DE2249085A1

DE2249085A1 - Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2249085A1
Application number: DE2249085A
Authority: DE
Inventors: George Burton; John Sydney Davies; Ann Frances Hubbard
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1971-10-08
Filing date: 1972-10-06
Publication date: 1973-04-12
Also published as: GB1424186A; US3926955A; JPS4844295A; JPS5525193B2

Description

"Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung" Priorität: 8. Oktober 1971 - Großbritannien - Nr. 46 929/71

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Penicillinen_a die sich von der 6-Äminopenieillansäure ableiten und wertvolle antibakterielle Mittel sind. Außerdem können diese Penicilline als Nährzusätze zu Tierfutter verwendet werden, und sie eignen sich zur Behandlung der Mastitis beim Yieh und stellen wertvolle Pharmazeutika für die Tier-, und Humanmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten dar, die durch gram* positive, und gram-nega tive Bakterien hervorgerufen werden«

Gegenstand der Erfindung sind <^-CarbQxypenieilline der allge.-meinen Formel (I), deren nichtstoxischen Salze und hydroliaier baren Ester,

R.CH.CO.NH.CH

CO,OH

CO-

CH C

(I)

CH, CO. OH

30981S/1253

in der R einen gesättigten heterocyclischen oder Cycloalkylrest bedeutet.

Die Salze der Penicilline der allgemeinen Formel (I) sind nichttoxische Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. Salze von nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine» z.B. Triäthylarnin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin» 1-Ephenamin, N»N -Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin» N,N -Bis-dehydro-abietyläthylendiamin und andere Afliine, die mit Benzylpenicillin Salze bilden.

Die Ester der erfindungsgemäßen Penicilline sind nicht-toxische Ester, Insbesondere solche, die im Körper selbst leicht hydrolisieren und dadurch die zugrundeliegenden Penicillansäurederivate freisetzen. Beispiele solcher Ester sind Acy loxyalliy Jester» ins· besondere die Acyloxymethy3.ester, wie Aeetoxymethyl* und Fivalo» yloxymethylester,

• FUr den heterocyclischen Rest R in der allgemein«!» Formel (ϊ) werden monocyclische heteroeyclisohe Reefce mit 5 h%9 ?_# inalöe-

^ÜIB£B
sondere 6 Ringkohlenstoffafjjbevorzugl«. Auch Reste mit mehr als einem Heteroatom im Ring, wobei «lie atome gleich oder verschieden sein können» sind geeignet. Spezielle Beispiele fUr gesättigte heterocyclische Reste R sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bis (VI)

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■·ζ-

(II)

(in)

(IV)

in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe der

V 1 Ί

Formel ^>SOp oder ^N-R bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aryloxycarbony!rest darstellt.

Für den Cycloalkylrest R in der allgemeinen Formel (i) werden Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring bevorzugt, z.B. Cyclopropyl, Cyelopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Penicilline der allgemeinen Formel (I), deren Salze und Ester, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure, deren Salz oder Ester, oder Silyl-6-Aminopenicillansäure mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (VII) umsetzt, . " - " "

CH.CO.OH

(VII)

CO X

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in der R wie in Formel (I) definiert ist und X ein Chloratom,

2 eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OR bedeutet,

wobei R einen Alkyl-, Aryl- oder gegebenenfalls einen substituierten Benzylrest , der anschließend abgespalten wird, bedeutet.

Die reaktiven Derivate der Säure der Formel (VII) können ein Säurehalogenid, Azid, Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder das reaktive Zwischenprodukt aus der Säure und einem Carbodiimid oder Carbonyldiimidazol sein.

Der Rest R ' kann zur Herstellung des freien Penicillins durch katalytische Hydrierung abgespalten werden, z.B. durch Hydrierung des geschützten Derivats in Gegenwart eines Katalysators. Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen bei Rauint emperatur und Atmosphärendruck, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches 5 bis 9 beträgt. Als Lösungsmittel für die Hydrierung verwendet man normalerweise Wasser, doch kann man auch andere nlcht-reduzierende Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan, oder Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser verwenden.

Als Katalysator für die Hydrierung wird Palladium bevorzugt» doch kann man auch andere Katalysatoren, wie Nickel, Platin oder Rhodium verwenden. Die Katalysatoren können auf einem inerten Träger, z.B. Barium- oder Calciumcarbonat oder Kohle, eingesetzt werden.

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Eine Schwierigkeit, die bei der Herstellung der erflndungsgemäßen' Penicilline gelegentlich auftritt, ist die bekannte Neigung der Malonsäurederivate, unter bestimmten Bedingungen, z.B. beim Erhitzen, zu deearboxylleren. Tritt bei einer, der Zwischenstufen eine solche Seitenkettenreaktion auf, kann das Endprodukt als Verunreinigung ein decarboxyliertes Penicillin der 'allgemeinen Formel (¹VIII) enthalten.

GB-.

CS C" (¥111)

j J ^m3 ij CS, CQGH

BIe Anwesenheit eines solchen zweiten Penicillins ist durch Papierchromatographie leicht festzustellen. Die .Anwesenheit des decarboxylierten Penicillins der Formel (VIIl) als Verunreinigung des erfindungsgemäßen Penicillins Ist nicht unbedingt ein Nachteil» Ist eine Entfernung des verunreinigenden Penicillins erwünscht, so kann dies auf verschiedene Weisen anhand . der bekannten Eigenschaften solcher Penicilline geschehen.

In einigen Fällen kann die Trennung durch Kolonnen-Chromatographie oder durch Umkristallisieren erfolgen, -In einigen anderen Fällen wird das decarboxylierte Penicillin der allgemeinen Formel (VIII) in ein geeignetes organisches Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 2,5 bis 4 extrahiert. Unter diesen Bedingungen bleibt das als Hauptprodukt anfallende erfindungsgemäße Penicillin im wesentlichen in der wässrigen Phase. Man kann auch eine Lösung

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" ⁶- 2243085

der gemischten Penicilline mit einem Enzym» wie der Iiitdase» die durch gewisse Escherichia-Coli-Stämrac erzeugt wird, inkubieren. Diese Amidase baut das decarboxylierte Penicillin der Formel (VIII) zu 6-Aminopenicillansäure ab, wogegen das erfindungsgemäße Penicillin der allgemeinen Formel (I) nicht angegriffen wird.

Da die erfindungsgemäßen antibiotlschen Verbindungen relativ instabil sind und sich chemisch rasch verändern, was zu einem Verlust der antlbiotischen Aktivität führt, sollte man, um eine Zersetzung zu vermeiden, genügend milde Reaktlons- und Isolierungsbedingungen wählen.

Die Ester der erfindungsgemäßen Penicilline können durch direkte Veresterung des Penicillins der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, wobei be-ide Carboxylgruppen verestert eind. Soll nur die C^ -Carboxylgruppe verestert werden, so kann rean 6-AmInO-penicillansäure, deren Salz oder Silyl-ö-aminopenicillaiisäure mit einem reaktiven Derivat des entsprechenden Monoesters der Seitenkettensäure umsetzen- Soll nur die ^-Carboxylgruppe verestert werden, so setzt man den entsprechenden 6-Äainopenleillansäureester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) um.

, zwei Die erfindungsgemäßen Penicilline können in mindes tens/eplmeren Formen auftreten, da das mit * markierte Kohlenstoffatom asymmetrisch ist.

S χ

R. CH. CO. NH. CH CU

(U

CO. OH CC- -— N CH. CO. OH

30981 s/tasi

:■ -.",■■ ■ * ^Ί * "

'■"'"■■'■■'"'■- 2 2 A 9 O 8

Stört Jedoch ein Heteroatom in dem Rest R die Symmetrie des Ringsystems, so wird ein weiteres asymmetrisches Zentrum eingeführt, womit ein weiteres epimeres Paar möglich ist. Die erfindungsgemäßen Penicilline können daher sowohl als rei ne Epimere als auch als Gemische der Epimere isoliert werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.·

Beispiel 1

d -Carboxyeyelopropyl-methy!penicillin ^a) Cyclopropylmalonsäure-inonobenzy !ester

Ein Lösung von 2 g Cyclopropylmalonsäure in 20 ml getrocknetem Äther wird mit 1,2 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird am"Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt, dann ivird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende gummiartige Produkt'wird mit einer Lösung von 1,5 S Benzylalkohol in 20 ml Äther verrührt _: und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser gewaschen und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis die Extrakte alkalisch sind. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden mit 20 ml Äther gewaschen, die wässrige Phase wird mit ) 5 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei ein öl ausfällt, das 3 mal mit je J>0 ml Methylendichlorid extrahiert wird. Die Extrakte werden 4 mal mit je j50 ml' Wasser gewaschen^- über wasserfreiem

Magnesiumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur und unter vermindertem

/Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1 g eines schwach«·

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gelben Öls, das mit Leichtbenzin (Kp. 60 bis 8o°C) überschichtet wird. Im Vakuumexsicator verfestigt sich dieses ölj man erhält 800 mg weiße Kristalle (49 %), Fp. 56 bis 60°C). NMR /CDCl₅/^ 7^17,67 (s, IH, saures Proton), 2,7 (s, 5H, aromatische Protonen), 4,77 (s, 2H, Benzylmethylen-Protonen), 7,26 (d, IH,< -Proton), 8,3-8,9 (m, IH, Cyclopropanmethin-Proton), 9,l-9#8 (m, 4h, Cyclopropanmethylen-Protonen).

b) c< -(Benzyloxycarbonylj-cyclopropyl-methylpenlclllin

mono
2,3^ g CyclopropymalonsäureVbenzylester werden 1 Stunde lang bei

7O⁰C mit 5 ml Thionylchlorid erhitzt..Nach dem Abdestlllieren des

dertem Druck überschüsöi&en Tnionylchlorids unter vermin/ ^{wird die} Lösung in 50 ml getrocknetem Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 2,l6g 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Wasser, die vorher mit 10 ml 1 η Natriumhydroxid, 15 ml 1 η Natriumbicarbonat und 25 ml Aceton behandelt und auf 12⁰C abgekühlt worden 1st, versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Es entsteht eine klare Lösung, die 3 mal mit je 50 ml Äther gewaschen wird. Die wässrige Lösung wird mit 50 ml Äther überschlchtet, mit 1 η Salzsäure unter Rühren auf pH 1,5 bis 2,0 angesäuert und 2 mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, das Penicillin wird mit einer 1 η Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis die wässrigen Extrakte einen pH-Wert von 6,5 bis 7 haben. Die wässrige Lösung wird bei Raumtemperatur eingedampft; man erhält das Penicillin als weißes, nicht-kristallisiurendes Natriumsalz. Ausbeute: 3,5 g (77 %)·
NMR (P₂O) J ppm: 2,7 (s, 5H, aromatische Protonen), 4,2-4,7

3 C 9 S 1 5 / 1 2 5 3

(m, 2H, ß-Lactam-Protonen); 4,85 (s, 2H, Benzylmethylen-Protonen)/

5.72 (breit, s , IH, C^-Proton); 7,l8 (d, IH,^-Proton); 8-8,9 (m, 7H,gem-Dimethyl +"Cyclopropylmethyl); 9,2-9,8 (m, 4H, Cyclopropylring-Methylen-Protonen).

c) (λ -Carboxycyclopropyl-methylpenicillin

5 $> Palladium auf 3 g Calciumcarbonat in 10 ml Wasser werden vorhydriert und mit 1,5 g ⁰^- (Benzyloxycarbonyl)-cyolopropyl-methylpenicillin in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Wasserstoff so lange geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen

Diatomeenerde
wird. Die Lösung wird durch / filtriert. Nach dem Eindampfen unter verminderter Temperatur und Druck erhält man das o( -Carboxycyclopropyl-methylpenicillin als weißes, nicht-kristallisierendes Calciumsalz. Ausbeute: 1 g (8o %). NMR (D₂O) ίppm: 4,2-4,6 (m, 2H, ß-Lactam-Protonen)i

5.73 (s, IH, C₃-Proton); 7,49 (d, IH,d-Proton); 8-9 (m, 7H, Cyclopropylmethin + gem-Dimethyl-Protonen); 9-9,8 (m, 4H, Cyclopropylring-Methylen-Protonen).

Beispiel2

(X-Carboxycyclopentyl-methylpenicillin

monoa) Cyclopentylmalonsäure-/penzylester

6,88 g Cyclopentylrnalonsäure in 30 ml Äther werden mit 1 Äquivalent Thionylchlorid und dann mit 4,32 g Benzylalkohol gemäß-Beispiel 1 a) versetzt. Man erhält den Halbester als schwachbraunes, gummiartiges Produkt. Ausbeute: 3,5 g (30 %).

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NMR (CDCl₅)JpPm: 1,05 (s, IH, saures Proton); 2,72 (s, 5H, aromatisch); 4,85 (s, 2H, Methylen-Protonen); 6,7 (d, IH, cX-Proton); 7,2-9 (m, 9H, Cyclopentylring-Protonen).

b) o( -(Benzyloxycarbonyl)-cyclopentyl-methylpenicillin

mono

3,5 ß CyclopentylmalonsäureVüehzylester werden mit 7 ml Thionylchlorid bei 70 C 1 Stunde lang umgesetzt. Durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure in wässriger Aceton-Blcarbonatlösung und nachfolgender Natriumbicarbonat-Extraktion gemäß Beispiel 1 b) erhält manC^-(Benzyloxycarbonyl)-cyclopentyi-rethylpenicillin als weißen, nicht-kristallisierendes Natriumsalz. Ausbeute: 4,8 g (74 %).

c) c4 -Carboxy cy el open ty 1-me thy !penicillin

Gemäß Beispiel 1 c) werden 2 g (/- (Benzyloxycarbonyl)-cyclopentylmethylpenicillin in Gegenwart von 5 % Palladium auf 6 g Calciumcarbonat als Katalysator hydriert. Man erhält 1,5 g (90 %) Calciumsalz von cX-Carboxycyclopentyl-methy!penicillin.

Beispiel^

c(-Carboxycyclohexyl-methylpeniclllin
^a) Cyclohexylmalon.säure^benzylester

7,44 g Cyclohexylmalonsäure werden gemäß Beispiel 1 a) mit 4,32 g Benzylalkohol versetzt. Man erhält den Cyclohexylmalonsäure-monobenzylester als schwach-braunes, gummiartiges Produkt, das nach der Behandlung mit Leichtbenzin (Kp. 60 Ms 8O°C) einen weißen Peststoff Kibt. Ausbeute: 4 g (55 #), I¹¹P. 58 bis 64⁰C.

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NMR (CDCl.,) I ppm : 2,7 (s, 5H, aromatische Protonen); 4,8 (s, 2H, Benzylrnethylen-Protonen)} 6,72 (d, IH, oi-Proton); 7,6-9,2. (m, HH, Cyc1ohexyIring-Prοtonen).

h) °(~ (Benzyloxycarbonyl)-cyclohexyl-methylpenicillin

Nach der Acylierung von 6-Aminopenieülansäure gemäß Beispiel 1 b) erhält man °(-(Benzyloxycarbonyl)-cyclohexyl-methylpenicillin

als weißes, nieht-kristallisierendes Natriumsalz in 57pr©senti-Ausbeute.

NMR /(CD^)₂C=O/-^ppm : 2,64 (s, 5H, aromatische Protonen"); 4,4 (s, 2H, ^-Lactam-Protonen);4,82 (s, 2H, Benzylmethylen-Protonen); 5,77 (s, IH, C-,-Proton); 6,65 (d, IH, ^-Pr ο ton);-8-9»2 (m, 17H, Cyclohexylring-Protonen + gem-Dimethyl-Protonen).

c) c<-Carboxycyclohexyl-methylpenicillin'

1*5 g cK-(Benzyloxycarbonyl)-cyclohexyr-methylpenicillin werden gemäß Beispiel Ic) mit 5 % Palladium auf 4 g Calciumcarbonat hydriert. Man erhält 1 g (82 %) Calciumsalz von σ^-Carboxycyclohexyl-methylpenicillin als weißen, nicht-kristallisierenden Fest stoff.

Beispiel 4

c^-Carboxycycloheptyl-methylpenicillin

mop ο
a) Cyclohepty!malonsäure-fcenzy!ester

10 g Cyclohepty!malonsäure werden gemäß Beispiel 1 a) in den Benzylester umgewandelt. Nach dem Trocknen im Vakuumexsicator über Phosphorpentoxid für mehrere Tage erhält man einen wachs-

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artigen Peststoff. Ausbeute: 6,6 g (46 %), Fp. 64 bis 69°C. NMR (CDCl-J S ppm : -0,3 (s, IH, Säure-Proton); 2,68 (s, 5H, aromatische Protonen); 4,8l (s, 2H, Methylen-Protonen); 6,6 (d, IH, ei-Proton); 8-9 (m, 12H, Cycloheptylring-Protonen).

^) °* - (Denzyloxycarbonyl )-cycloheptyl-methylpenicillin

Nach der Acylierung von 6-Aminopenicillansäure gemäß Beispiel 1 b) erhält man <*-(Benzyloxycarbonyl)-cycloheptyl-methylpenicillin als weißes, nieht-kristallisierendes Natriumsalz in 69prozentititsi· Ausbeute.

NMR /~(CO^)₂S^qJippm : 2,7 (s, 5H, aromatische Protonen); 4,4-4,8. (m, 2H, ß-Lactam-Protonen); 4,9 (s, 2H, Benzylmethylen- Protonen); 6,05 (s, IH, C,-Proton); 6,44 (d, IH, et-Proton); 7,6-9,1 (m, 19H, Cycloheptylring-Protonen + gem-Dimethyl).

^c) ⁰^ -Carbo χ y eye lohe ρ tyl-methy !penicillin

2 g o(-(Benzyloxycarbonyl)-cycloheptyl-methylpenicillin werden gemäß Beispiel 1 a) mit 5 % Palladium auf 6 g Calciumcarbonat hydriert. Mnn erhält 1,59 g (94 %) Calciumsalz von«/-Carboxycycloheptyl-riiethylpenicillin als weißen, nicht-kristalllsierenden Feststoff.

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Beispiel 5

olCarboxy^-tetrahydropyranyl-methylpenicillin

„jnono

a) 2-Tetrahydropyr any lmalonsäure-Tbenzy !ester

Aus 7,25 S N-Witroso-N.-benzyl-toluol-4-sulfonamid, 1,55 g Natriummethylat, 5 ml Methanol und 30 ml Äther wird eine ätherische rote Phenyldiazomethanlösung hergestellt, die tropfenweise unter Rühren zu 4,6 g 2-Tetrahydropyrany!malonsäure in 25 ml Äther zugesetzt wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann mit gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung extrahiert, bis die Extrakte alkalisch sind. Die vereinigten Extrakte werden mit 15 ml Äther gewaschen und auf pH 1 mit 5 η Salzsäure angesäuert. Es fällt ein öl aus, das 3 mal mit je 50 ml Methylendichlorid extrahiert wird. Die vereinigten Methylendichloridextrakte werden 4 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein schwachbraunes öl in 4öprozentiger Ausbeute.

NMR (^CDC13^ppm-^: °'⁵ (^s* ^1H* Säure-Proton); 2,7 (s, 5H, aromatische Protonen); 4,8 (s, 2H, Methylen-Protonen); 5»8-6,8 (m, c<-Proton + C^-Methin- + Gg-Methylen-Protonen); 8-9" (m, 6H, Ringmethylen-Protonen).

b) o(- (Bcnzy!oxycarbonyl)-2-tetrahydropyranyl-methylponleillan-

ss.urc-Denzyle.3ter

niorio Eine Lösung von 2,6 g 2-Tetrahydropyranylmalonsäure-/b^in'zjlester, 3,12 g 6-Amlnopenicillansäure-benzylester und 0,66 g Triethylamin in 33 ml durch Durchlaufen einer basischen Aluminiumoxid-Kolonne gereinigtem MethylendLchlorid, wird mit 1,34 g Dicyclo-

hexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch erhitzt sich» es wird im Wasserbad abgekühlt und 5 Stunden lang gerührt. Kurz nach Beginn der Reaktion fällt ein Dioyclohexylharnstoff-Miederschlag aus; am Ende der Reaktionszeit werden 0,5 ml Essigsäure zugesetzt, das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure, Wasser, 50prozentiger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Schließlich wird es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird

veriairidc-rtem _Druck
unter~7 aEdestflTlert. Das Produkt wird im Vakuumexsicator getrocknet. Man erhält 3 g (55 %) eines cremeartigen Schaums.

NMR /(CD^)₂SO/ $ : 2,5-2,8 (2s, 1OH, aromatische Protonen); ^3-^,7 (m, 2H, ß-Lactam-Protonen); 4,8-5 (^H, Benzylmethylen-Protonen); 5,59 (s, IH₁ C,-Proton); 5,8-7 (m, 4h, o<_proton + zu Sauerstoff benachbarte Protonen); 8-9 (m, 13H, Tetrahydropyranylring-Protonen + gem-Dimethyl).

^c) ⁰^ ^C a r boxy-2 - te tr ahy dropyr any 1-me thy !penicillin 1,5 E o(-(Benzyloxycarbonyl)-2-tetrahydropyrany1-methylpenieillansäur^r--ber.7,yiecter in 10 ml Äthanol werden zu einem vorhydrierten Gemisch von 5 $> Palladium auf 1,5 S Calciumcarbonat in 10 ml Äthnnol p^g-iben. Dan Gemisch wlrä unter Wasserstoff geschüttelt, bis koin Wajjsor:- to ff ixe ar aufgenommen wird. Das Gemisch wird d.arc.^Ki / i'i. 1 triert, das Äthanol wird bei niedi-i^tsi* Tempe-

. unter
rati!-' uiici ·'■/jrmf ndert'3m Druck abdesti Liiert. Man erhält ein ■ schv.M^h-nr-äunes, gummiar'tlgüL Produlct. Das Produkt wird in 30 ml Äther g'Vlööt, mit 1 η Natriumbicarbonatlösung. extrahiert, bis der pil-Wtpt der Extrakte 6,5 beträgt. Nach dem Eindampfen der

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Bicarbonat-Extrakte erhält man einen Schaum, der im Vakuumexsicator über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Man erhält 900 mg (89 %) des Penicillins als weißes* nicht-kristallisierendes Nafcri unisalz.

Beispiel 6

Mono ^a) Tetrahydrothiopnen-l_J,l-dioxid-3-yl~malonsäure./tx:nzylester

6,66 g (0,03 Mol) Tetrahydrothiophen-1,l-dioxid~3-yl-malonsäure (hergestellt nach H.E. Faitft in "J.Org.Chem." 1962, 27, S. 2889) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, tropfenweise mit einer ätherischen Phenyldiazomethanlosung (hergestellt aus 8,6 g (0,03 Mol) N-Mtroso-N-benzyl-toluol-4-sulfonamid nach C.Gä Overberger in "J.Org.Chem.", I963, 28,s.5921)versetzt und gerührt. Diese

Lösung wird weitere 3 Stunden gerührt, dann wird das Lösungsvei-iiiinderteni Druck

mittel unter T abdestilliert, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten Natriurnbicarbonatlösung extrahiert. Die Extrakte werden mit .Äthylacetat gewaschen, auf pH 0,5 niit 5 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Magne-

-ygrmindertem lh■ uck siumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter / ~ abdestilliert. Man erhJr^t J>_th6 g eines gelben Öls, das durch Kolonnen-Chromatographi t. an Kieselgel mit Benzoü/Äthylacetat ^i : 1 als Eluanz gereinif.t vjird. Man erhält 1,5 g (12 %) eines V₁ ¹GOh.',artigen Feststoffes; Fp. 106 bis ll'l°C.

NMR I(CO~)₂COJ E : 2,60 (s, 5H, aromatische Protono?)-,

3,48 (s, 2H, D-rzylmethylen); 5,^8 (s, IH, o(-Proton); 6,?-8Ji (m, 7H, Tetrahydrothiophen-l,1-dioxidring-Protonen).

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) ⁰^ -(Benzy3oxycarbonyl)-tetrahydrothlophen-1,l-diqxid-;5-ylme thylpen1c i11in

mono _o

Tbenzylester werden bei 70 C ] Stunde lang mit 2,5 ml Thionyl-

1*63 g (0,005 Mol) Tetrahydrothiophen-l,l-dioxid-3-yl-malonsMurt:-

2,5 ml Thionylyermindertem Druck Chlorid gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter / abdestilliert, der Rückstand wird in wasserfreiem Aceton gelöst. Diese Lösung wird zu einer gerührten, auf 12°C abgekühlten Lösung von l,08 g (0,005 Mol) 6-Aminopenioillansäure in 25 ml Wasser, 12,5 ml Aceton, 7,5 ml 1 η Natriumbicarbonat und 5 ml

1 η Natriumhydroxid gegeben. Diese Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann j5 roal mit Äther gewaschen, mit Äther überschichtet und mit 1 η Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird

2 mal mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit einer 1 η Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis der Gesamtextrakt einen pH-Wert von 7 hat.

unfrei· Das Wasser wird bei niedriger Temperatur und/verhindertem

Vermindertem Drück. Druck abdestilliert, der Rückstand wird unter 7 übe r Ph ο s ph orpentoxid getrocknet. Man erhält 2,04 g (76,4 #) Natriumsalz von o(-(Benzyloxycarbonyl)-tetrahydrothiophen-1.1-dioxid-3-yl-methylpenicillin.

^c) ⁰^ -Carboxytetrahydro-thiophen-1,1-dioxid-^-yl-methylpenicillin

1 g Nafcriurnsalz von ü(- (Benzyloxycarbonyl)-tetrahydrothiophen-1,l-dioxid-3-yl-methylpenicillin in 10 ml Wasser werden zu einem vorhydrierten Gemisch von 5 % Palladium auf J> g Calciumcarbonat in 50 ml Wasser gegeben und hydriert, bis kein Wasserstoff mehr

Diatomeenerde aufgenommen wird. Die Suspension wird durch 7 filtriert} das

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Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 0,8 g (93 %) Calciumsalz von ck -Carboxytetrahydrothiophen-1,1-dioxid-3-ylmethylpenicillin.

Beispiel 7 C^-Carboxytetrahydrothicphen^-yl-me thy !penicillin

0,95 g (0,005 Mol) Tetrahydrothiophen-3-yl-malonsäure werden in 3 ml trockenem Äther gelöst, mit 0,4 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; der Rückstand wird in 25 ml trockenem Aceton gelöst und tropfenweise mit einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 1,08 g (0,005 Mol) 6-Aminopenicillansäure

Wasser
in 25 mLi 5 mJHl η Natriumhydroxid, 7» 5 ml 1 η Nafcriumbicarbonat und 22,5 ml Aceton versetzt. Zugleich wird auch eine 1 η Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, um den pH-Wert auf 6 zu halten. Die klare Lösung wird 3 mal mit je 25 ml Äther gewaschen,, mit 1 η Salzsäure auf pH 1,5 bis 2,0 angesäuert und mit 25 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird noch 2 mal mit je 25 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird mit 10 nil 1 η Natriumbi-

vcrmincicrtcm Dru^k

carbonatlösung extrahiert. Nach dem Eindampfen unter/ erhält' man 1,6 g (78 %) des Penicillins als gelben, nicht-kristallisierendon Feststoff.

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Beispiel 8

oC-Carboxy-4-tetranydrothlapyranyl-methylpenicillin a) Benzolsulfonsäure-4-tetrahydrothiapyranylester

Eine Lösung von 13» 7 g 4-Tetrahydrothiapyranol in 3&,^ι\- g trockenem Pyridin wird unter Rühren und Kühlung auf -10 bis O⁰C langsam mit einer Lösung von 21,2 g Benzolsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2k Stunden lang bei 2 bis 3°C stehengelassen, dann unter kräftigern Schütteln in ein Gemisch aus 150 g Eis und 65 ml 5 η Salzsäure eingegossen. Das ausgefallene Produkt wird mit kalter 1 η Salzsäure behandelt, abfil-

verininüe 1· t em_ U r u c k triert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter / getrocknet. Man erhält 28 g (93■%) weiße Kristalle., die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Pp. von 65 bis 66⁰C haben.

k) ^-Tetrahydrothiapyranylmalonsäure-diäthylester

7*22 g Benzolsulfonsäureester in 15 ml absolutem Alkohol werden mit einer Natriummalonsäure-diäthylester-Lösung,hergestellt aus 1,6 g Natrium, 2β,5 g Malonsäurediathylester und 20 ml Alkohol, versetzt und unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Der

¹I,

Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Nach dem Ansäuern der Lösung mit 5 η Salzsäure l'ällt ein Öl aus, das in Äther aufgenommen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand destilliert; man erhält 6 g (83 %) ^-Tetrahydrothiapyranylmalonsäure-diäthylester,

Kp. . _r : 120 bis 12^⁰C.
¹^ , 1, 0 mm

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c) Tetrahyd,rothiapyranyl-4-malonsäure

Eine Lösung von 6 g 4-Tetrahydrothiap'yranylmalonsäure-diäthylester und 5 g Natriumhydroxid in 37j5 ml 33prozentigem Äthanol wird 1,5 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird dann abgekühlt, das Äthanol abdestilliert, die wässrige Lösung mit Äther extrahiert, um eventuell vorhandenes Ausgangsprodukt zu entfernen. Die wässrige Phase wird angesäuert und über Nacht kontinuierlich mit Äther extrahiert. Man erhält 3,53 g (75 %) Tetrahydrothiapyranyl-4-malonsäure; Pp. 142 bis l44°C (unter Zersetzung).

d) gC-Carboxy-4-tetrahydrothiapyranyl-methylpehicillin

1,02 g Tetrahydrothiapyranyl-4-malonsäure werden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 5 ml Oxalylchlorid gerührt« Überschüssiges

vermindertem Druck
Oxalylchlorid wird unter / abdestiiiiert. Der Rückstand wird · in wasserfreiem Aceton gelöst. Diese Lösung wird zu einer gerührten, auf 10⁰C abgekühlten Lösung von 1,08 g 6-Aininopenicillansäure in 25 ml Wasser, 12,5 ml Aceton, 7*5 ml 1 η Natriumbicarbonat und 5 ml 1 η Natriumhydroxid zugegeben. Diese Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, 3 mal mit Äther gewaschen, mit Äther überschichtet und mit 1 η Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird noch 2 mal mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit 1 η Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis der Gesamtextrakt einen pH-Wert von 7 hat. Nach dem Gefriertrocknen erhält man 8θΟ mg (4o %) weißes Dinatriumsalz von o(_Carboxy-4-tetrahydrothiapyranyl-methylpenicillin.

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IJMR /^2^0j^^ppm ^: ^'3-4,6 (^m' ^2H' ß-Lac tarn-Pro tonen) j 5,73 (s, IH, C,-Proton); 7,03 (Cl, IH, ^-proton); 7,1-7,5 (m, 4h, Ringmethylen-Protonen); 7,8-9 (m, HH, Ringmethylen-+ Ringmethin- + gem-Dimethyl-Protonen).

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Claims

2249:0:&5

Patentansprüche

1. Penicilline der allgemeinen Formel (I), deren nicht-toxlsehe Salze und hydrolisierbaren Ester,

R.CH.C0.M.GH—— GH C-GH₃

COOH CO— Bi —-· CH.COOH

in der R ein gesättigter heterocycleseher oder Cycloalkylrest ist.

2. Penicilline nach Anspruch- 1, Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R in Formel (I) eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclqheptyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydrothiophen-1,l-dioxid-3-yl-Tetrahydrothiophen-3-yl- oder Tetrahydrothiapyran-4-yl~Gruppe bedeutet.

J). Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure, deren Salze oder Ester oder Silyl-6-aminopenicillansäure mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel (VII) umsetzt

R— CH. 00. OH

I - (VII)

CO X

in der R nach Anspruch 1, Formel (I) definiert ist und X ein Chloratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel ~^0R* bedeutet, wobei R einen Alkyl- oder Arylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt.

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224908S

4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet,, daß ala reaktives Derivat der Säure der Formel (VII) ein Säürehalogenid, Azid, Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder das reaktive Zwischenprodukt aus der Säure und einem Carbodiimid oder Garbonyldiimidazol verwendet v/ird.

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