DE3212613A1 - Neue cephemverbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

MANN · KITLTiTA J

PAT Ii N TAN WALTK

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-19/6) ■ Dl Pl.-I NG. W. EITLE · D R. R E R. NAT. K.HOFFMANN · DI PL.-1N G. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 . D-8000 MO NCH EN 81 . TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE)

36 641 o/wa

MEIJI SEIKA KAISHA LTD., TOKYO / JAPAN

Neue Cephemverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Cephemderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft insbesondere neue Cephemverbindungen die als synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenen Cephalosporin-Antibiotika mit einer Methoxygruppe in der 7cC-Stellung geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen. Erfindungsgemäss werden Cephemverbindungen mit einer Methoxygruppe in der TcL -Stellung zur Verfügung gestellt, sowie ein Verfahren zum Einführen einer Methoxygruppe in einen Cephalosporinrest in der 7 Ch -Stellung

- 5

desselben.

Cephalosporinartige Antibiotika mit einer Methoxygruppe in der 7c^-Stellung, cephamycinartige Antibiotika, kommen in der Natur vor und weisen eine ausgezeichnete antibiotische Aktivität aufgrund ihrer charakteristischen
chemischen Struktur und der in 7ch-Stellung befindlichen Methoxygruppe auf. Man hat deshalb auch schon zahlreiche 7OJ-Methoxycephalosporinderivate synthetisiert. Insbesondere hat man Untersuchungen angestellt, neue Verfahren zu finden, um chemisch eine Methoxygruppe in die
-Stellung eines Cephemringes einzuführen.

Einige der neuen Derivate sind bereits als ausgezeichnete Antibiotika geprüft worden und werden auch in

der Praxis als Chemotherapeutika klinisch angewendet.
• Infolgedessen ist es von Bedeutung, ein chemisches

Verfahren zu finden, mittels dem man eine.Methoxygruppe in ein Cephalosporxnskelett in der 7oO-Stellung einführen kann. Beispiele für solche Verfahren sind die

folgenden:

(1) Ein Verfahren, Acyliminverfahren genannt,
bei dem man ein 7 (oder 6)-Acylaminocephalosporin (oder Penicillin) mit einer positiven Halogenverbindung, wie
t-Butylhypochlorid, in Gegenwart einer starken Base
unter Ausbildung der entsprechenden Acyliininoverbindung umsetzt und anschliessend dann Methanol zugibt, wobei
sich die Verbindung bildet (J. Am. Chem. Soc, 9J5, 2401 (1973)).

(2) Ein Verfahren, Carbanionverfahren genannt/ bei dem man die Aminogruppe in der 7 (oder 6)-Stellung in eine Schiffsche Base umwandelt und das entsprechende Carbanion in der 7 (oder 6)-Stellung aus der Schiff sehen Base durch Einwirkung einer starken Base gebildet wird und das Carbanion dann mit Methanthiosulfonat oder einer positiven Halogenverbindung umgesetzt wird unter Bildung eines 7<&-(oder 6oG)-Methylthio- oder Haioderivats, worauf dann die letztere Verbindung mit Methanol in das entsprechende 7oG-(oder 6dj)-Methoxyderivat überführt·wird (J. Org. Chem./ 38, 943 (1973)).

(3) Ein Methoxy-Einführungsverfahren, bei dem man die Schiffsche Base der 7 (oder 6)-Aminogruppe mit 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd zum Chinonimin oxidiert und dann zu den Imin Methanol gegeben wird (Tetrahedron Letters,. 1975, 2705) .

(4) Ein Verfahren, bei dem man ein ck-Halo- oder (^,ck-Dihaloacetamidocephalosporin (oder Penicillin) oder das Vinylog davon in die entsprechende iminohalogenierte Form überführt und aus der letzteren den Iminoether bildet, durch Ersatz des Halogens mit Methanol, worauf man den Iminoether in das entsprechende Vinylimin durch 1,4-Dehydrohalogenierungsreaktion mit einer starken Base und 1,4-Addition von Methanol zu dem Vinylimin überführt und so eine Methoxygruppe in der Ich (oder 6dj )-Stellung davon einführt (Tetrahedron Letters, 1976, 1307).

(5) Ein Verfahren, bei dem man ein 7 (oder 6)-Sulfenamidocephalosporin (oder Penicillin) zu dem entsprechenden Sulfeniminderivat oxidiert und dann zu dem Derivat Methanol gibt (J. Am. Chem. Soc, 9J3, 5505 (1977))

(6) Ein Verfahren, bei dem man die 7 (oder 6)-Aminogruppe diazötiert und anschliessender Additionsreaktion einer Azidverbindung, z.B. einem Halogenazid, zu der Diazoform (J. Am. Chem. Soc, JM 1408 (1972)).

Die vorerwähnten Verfahren verlaufen nicht immer vollständig und ohne Störungen und infolgedessen besteht ein weiteres Bedürfnis nach neuen und verbesserten Verfahren, die man auch industriell befriedigend anwenden kann.

Beispielsweise weisen die vorerwähnten Verfahren die nachfolgenden Schwächen oder Schwierigkeiten auf: Das Verfahren (1) hat den Nachteil, dass dort die Tendenz zur Bildung von oxidierten Nebenprodukten aufgrund der Verwendung von starken Oxidationsmitteln besteht, sofern eine leicht oxidierbare Seitenkette vorhanden ist, insbesondere eine eine Sulfidbindung enthaltende Seitenkette. Bei den Verfahren (1), (2) und (4) bestehen Schwierigkeiten hinsichtlich spezifischer Reaktionsbedingungen, z.B. extrem niedrigen Temperaturen (nämlich -78°C), die erforderlich sind und hinsichtlich der Verwendung von starken Basen, wie Lithiummethoxid und dergleichen, wodurch sich leicht eine Spaltung des ß-Laktamringes ergeben kann. Bei den Verfahren (3) und (5) laufen heterogene Reaktionen ab unter Verwendung

ά'ΑΛΑΜΛό

eines grossen Überschusses an einem Metalloxid (also einer Festphase), wobei das Verfahren grosstechnisch schwierig durchführbar ist wegen der Schwierigkeit, solche heterogenen Reaktionen zu überwachen. Beim Verfahren (6) findet die Addition der Azidverbindung nicht stereoseektiv statt und dadurch ist die Ausbeute schlecht und ausserdem ist ein langer und komplizierter, mehrstufiger Verfahrensablauf erforderlich.

Untersuchungen durch die Erfinder der vorliegenden Anmeldung nach neuen Methoxylierungsreaktionen, die unter milden Bedingungen und in einer einfachen Reaktionsfolge mit hoher Selektivität und Wirksamkeit durchgeführt werden können, haben nun zu einem neuen Verfahren geführt, bei dem man eine neue 7 d/ -Methoxylie-

rungsreaktion anwendet. Dieses Verfahren wird durch • die folgende Reaktionsgleichung beschrieben:

X² X¹

τ) 4 Q η ηττ μ >"k ·**·* Säurebindung s-

' ' ' mittel.Methanol

R3 γ r/^^Nf^\CH₂

COR²

(D

R3 OCH₃

^X 4

COR²

In den obigen Formeln bedeuten:

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -A-B, worin Λ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und B

eine Acylgruppe darstellt; eine substituierte oder unsubstituierte heterozyklische Gruppe, enthaltend als Ringatom wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoffatom, Nitroatom und Schwefelatom; oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe;

R eine Hydroxygruppe oder eine carboxylgeschütζte Gruppe ;

R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe;

Y ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe_,

-ΙΟΙ 2

und X und X , die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom.

Die Acylgruppe, die für B in der R -Gruppe vorliegen kann, kann beispielsweise eine Acetylgruppe oder eine Acetoacetylgruppe sein. Ist B in der Bedeutung von R eine heterozyklische Gruppe, so kommt als deren Substituent beispielsweise eine Niedrigalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine SuIfoalkylgruppe und dergleichen in Frage. Typische Beispiele für solche heterozyklischen Gruppen sind eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe, eine 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylgruppe, eine i-Carboxymethyl-IH-tetrazol-5-yl-gruppe, eine 2-Carboxymethyl-iH-triazol-5-yl-gruppe, eine 1-Sulfoethyl-IH-tetrazol-5-yl-gruppe, eine 2-Carboxymethyl-1-methyl-1H-triazol-5-yl-gruppe, eine 4-Methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl-gruppe, eine Pyridiniummethylgruppe, eine Triazolylgruppe und eine Thiadiazolylgruppe. Als substituierte Carbamoylgruppe kommt beispielsweise eine monosubstituierte oder disubstituierte Carbamoylgruppe in Frage, wobei der Substituent beispielsweise eine Alkylgruppe sein kann.

R' kann ei no Hydroxygruppen oder eine cnrboxylgeochützte Gruppe sein. Als Schutzgruppe« für die Carboxylgruppe können die üblicherweise auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet angewendeten Schutzgruppen verwendet werden, z.B. eine Benzhydryloxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine p-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichlorethoxygruppe, eine Methoxymethoxygruppe und dergleichen. Als

1 2

Halogenatom für X und X können Chlor, Brom und Jod erwähnt werden.

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Die Verbindungen der Firinel (II) sind neue 7oi>-Methoxycephemverbindungen, die man aus einer Schiff sehen Base der Formel (I) durch Umsetzung mit einem Säurebindungsmittel in Gegenwart von Methanol erhält. Die Schiffsche Base wird aus einer 7-Aminocephemverbindung der Formel (III)

_Q/ N

COR

1 0

gebildet, worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und einem 2,2,3-Trihaloaldehyd, 2-Niedrigalkyl-2,3-dihaloaldehyd oder 2-substituiertem • oder unsubstituxertem Phenyl-2,3-dihaloaldehyd der Formel (IV)

X² X¹

R⁴ - C - C - CHO (IV)

¹ 3 '

ΈΓ Y

worin R³, R⁴, Y, X¹ und X² die vorher angegebenen Be-

deutungen haben.

Die Umsetzung, die von der Verbindung (I) zu der Verbindung (II) führt, kann in Methanol oder in einem organischen Lösungsmittel, welches Methanol enthält,

bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann jedoch jeweils dem verwendeten Säurebindungsmittel angepasst werden.

Säurebindungsmittel, die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise basische anorganische Salze, wie Borax, Kaliumkarbonat und Natriumkarbonat; feste Säurebindungsmittel, wie Kieselgel, Aluminiumoxid, Molekularsiebe und basische Harze; Metallalkoxide, wie Lithiummethoxid und Kaliumt-butoxid; Alkali (oder Erdalkali)-hydroxide; Alkali (oder Erdalkali)-oxide; Metallamide, wie Lithiumdiisopropylamid; Alkalihydride, wie Natriumhydrid; Alkylmetalle, wie Alkyllithium; tertiäre Amine, wie Triethylendiamin, Diazabicyclononen (DBN), Diazabicycloundecen, Diisopropylethylamin und Pyridin und dergleichen. Besonders bevorzugt werden insbesondere Borax, Kaliumkarbonat, Lithiummethoxid und Aluminiumoxid.

Es sollen wenigstens zwei Äquivalente des basischen Saurebindungsmittels pro 1 Mol der Verbindung (I) angewendet werden, wobei man im allgemeinen drei Äquivalente oder einen grossen überschuss der Base verwendet. Wendet man starke Basen an, dann soll die Reaktionstemperatur so niedrig wie möglich sein, weil durch die Einwirkung dieser Base leicht eine Spaltung des ß-Laktamringes eintreten kann. Je nach der Art der verwendeten Base wird die Reaktion auf einen geeigneten Temperaturbereich eingestellt, z.B. auf Raumtemperatur bis auf Eiskühlungstemperatur, wenn man Borax oder Kaliumkarbonat verwendet, oder auf -20⁰C bis zur Eiskühlungstemperatur, wenn man Aluminiumoxid verwendet, auf auf eine

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Temperatur unterhalb -50⁰C und vorzugsweise unterhalb -78°C, wenn man Lithiummethoxid verwendet.

Die als Ausgangsverbindung verwendete Schiffsche Base (I) kann in üblicher Weise aus der 7-Aminocephemverbindung (III) und dem Aldehyd (IV) hergestellt werden. Bedeutet Y ein Halogen, so kann man die Schiffsche Base (I) auch durch Umsetzung einer Additionsverbindung der Formel (V)
10

X² X¹
I I
R^-C-C-CH-N-

IhI H

R⁸ r" OH tf "^f -un₂tt* _(v)

1 12 3 4

worin Y ein Halogenatom bedeutet und R , R , R , R ,

1 2

Y und X die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und die aus einer 7-Aminocephemverbindung (III) und dem 2,2,3-Trihaloaldehyd der Formel (IV), worin Y" ein Halogenatom bedeutet, gebildet wurde, mit einem HaIogenierungsmittel, wie einem Schwefelhalogenid, einem Phosphorhalogenid oder einem Oxid davon, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, in Gegenwart eines organischen tertiären Amins, wie Dimethylanilin oder Pyridin, durchführen.

Die Umsetzung beim erf indungsgemässen Verfahren ist eine neue Umsetzung, die sich von den bekannten Umsetzungen unterscheidet und die Umsetzung, bei der 2 Mole

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eines Halogenwasserstoffs aus der Ausgangsverbindung (I) freigegeben werden kann, zusammen mit der Addition von 1 Mol Methanol unter Ausbildung der Verbindung (II) als stabiles Endprodukt ablaufen. Bei der vorliegenden Erfindung ist nicht in jedem Fall die Verwendung einer starken Base erforderlich, durch welche eine Spaltung des ß-Laktamringes eintreten kann, wie dies bei der Methoxylierung des Standes der Technik der Fall ist, noch benötigt man ein starkes Oxidationsmittel, bei dem sich, sehr leicht Nebenprodukte bilden, noch wendet man Reaktionsbedingungen und Reagentien an, durch welche sehr leicht eine Isomerisierung stattfindet. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann vielmehr unter milden Bedingungen ablaufen und ergibt die gewünschte 7ok -Methoxylierung, wobei man das Produkt einfach und in hoher Ausbeute gewinnen kann.

Die erfxndungsgemassen Verbindungen (II) sind besonders als Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Ich -Methoxycephalosporinderivaten geeignet, weil der Aldehydrest sehr leicht aus der Verbindung (II) entfernt werden kann, wie nachfolgend beschrieben wird. So kann man die Verbindung (II) in einfacher Weise mit einem substituierten Hydrazin, wie Girard's Reagenz ("Reagents for Organix Synthesis", Seite 410, Fieser & Fieser, 1967), behandeln, wodurch der Vinylaldehydrest der Schiff'sehen Base (II) sehr leicht abgegeben wird und man erhält dann eine 7ß-Amino-7oG-methoxycephemverbindung der Formel (VI)

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^(VI)

1 2

worin R und R die vorher genannten Bedeutungen haben. Die Verbindung (VI) kann man beispielsweise mit einem Haloacety!halogenid der Formel (VII)

X³CH₂COX⁴ (VII)

3 4
worin X und X gleich oder verschieden sein können

und jeweils ein Halogenatom bedeuten, in üblicher Weise umgesetzt werden unter Bildung einer 7ß-Haloacetylamino-7ck-methoxycephemverbindung der Formel (VIII) 20

OCFI₃

X³CH₂ CON -τ—T

^Ho ^N

COR²

12 3
worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben. Beide Verbindungen (VI) und (VIII) sind bekannt und die Verbindung (VI) kann z.B. in bekannter Weise (The Journal of Antibiotics, XXIX, 554 (1976)) in die

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brauchbare 7cA/ -Methoxycephalosporin-antibiotische Substanz, d.h. 7ß-(Cyanomethylthioacetamid)-Id^-methoxy-3- ^7i-niethyl--1ll-tetrazol-5-yl) -thiomethyl/-3-cephem-4-karbonsäure überführt werden. Auch die Verbindung (VIII),

3 1 in welcher beispielsweise X Br, R N N und

-s-1: ν

CH₃

2
R -O-CH(CgII₅)₂ bedeutet, kann in bekannter Weise

(JA-OS 83791/1980) in ein brauchbares Ich -Methoxycephalosporin, d.h. 7B-/72 (R) ^-Amino^-carboxyethyl) thioacetamido7-7c& -methoxy-3-/(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thiomethyl7-3-cephem-4-karbonsäure, überführt werden. 15

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Synthesebeispielen und Beispielen näher erläutert.

Synthesebeispiel 1

H₈N-T- J^^i j! if ₊ CH₃CHBrCBrC^CHO

CO₂CHPh₂ CH₃

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-> CH₃CHBrCBrC^CH=N4

Ν—Ν

COCHPh₂ CH

Zu einer Lösung von Benzhydryl-Tß-amino-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (4,95 g, 10,0 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) werden unter Eiskühlung eine Lösung aus 2,3-Dibromo-2-chlorobutanal (siehe F. D. Chattaway, H. Irring und G. H. Outhwaite,

J. Chem. Soc., 993 (1933)) (2,64 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben und die Mischung wird 1 Stunde • gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -20⁰C gekühlt und dann gibt man 7 ml N,N-DimGthylanilin und tropfenweise Thiomylchlorid (0,8 ml, 11 mmol) zu. Nach 1-stündigern Rühren unter Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und nach dem Schütteln wird die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt wird mit der zuvor abgetrennten Methylenchloridschicht kombiniert und die vereinten organischen Schichten werden nacheinander mit einer Mischung aus einer gesättigten Kaliumhydrogensulfatlösung (30 ml) und Eis (30 g) (dreimal), Eisawasser (30 ml) und dann mit einer Mischung aus einer gesättigten Natriumhydrogenkarboriatlösung (30 ml) und Eis (30 g) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Mischung

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sofort unter vermindertem Druck unter Erhalt eines schaumigen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von eiskaltem Ethylacetat (20 ml) kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 5,19 g (70 %) der Titelverbindung erhielt. Dieses Produkt zersetzte sich allmählich unter Verfärbung bei 75°C und höher.

IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1782, 1716

NMR (CDCA₃), δ ppm: 2,05 (3H, d, J=7Hz),

3,65 (2H, breites s) , 3,77 (3H, s) ,

4,13 (IH, d, J=14Hz),

4,41 (IH, d, J=14Hz), 4,6 ~ 4,9 (IH, m),

5,05 (IH, d, J=5Hz),

5,36 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz),

⁶»⁸² <^1H' s)'

7,1 ~ 7,5 (1OH, breitess) ,

8,03 + 8jO9 (IH, d + d, J=2Hz).

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- 19 -

Synthesebeispiel 2

H₂N-

(f

OCOCH₃ + CH₃CHBrCC^BrCHO

CO₂1-Bu

CH₃CHBrCC^BrCH=N

CO₂1-Bu

Zu einer Lösung aus t-Butyl~7ß-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4~carboxylat (1,642 g, 5,000 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2,3-Dibromo-2-chlorobutanal (1,642 g, 5,000 mmol·) in Methylenchlorid (3 ml) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -20⁰C gekühlt und dann wurden 3_r5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zugegeben und ausserdem wurde Thionylchlorid (0,4 ml, 5,5 mmol) zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml Eiswasser gegossen und nach dem Schütteln wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt wurde mit der zuvor abgetrennten Methylenchloridschicht vereint. Die vereinten

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organischen Schichten wurden nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (20 ml, dreimal) unter Eiskühlung, Eiswasser (20 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (20 ml) unter Eiskühlung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurden 30 ml Ether gegeben und die Mischung wurde gut gerührt und die unlöslichen Bestandteile abgetrennt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck nochmals konzentriert und der Rückstand wurde mit n-Hexan (30 ml, dreimal) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 2,7 g (95 %) der Titelverbindung als hellbraune, schaumige. Substanz erhielt.

•IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1780, 1738, 1720

NMR (CDCA₃) 6 ppm: 1,56 (9K, s), 2,01 (3H, d, J=6Hz),

2,03 (3H, S), 3j31 (IH, d, J=18Hz),

3,53 (IH, d, J=18Hz),

4j76 (IH, d, J=14Hz),

4,65 ~ 5,00 (IH, m),

5,15 (IH, d, J=14Hz),

5,18 (IH, d, J=5Hz),

5,50 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz),

8,15 + 8j20 (IH, d + d, J=2Hz).

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Synthesebeispiel 3

+ BrCH₂CBr₂CHO (/

> BrCH₂CBr₂CH = N-I—(Λ || H

⁰ CO₂CHPh₂ CH₃

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7ß-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (2,473 g, 5₇000 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) wurde unter Eiskühlung eine Lösung aus 2,2,3-Tribromopropanal (1,474 g, 5,000 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -20⁰C gekühlt und dann wurden 3,5 ml N,N-Dimethylanilin zugegeben und anschliessend wurde Thionylchlorid (0,5 ml, 6,9 mmol) zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurde das Rcaktionsgemisch in eine Mirschung aus einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (100 ml) mit

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Eis (100 g) gegossen und dann wurde zweimal mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde nacheinander mit einer eisgekühlten wässrigen, gesättigten Lösung von Kaliumhydrogensulfat (200 ml) und dann mit Eiswasser (200 ml) gewaschen. Anschliessend wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylacetat (20 ml) kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einem geringen Volumen einer eisgekühlten Methylenchloridlösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 2,720 g (71 %) der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle erhielt. Dieses Produkt zersetzt sich allmählich unter Verfärbung bei 90⁰C und höher.

IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1780, 1718

NMR (CDCA₃) δ ppm: 3,67 (2H,breites s), 3_a82 (3H, s),

4,20 (HI, d, J=14Hz), 4,32 (2H, s),

4,43 (IH, d, J=14Hz),

5,11 (IH, d, J=5Hz),

5,42 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz),

6,92 (IH, s) , 7^33 (1OH,breites s) ,

8,24 (IH, d, J=2Hz).

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Synthesebeispiel 4

4-carboxy^lat

H₂N

N-N,

j N + PhCHBrCBr₂CHO

CO₂CHPh₂ CH₃

PhCHBrCBr₂CH=N

Ν— N η Ii

⁰ CO₂QiPh

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7ß~amino--3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (4,001 g, 8,09 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde eine Methylenchloridlösung von rohem 2,2,3-Tribromo-3-phenylpropanal (3,00 g, 8,09 mmol), die durch Umsetzung von Ch -Bromocinnamaldehyd mit einer äquimolaren Menge Brom in Tetrachlorkohlcmstoff bei 0 bis 5°C während 3 Tagen unter Eiskühlung erhalten worden war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -20⁰C gekühlt und dazu wurden 6,5 ml N,N-Dimethylanilin gegeben und anschliessend wurden 0,7 ml Thionylchlorid zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei 0⁰C wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Eiswasser (40 ml), einer eisgekühlten.

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gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (40 ml, zweimal) und Eiswasser (40 ml) gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 7,02 g einer braunen schaumigen Substanz erhielt. 2 g der so erhaltenen Substanz wurden durch Kieselgelsaulenchromatografie (200 g Kieselgel, Benzol:Ethylacetat = 10:1 als Entwicklungsmittel) abgetrennt. Die vereinten Fraktionen von Rf = 0,65 (Benzol:Ethylacotat = 4:1) wurden zur Trockne konzentriert und durch Zugabe von 10 ml Ether kristallisiert. Die kristalline Substanz wurde durch Filtrieren gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 0,643 g (33 %) der Titelverbindung als weisse Kristalle erhielt. Dieses Produkt zersetzte sich unter Verfärbung oberhalb 95°C.

IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1790, 1721

NMR (CDCJl₃) 6 ppm: 3,57 (2H, breites s) , 3,64 (3H, s) ,

4,10 (IH, d, J=14Hz), 4,31 (IH, d, J=14Hz), 4,98 (IH, d, J=5Hz), 5,29 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz), 5,55 + 5,58 (IH, s + s),

6>80 (IH, s), 7,0 ~ 7,6 (15H, m), 8,03 + 8_all (IH, d + d, J = 2Hz).

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- 25 -

Syntheseboispiel 5

N ßf

+ CH₃CHC^CC^₂CHO

CO₂CHPh₂ CH₃

S N-N

" CO₂CHPh₂

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7ß-amino-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)~thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (4,946 g, 10,000 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Butylchloral-(2,2,3-trichlo~ robutanal) (1,755 g, 10,000 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben und dazu wurde ein Molekularsieb 3A (15 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Dann liess man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5,41 g (83 %) der Titelverbindung als hellbraune schaumige Substanz erhielt.

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NMR (CDCJl₃) δ ppm: 1,77 (3H, d, J=6Hz),

3,69 (2H,breites s) , 3,80 (3H, s) ,

4»20 (IH, d, J=14Hz),

4,45 (IH, d, J=14Hz),

4,50 ~ 5,00 (IH, m),

5,13 (IH, d, J=5Hz),

5,42 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz),

6,92 (IH, s) , 7,31 (1OH,breites s) ,

8,20 + 8,22 (IH, d + d, J=2Hz). 10

15'

/-Ns^Aph + CH₃CHC^CQ?₂CHO

O T ^^³
CO₂t -Bu

25 >

CO₂1-Bu

Zu einer Lösung von t-Butyl-7ß-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (1,35 g, 5,00 iranol) in 30 ml Methylenchlorid

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- 27 -

wurde tropfenweise unter Eiskühlung Butylchloral-2,2,3~trichlorobutanal) (0,63 ml, 5,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann liess man sie auf -20⁰C kühlen und gab 3 ml N,N-Dimethylanilin und anschliessend 0,5 ml Thionylchlorid tropfenweise zu. Nach 1,5-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch in 40 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer eisegekühlten, gesättigte, wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (30 ml, zweimal), Eiswasser (30 ml) und einer eisgekühlten, gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (30 ml) und Eiswasser (30 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,13 g (100 %) der Titelverbindung als hellgelbe schaumige Substanz erhielt.

IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1771, 1710

NMR (CDCiI₃) δ ppm: 1,52 (9H, s), 1,81 (3H, d, J=6Hz),

2,08 (3H, s), 3,19 (IH, d, J=18Hz),

' 3,50 (IH, d, J=ISHz),

4,4 ~ 4,9 (IH, m),

5,15 (IH, d, J=5Hz),

5,42 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz), 8,15 + 8,17 (IH, d + d, J=2Hz).

- 28 -

Beispiel 1

GH₃CHBrCBrC^GH=N-T-Y' ^ J

Ul I

CO₂CHPh₂ CH₃

9CH₃ -> CH₃CH=CC^CH=N-I-Y'¹

Zu Benzhydryl-7ß-(2',3'-dibromo-2'-chlorobutylidenamino) 3- (i-methyl-IH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cepheIn-4-carboxylat (0,370 g, 0,500 mrnol) und Borax (Na₂B₄O₇-IOH₂ (0,572 g, 1,500 inmol) wurde eine Mischung aus Acetonitril (10 ml) und Methanol (5 ml) unter Eiskühlung gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid (30 ml) unter Eiskühlung gegeben und dann wurde die Mischung zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem

- 29 -

- 29 -

Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren
unter vermindertem Druck wurde der Rückstand abgetrennt und durch Kieselgel-Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei man 0>230 g (75 %) der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle erhielt. Rf-Wert = 0,65 (Benzaldehyd: Ethylacetat = 5:1). F = 103,5-104,5⁰C.

IR (KBr-Tablettenmethode) cm

1775, 1721, 1630

NMR (CDCJl₃) δ ppm: 1,95 (IH, d, J=6Hz) , 3,46 (3H, s) ,

3,55 (2H,breites s) , 3,67 (3H, s) ,

4,09 (IH, d, J=14Hz),

4,36 (IH, d, J=14Hz), 4,97 (IH, s),

6,41 (IH, q, J=6Hz), 6,79 (IH, s),

7,05 ~ 7,50 (1OH, m), 8,03 (IH, s).

MS (FD) m/e:

610 (M⁺)

Beispiel 2

CH₃CHBrCBrC^CH=N-_T-f'

O₂t -Bu

- 30 -

- 30 -

Zu t-Butyl-7ß-(2',3'-dibromo-2-chlorobutylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephom-4-carboxylat (200 mg, 0,348 mmol) und Borax (Na₂B₄O₇^IOII₂O) (0,398 g, 1,044 mmol) wurde eine Mischung aus Methylenchlorid (3 ml) und Methanol (3 ml) gegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1 ml konzentriert und dann wurden 20 ml Methylenchlorid zugegeben und die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatografie abgetrennt, wobei man 106 mg (68 %) der Titelverbindung als hellgelbe schaumige Substanz erhielt. Rf-Wert = 0,6 (Benzol: Ethylacetat = 17:3).

IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1780, 1738, 1720, 1632

NMR (CDCA₃) δ ppm: 1,53 (9H, s), 2,01 (3H, d, J=6Hz),

2,03 (3H, s), 3^25 (IH, d, J=18Hz>,

3,55 (IH, d, J=18Hz), 3,54 (3H, s),

4,76 (IH, d, J=14Hz),

5,02 (IH, d, J=14Hz), 5,04 (IH, s),

6,59 (IH, q, J=6Hz), 8,17 (IH, s).

MS (FD) m/e: 444 (M⁺)

- 31 -

Beispiel 3

22Y^-Si:.

JS. Ν—Ν

BrCH₂CBr₂QI=N-I-^ ^ « »

CO₂CHPh₂ CH₃

OCH₃

' > H₂C=CBr-CH=N4

CO₂CHPh₂ ³

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7ß- (2¹,2',3'-tribromopropylidenamino)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (0,386 g, 0,500 rnmol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei -78°C eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid (1,5 mmol), hergestellt aus Lithium (0,019 g) und Methanol (3 ml) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei -78°C wurden zum Reaktionsgemisch 0,3 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann zu einer Mischung aus einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (20 ml) und Eis (20 g) gegeben und anschliessend wurde zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert.

- 32 -

OeW «ι te W

- 32 -

Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatografie abgetrennt, wobei man 0,164 g. (51 %) der Titelverbindung als hellgelbe schaumige Substanz erhielt. Rf-Wert = 0,65 (Benzol:Ethylacetat = 4:1) .

NMR (CDCl₃) ά ppm: 3,48 (3H, s) , 3,53 (2H, breites s),

4,13 (IH, d, J=14Hz),

4,41 (IH, d, J=14Hz), 5,00 (IH, s),

6,32 (IH, d, J=2Hz),

6,38 (IH, d, J=2Hz), 6,80 (IH, s),

7,05 ~ 7,50 (1OH, m), 7,94 (IH, s).

Beispiel 4

²⁵ PhCHBrCBr₂CH=N

COoCHPh,

- 33 -

- 33 OCH₃

ζ.

-> PhCH=CBrCH=N

CO₂CHPh₂

Zu einer Mischung aus Benzhydryl-7ß-(2',2¹,3'-tribromo-3'-phenylpropylidenamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (0,400 g, 0,472 mmol) und Borax (Na₂B₄O₇^IOH₂O) (0,540 g, 1,416 mmol) wurde eine Mischung aus Methanol (5 ml) und Methylenchlorid (5 ml) gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gut mit Methylenchlorid (10 ml) gerührt und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Die Methylenchloridlösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde abgetrennt und gereinigt durch Kieselgel-Dünnschichtchromatografie, wobei man 0,241 g (71 %) der Titelverbindung als hellgelbe schaumige Substanz erhielt. Rf-Wert = 0,65 (Benzol:Ethylacetat = 4:1).

IR (KBr-Tablettenmethode) cm~¹: 1780, 1721, 1620, 1602

NMR (CDCA₃) δ ppm: 3,51 (3H, s) , 3,59 (2H, breites _s) ,

3,68 (311, s) , 4,16 (IH, d, J=14Hz) ,

4,36 (IH, d, J=14Hz) , 5,02 (IH, s) ,

6,81 (IH, s), 6,95 ~ 7,80 (16H, m),

BjIl (IH, s) .

Beispiel 5
Benzhy_drYl-7ß- (22.

CHa CHC^CC^₂ CH=N

CH₃CH=CC^CH=

CO₂CHPh₅

OCH₃

CO₂CHPh

₂CHPh₂

Zu einer Lösung von Benzhydryl-7ß-(2¹,2',3'-trichlorobutylidenamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (0,326 g, 0,500 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei -78°C eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid (0,5 mmol), hergestellt aus Lithium (0_f003 g) und Methanol (3 ml), gegeben und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann wurden 0,08 ml Essigsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zu einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (20 ml) unter Eiskühlung gegeben und die Mischung wurde dann zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten

- 35 -

wässrigen Lösung von Natriumchlorid (20 ml) gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand abgetrennt und gereinigt durch Säulenchromatografie in gleicher Weise wie in Beispiel 2, wobei man die Titelverbindung erhielt, deren Schmelzpunkt und Spektren mit denen, die in Beispiel 2 erhalten wurden, übereinstimmten.

Beispiel 6

t ^

CO₂1-Bu

OCH₃ CH₉ CH-CC^CH-N 4f1

C0₂t -Bu

Zu einer Lösung aus t-Butyl-7ß-(2¹,2',3'-trichlorobutylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat ((200 mg, 0,470 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78°C eine

methanolische Lösung von Lithiummethoxid (1,4 mmol), hergestellt aus Lithium (0,01 g) und Methanol (3 ml) gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei -50⁰C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 0,2 ml Essigsäure gegeben und die Temperatur auf 0⁰C steigen gelassen.

Die Reaktionsmxschung wurde dann zu einer eisgekühlten gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (20 ml) gegeben und die Mischung wurde zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (20 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei man 129 mg (71 %) der Titelverbindung als hellgelbe, schaumige Substanz erhielt. Rf-Wert = 0,70 (Benzol:Ethylacetat = 10:1) .

IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1770, 1710, 1630 20

NMR (CDCA₃) δ ppm: 1,53 (9H, s), 2,06 (3H, d, J=6Hz),

2,09 (3H, s), 3,17 (IH, d, J=18Hz),

3,47 (IH, d, J=18Hz), 3,60 (3H, s),

5,06 (IH, s), 6₄60 (IH, q, J=6Hz),

8j20 (IH, s).

- 37 -

Synthesebeispiel 7

methyl-lH-tetrazol35-Yl]_-thiomethYl-3-cephem-4-carboxy

CH₃CH=CC^CH=N

CO₂CHPh₂ CH₃

BrCH₂CON-

CO₂CHPh

(1) Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7ß-(2'-chloro-2'-butenylidenamino)-Tob-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (0,200 g_f 0,327 mmol) in 7 ml Ethylacetat wurde eine Lösung aus 0,19 ml (Carboxymethyl)-trimethylammoniumchloridhydrazid (nachfolgend als Girard T-Reagenz bezeichnet) und 0,19 ml

- 38 -

— OO

— JO

Essigsäure in 10 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde 4,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Mischung aus einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (20 ml) und 20 g Eis gegeben und die Mischung wurde dann zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Eiswasser (20 ml, zweimal) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man eine Lösung aus Benzhydryl-7ß-amino-7r^ -methoxy-3-(1-methyl~iH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem-^-carboxy- lat in Ethylacetat erhielt.

(2) Die gemäss (1) erhaltene Ethylacetatlösung wurde unter vermindertem Druck auf 10 ml konzentriert und dazu wurden 30 ml Ethylacetat gegeben und die Mischung wurde nochmals unter vermindertem Druck auf 5 ml • konzentriert. Zu der konzentrierten Lösung wurden bei -20⁰C N,N-Dimethylanilin (0,070 ml, 0,55 mmol) und Bromoacetylbromid (0,050 ml, 0,55 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt und nach der Zugabe von 30 ml Eiswasser mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit einer eisgekühlten gesättigten, wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (20 ml, dreimal), Eiswasser (20 ml), einer eisgekühlten gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (20 ml) und einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei

- 39 -

- 39 -

man 0,135 g (64 %) der Titelverbindung als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt, IR-Spektren und NMR-Spektren stimmten mit der Literatur überein (JA-OS 30196/ 1979).

Synthesebeispiel 8

CH

0CH<

H₂N

OCH

OCOCH₃

CO₂1-B u

CO₂t-Bu

OCH₃

BrCH₂CONi

OCOCH₃

C0₂t -Bu

(1) Zu einer Lösung von t-Butyl-7ß-(2¹-chloro-2' butenylidenamino)-7oO -methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carboxylat (100 mg, 0,225 mmol) in 4 ml Ethylacetat

- 40 -

40 -

wurde eine Lösung von Girard T-Reagenz (113 mg, 0,675 mmol) und 0,13 ml Essigsäure in 4 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer eisgekühlten gesättigten Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (20 ml) gegeben und die Mischung wurde dann zweimal mit je 20 ml Kthylacotat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit jo 20 ml J-Jlriwaßser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man eine Lösung von t-Butyl-7ß-amino-7<& -methoxy-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Ethylacetat erhielt.

(2) Die gemäss (1) erhaltene Lösung des Aminoesters in Ethylacetat wurde in gleicher Weise wie beim Synthesebeispiel 7-(2) einer Bromoacetylierung unterworfen, wobei man 54 mg (50 %) der Titelverbindung als weisse schaumige Substanz erhielt.

IR (KBr-Tablettenmethodo) cm"¹: 3300, 1780, 1722

NMR (CDCJl₃) 6 ppm: 1,54 (9H, s) , 2,03 (3H, s) ,

3,22 (IH, d, J=18Hz),

3,43 (IH, d, J=18Hz), 3,52 (3H, s),

3,86 (2H, s), 4,71 (IH, d, J=14Hz),

4,90 (IH, d, J=14Hz), 4,98 (IH, s),

7,15 (IH,breites _s) .

- 41 -

ψ #

- 41 -

Synthesebeispiel 9

CO₂CHPh₂

+ CH₃CHBrCBrCHO C₂H₅

CH₃CHBrCBrCH = I C₂H₅

CO₂CHPh₂

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7ß-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3~cephem-4-carboxylat (2,47 g, 5,00 mmol) in 35 ml Methylenchlorid wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2,3 Dibromo-2-ethylbutanal (1,42 g, 5,59 mmol} in 5 ml Methylenchlorid gegeben und anschliessend wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und nach Zugabe von 20 ml Benzol wurde gründlich gerührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat

- 42 -

wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von Ether (10 ml) pulverförmig gemacht. Das gebildete Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 3,12 g (85 %) der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhielt.

IR (KBr-Tablettenmethode) cm

1780, 1718

NMR (CDCA₃) 6 ppm:

Beispiel 7

1₇O3 (3H, t, J=7Hz),

2,83 + 2,89 (3H, d + d, J=6Hz),

2,0 ~ 2,5 (2H, m) , 4,65 (2H, breites s) ,

3.79 (3H, s), 4,14 (IH, d, J=14Hz), 4,43 (IH, d, J=14Hz),

4,3 ~ 4,7 (IH, m),

4,96 (IH, d, J=5Hz), 5,1 ~ 5,3 (IH, m)

6.80 (IH, s) , 7^30 (1OH, breites _s) , 8,05 ~ 8j25 (IH, m).

oxv_lat

CH₃CHBrCBr CH = Νη (

C₂Hg

CO₂CHPh₂

- 43 -

- 43 -

CH₃CH=C-CH = N C₂H₅

Zu einer Mischung von Benzhydryl-7ß-(2 \ 3'-dibromo-2¹-ethylbutylidenamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (0,367 g, 0,500 mmol) und Borax (Na₂B₄O₇-IOH₂O) (0,572 g, 1,500 mmol) wurde unter Eiskühlung eine Mischung von 5 ml Methanol und 10 ml Acetonitril gegeben und die gebildete Mischung wurde dann 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde zu einer gesättigten wässrigen Lösung von 30 ml Natriumchlorid unter Eiskühlung gegeben und die Mischung wurde dann zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer eisgekühlten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde dor Rückstand durch Kioselgol-Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei man 0,071 g (23 %) der Titelverbindung als hellgelbe schaumige Substanz erhielt. Rf-Wert = 0,60 (Benzol:Ethylacetat = 5:1) .

IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1775, 1720, 1615

NMR

ppm: 1,00 (3Η, t, J=7Hz),

1,81 (3H, d, J=7Hz),

2_?31 (2H, q, J=7Hz), 3,43 (3H, s),

3,52 (2H, breites s) , 3,69 (3H, s) ,

4,10 (IH, d, J=14Hz),

4₉30 (IH, d, J=14Hz), 4,91 (IH, s),

6,01 (IH, q, J=7Hz), 6,78 (IH, s),

7₃0 ~ 7,5 (1OH, m), 7^90 (IH, s).'

CO₂QIPh₂

PhCHC£CC/.₂CH=N

CO₂CHPh₂ CH₃

- 45 -

- 45

Zu einer Lösung von Benzhydryl-Tß-amino-S-(1-methyl-1H-tetrazol~5-yl) -thiomethyl-S-cephem^-carboxylat (0,989 g, 2,000 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde eine Lösung von 2_r2,3-Trichloro-3-phenylpropanal (quantitativ hergestellt durch Umsetzung von O^ -Chlorocinnamaldehyd mit einer überschüssigen Menge an Brom in Methylenchlorid) (0,570 g, 2,400 mmol) in 5 ml Methylenchlorid gegeben und dann wurden unter Rühren und Erwärmen im Laufe von 2 Stunden 15 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Zu der Reaktionsmischung wurden 15 ml Methylenchlorid gegeben und 10 ml des Lösungsmittels wurden im Laufe von 2 Stunden unter Rühren und Erwärmen wiederum abdestilliert. Nochmals wurden 10 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben und 10 ml des Lösungsmittels wurden im Laufe einer Stunde unter Rühren und Erwärmen abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit Wakogel C300 (100 g) (Benzol:Ethylacetat = 10:1 als Entwicklungsmittel) gereinigt. Die kombinierten Fraktionen von Rf-Wert = 0,65 (BenzoltEthylacetat ■= 4:1) wurden unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man 1,200 g (Ausbeute 84 %) der Titelverbindung als farblose schaumige Substanz erhielt.

IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1780, 1720

NMR (CDCA₃) δ ppm: 3,59 (2H, breites s), 3,68 (3H, s) , 4,09 (IH, d, J=14Hz), 4,35 (IH, d, J=14Hz),

4,96 (IH, d, J=5Hz), 5,2 ~ 5,5 (2H, m),

6,77 (IH, s) , 7,0 ~ 7,5 (1OH, m) ,

7,99 + 8,07 (IH, d, J=2Hz, + d, J=2Hz).

- 46 -

Beispiel 8

3- (1 -methoxy_-1H;;tetrcizol-5-y_l) ~thi carboxy_lat

PhCHOtCC^CH =

CO₂CHPh₂ CH₃

PhCH = CC^CH =

OCH₃

Zu einer Mischung aus Benzhydryl-7ß-(2',2·,3'-trichloro-3'-phenylpropylidenamino) -3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (0,357 g, 0,500 mmol) und Borax (Na₂B₄O₇-IOH₂O) (0,572 g, 1,500 mmol) wurde eine Mischung aus 5 ml Methanol und 5 ml Acetonitril unter Eiskühlung gegeben und die Mischung wurde unter Eiskühlung 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer eiskalten gesättigten, wässrigen Lösung von 20 ml Natriumchlorid gegeben und die erhaltene Mischung wurde dann zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesium-

- 47 -

sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Wakogel C300 (30 g) (BentolrEthylacetat = 10:1 als Entwicklungsmittel) gereinigt. Die kombinierten Fraktionen von Rf = 0,6 (Benzol: Ethylacetat = 4:1) wurden unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,293 g (Ausbeute 87 %) der Titelverbindung als bellgelbe schaumige Substanz erhielt. 10 IR (KBr-Tablettenmethode) cm"¹: 1778, 1720, 1605

(1610 Schulter)

NMR (CDCA₃) δ ppm: 3₃ 49 (3H, s), 3,52 (2H, breites s) ,

3,66 (3H, s), 4,10 (IH, d, J=14Hz),

4,34 (IH, d, J=14Hz), 4,96 (IH, s),

6,80 (IH, s) , 7,0 ~ 7j8 (16H, m) ,

8,28 (IH, s)

Synthesebeispiel 11

= CCZCH =

CO₂CHPh

OCH

BrCH₂CON

(1) Zu einer Lösung von Benzhydryl--7ß- (2 ' -chloro·

cinnamylidenamino)-VoO-methoxy-S-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (0,290 g, 0,431 mraol) in 7 ml Ethylacctat wurde unter Eiskühlung eine

♦ O # ·

- 49 -

Lösung von Girard T-Reagenz (0,361 g, 2,15 mmol) und 0,25 ml Essigsäure in 14 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde unter Eiskühlung 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer eisgekühlten gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat (30 ml) gegeben und die Mischung wurde dann mit je 20 ml Ethylacetat zweimal extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit je 20 ml Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man eine Lösung von Benzhydryl-7ß-amino-7cC -methoxy-3- (1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-S-cephem^- carboxylat in Ethylacetat erhielt.

(2) Die Ethylacetatlösung des gemäss (1) erhaltenen Aminoesters wurde in gleicher Weise wie im Synthesebeispiel 7-(2) einer Bromoacetylierung unterworfen, wobei man 0,201 g (72 %) der Titelverbindung als weisse Kristalle erhielt. Schmelzpunkt, IR-Spektren und NMR-Spektren stimmten gut überein mit den in Beispiel 7 erhaltenen, sowie auch mit den Literaturwerten (JA-OS 30 196/ 1979) .

Claims (8)

HOFFMANN · ISI TlJE'«& FARTNEK"" PAT 14 N TAN W ALT K DR. ING. E. HOFFJdANN (1930-1976) . DIPL -ING. WVEITLE · D R. R I: R. NAT. K. H OFFMAN N · Dl Pl.-I NG. W. LEM N DIPL.-ING. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE A . D-8000 MPNCHEN81 . TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE) 36 641 o/wa MEIJI SEIKA KAISHA LTD., TOKYO / JAPAN Neue Cephemverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung PATENTANSPRÜCHE

1. Cephemverbindung der allgemeinen Formel

OCH₃ ^R>C = C-CH=N

T?3 I

^R YC

COR²

worin bedeuten:
10

R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -A-B, worin A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und B

eine Acylgruppe darstellt; eine substituierte odor unsubstituierto heterozyklischc Gruppe, enthaltend als Ringatont wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoffatom, Nitroatom und Schwefelatom; oder eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe j

R eine Hydroxygruppe oder eine carboxylgeschützte Gruppe j

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R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe;
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Y ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe .

2. Cephemverbindung gemäss Anspruch 1, dadurch . g e -

ι kennzeichnet, dass R eine Acetoxygruppo odor eine (1-Mothyl-1]l-teitrazol-5~yl)-thiogruppc ist.

3, Cephemverbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Y ein Halogenatom ist.

4. Cephemverbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e -

2 kennzeichnet, dass R ein' gruppe oder eine Benzhydrylgruppe ist.

kennzeichnet, dass R eine t-Butyl-

• · 9 (I ·

5. Cephemverbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e -

1 kennzeichnet, dass R eine Acetoxygruppe oder eine (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio-

2
gruppe, Y ein Chloratom und R eine Benzhydrylgruppe ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephemverbindung der allgemeinen Formel

X²X*
R*-C-C-CH= N-r-f

COR

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worin R , R , R , R und Y die in Anspruch 1 ange-

1 2 gebenen Bedeutungen haben und X und X gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Halogenatom darstellen, in Gegenwart von Methanol der Einwirkung eines Säurebindungsmittels aussetzt.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch g e k e η η zeichnet, dass das Säurebindungsmittel Borax, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Lithiummethoxid und/oder Aluminiumoxid ist.

8. Verwendung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 als Zwischenprodukt zur Synthese von Cephalosporin-Antibiotika mit einer Methoxygruppe in der lob -Stellung.