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,72μ, 5,θ7μ, 7,35μ. 8,20μ, 8,βθμ, 9/3Ομ, 9.ι85μ und 10,65μ, wobei die letzte Bande sehr ausgeprägt und beim entsprechenden L~2,2-Dimethyl-3~tert.-butyl oxycarbonyl-Sß-acetyloxy-thiazolidin-^-carbonsäure-methylester nicht vorhanden ist. Dieser zeigt im Infrarot-Spektrum

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(in Methylenchlorid) Banden bei 5,72μ, 5,90μ, 7,35μ, 8,23μ, 8,55μ> 9,32μ, 9,90μ und 1Ο,35μ; [α]_β = +203° + 2° (ο = 0,^1 in Chloroform).

Beim Behandeln des erhaltenen Produkts mit Natriumacetat in Methanol erhält man in guter Ausbeute den L-2_i2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl^5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester zurück.

^BAD

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Claims

Patentansprüche t

X. Verfahren zur Herstellung von duroh eine verestert· Carboxylgruppe N-substltulerten gesättigten oyolischen a-Aminotihioätherp, dadurch gekennzeichnet ,das· nan einen duroh veresterte Carboxylgruppen N*N*-diaubstltuierten geeHttigten cyclischen a-Hydrazino-thioäther mit einem nitroslerenden Mittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem basischen Mittel behandelt, und, wenn erwünscht« in einer erhaltenen Verbindung einen Substltuenten in einen anderen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt·

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrosylhalogenld als nitrosierendes Mittel verwendet.

3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch ge-

kennzeichnet, das« man Nltroaylohlorld al@ nitroslerendes _φ

Mittel verwendet·

4. Vorfahren nach.Anspruch 1, dadurch gekonnaelohnet, dass man Nitrosofluoborat als nitrosierendes Mittel verwendet.

Unterlagen (Art 7 § I Abs. 2 Ur. I Sau 3 des Änderunosflea. v. 4.9.1967)

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5. Verfahren nach.Anspruch 1,■dadurch gekennzeiohnet, dass man Nitrosoperchlorat als nitrosierendes Mittel verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 2-5, dadurch gekennzeichnet, dass man das nltrosierende Mittel in Gegenwart eines basischen Mittels verwendet.

7« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man- Pyridin als basisches Mittel verwendet*

8. Verfahren nach.Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallnitrit in Gegenwart einer Säure als nitrosierendes Mittel verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumnitrit in Gegenwart von Eisessig verwendet .

10. Verfahren naoh den Ansprüohen 1-8, dadurch gekennzeiohnet, dass man gleichzeitig oder nachträglich mit einem basischen Mittel behandelt,

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltane Produkt mit einem.AI-

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-■33 -

kalimetallcarbonat, -hydrogenearbonat oder -hydroxyd odor mit einer organischen Base als basisches Mittel behandelt.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen .Verfahrensschritte durchführt.

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte gebildete, durch veresterte Carboxylgruppen N,N^f<-disub8tituierte gesKtfclgte cyclische a-N'-Nitrosohydrazino-thioäther als Ausgangsstoffe verwendet. ■; . .

.14. Verfahrennach Anspruoh 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte gebildete, durch veresterte Carboxylgruppen NjN'-disubstituierte 5-N*-Nitroso- ' hydrazino-thiazolldine als-Ausgangsstoffe verwendet*

15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, -dass man als Zwischenprodukte gebildete, durch veresterte Carboxylgruppen N,N^l-disubatituierte,2,2-disubstituierte 3-Acyl-5-'Nⁱ-nitroso-hydrazino-thiazolidin-4-oarbonsäuren oder deren funktioneilen Derivate als Ausgangsstoffe

verwendet. ' . , "" '«.,...'

©AD ORiGtWAL

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_ 34 -

l6. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte gebildete Verbindungen der Formel

Vl COOR

: I ^a

CH CH^^N—N—COOR.

/ \ I Ac-N. S ;

worin Ac eine Acylgruppe bedeutet, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings darstellt., R, für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und jede

der Gruppen R und R, für den Re^-St eines Alkohols steht, a ο

als Ausgangsstoffe verwendet.

17. Verfahren nach den Ansprüchen I-I6, dadurch gekennzeichnet,, dass man Ausgangsstoffe in situ bildet oder in der Form von Derivaten verwendet.

18. Durch eine veresterte Carboxylgruppe am Aminostickstoff substituierte 5-Amino-thiazolidine.

19· Durch eine veresterte Carboxylgruppe N-substituierte, 2,2-disubstituierte ^-^ säuren oder deren Derivate.

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20. Verbindungen der Formel

CH-

/ Λ__ΤΪΓ g

worin Ac eine Acylgruppe bedeutet., X das dlsubstitulerte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings darstellt, R für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und R für den Rest eines. Alkohols stehen.

a' ' '■ ■'■ "■

21. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 20, worin Ac den in einem, pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylres.t oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel

. - - G
^R2

steht, worin Rp und R, für aliphatische, aromatische oder araUphatische Kohlenwasserstoffreste, funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, oder, wenn zusämmengenommeri, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Phthaloylgruppe, eine Oxo- oder Thionogrüppe stehen, R eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-j eine Nltril-,eine Ar',idocarbor;yi-, eine Ilydrazinocarbonyl- oder eine ÄKocarbonylp'j bedeutet, und ii den" Root f>inou aliphatischen Alkoho] :;

it

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22. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 20, worin Ac für eine Thienylacetyl-, Ghloräthylcarbarayl- oder fhenylacetylgruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel

hat und R eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt und R den Rest eines Niederalkanols oder halogenier-

Si

ten Niederalkanols bedeutet.

23. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy-carbonyl-5ß-(N-carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester.

24. Verfahren zur Herstellung von gesättigten cyclischen α-Hydroxy-thioäthern., dadurch gekennzeichnet, -dass man einen durch eine veresterte Carboxylgruppe N-sufcEtituierten gesättigten, cyclischen α-Amino-thioäther mit eixiem nitro-Gierenden Mittel und gleichzeitig oder nachträglich mit einem basischen Mittel behandelt und., worin erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen SuIn; tu uonttm In einen anderen iiboriTihrt, uwl/o-ler, wenn erwün.-ehtj .<un Tüo!rt'":iⁱeni^j'i"--mlr3oh in ab*¹ ein:··,'· 1 non T{3oj;i<-t'^f:n tr

BAD

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25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Hydroxy-thiazolidine herstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2-disubstituierte 3-Acyl-5-iiydi^>oxy-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktioneilen Derivate herstellt.

27. Verfahren nateh Ä&sprucit 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

CH CH-OH ;■.. . ..

Ac-N . S (VIa)

herstellt, worin Ac eine Aeylgruppe bedeutet, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings darstellt und R für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht. .

28. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VIa des Anspruchs 28 herstellt, worin Ac den in einem pharmakölogisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-cephalosparansäure vorkommenden Acylrest'Oder einen leicht abspaltbaren Äcylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel

^x/ bad

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·- 38 -

steht, worin R₂ und IU für aliphatischen aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Phthaloylgruppe, eine Oxo- oder Thionogruppe stehen, und R eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidοcarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe bedeutet.

29· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VIa des Anspruchs 27 herstellt, worin Ac für eine Thienylacetyl-, ChIoräthyIcarbamyl- oder Phenylacetylgruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel

hat und R, eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt.

30. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,'2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5ßhydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester herstellt.

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