DE2130730A1 - Bicyclische ss-Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische ss-Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2130730A1
DE2130730A1 DE19712130730 DE2130730A DE2130730A1 DE 2130730 A1 DE2130730 A1 DE 2130730A1 DE 19712130730 DE19712130730 DE 19712130730 DE 2130730 A DE2130730 A DE 2130730A DE 2130730 A1 DE2130730 A1 DE 2130730A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
solution
carboxy
general formula
lactams
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712130730
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Rapoport
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California
Original Assignee
University of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California filed Critical University of California
Publication of DE2130730A1 publication Critical patent/DE2130730A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/02—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

U..Z..: G 206 C (Do/Vo/Ge) . - 21. Juni 1971
HAPOPORO? OASE 2
THB REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA . Berkeley, California-, V.St.A.
"Bicyclisclie ^-Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung" Priorität: 22. Juni 1970, V.St.A., Nr. 48 550
Die Erfindung betrifft neue bicyclisclie ß-lactame der allgemeinen Formel (.1)
O Il
RO-C-
(I)
in der R ein Wasserstoffatom, einen C^.-Alkylrest, die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder Trichloräthylgruppe ist und Y zusammen mit den beiden Ringen gemeinsamen Atomen einen 5- oder 6-glied-
rigen Ring bedeutet.
109852/1967
Vorzugsweise stellt Y den Rest
' , ^. S^ ,CH3 " W
CH-COOR1
COOR1
dar, wobei η die Zahl 3 oder 4 ist und R^ die gleiche Bedeutung hat wie R und mit R gleich oder von R verschieden ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der bicyclischen ^-Lactame der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein cyclische o(-Ketoamid der allgemeinen Formel (II) ·
(ΐϊ)
Ν" J
in der Y die vorgenannte Bedeutung hat, bei einem pH-Wert von 5 bis 9 der Oxydation unterwirft. ' '
Me Reste R und R1. stellen ein Wasserstoffatom oder leicht abspaltbare Gruppen dar, vorzugsweise geradkettige oder verzweigte C1 .-Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butylgruppe, die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder Trichloräthylgruppe.
109852/196 7
Beispiele für ,erfindungsgemäß herstellbare /S-Lactame der allgemeinen Formel (i) sind 8-0x0-1 -azabicyclo-/^.2.. 0/-octane, 7-Oxo-i -azabicyclo-/^. 2.0_/-heptane, 7-0xo-4-thia-1-azabicyclo-/3,2.o/-heptane oder 8-0xo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2,0/-octene. Spezielle Beispiele sind
3-Garboxy-1,4-tetramethylen-2-azetidinon, 3-Carbomethoxy-1,4-tetramethylen-2-azetidinon, 3-Carboxy~1,4-trimethylen-2-azetidinon, 3-Garbomethoxy-1,4-trimetliylen-2-azetidinon, 3-Methyl-8-oxo-1-aza-5-thiabicyclo-/4.2.O/-oct-2-en-2,7-dicarbonsäure,
2-Carbomethoxy-3-methyl-8-oxo-1-aza-5-thiabicyclo-/4*2.0/-oct-2-en-7-carbonsäure,
2-tert.-Butoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-1-aza-5-tMabicyclo-/4.2,0_/-oct-2-en-7-carbonsäure, \
2-Irichloräthoxyearbonyl-3~methyl-8-oxo-1-aza-5-"fchiabicyclo-/4.2.0/-oct-2-en-7-carbonsäure,
3,3-I)imethyl-7-oxo-1-aza-4-tliiabicyclo-/3.2.07-lieptan-2,6-dicarbonsäure,
2-Carbomethoxy-»3,3-dimethyl-7-oxo-1 -aza-4-thiabicyclo -/3.2.0/-lieptan-6-carbonsäure oder
2-Carbobenzoxy-3,3-dimethyl-7-oxo-1-aza-4-thiabicyclo -/3.2.0/-heptan-6-carbonsäure.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden solche Oxydationsmittel verwendet, die gegenüber 1,2-Glykolen wirksam sind. Vorzugsweise wird die Oxydation mit Perjodaten, Wismutaten, Bleitetraacetat oder Jodosobenzoldiacetat in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung,unter Verwendung niederer
10985 27 1967
Alkanole, wie Metha- '
nol oder Äthaiiolj in Gegenwart eines Puffers, wie eines Alkaliborats oder -phosphate, bei Temperaturen von 0 bis 4O0C über einen Zeitraum von 6 bis 24 Stunden durchgeführt. Insbesondere erfolgt die Oxydation des o<-Ketoamids der allgemeinen Formel (II) mit einem Perjodat, z.B. Natriummetaperjodat, in wäßriger, z.B. mit Natriumphosphat gepufferter Lösung, bei Raumtemperatur, d.h. bei Temperaturen von etwa 20 bis 3O0O. Für die Durchführung des Verfahrens der Erfindung sind jedoch auch andere Oxydationsmittel, wie Chromsäure in Pyridin als Lösungsmittel, geeignet.
Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach üblichen Verfahren, die auch die Entfernung von überschüssigem Oxydationsmittel beinhalten, erhält man das durch Bildung einer Carboxylgruppe und Ringverkleinerung entstandene, in 3-Stellung Carboxy-substituierte yß-Lactam der allgemeinen Formel (I).
Zur Herstellung der gewünschten ß-Lactame der allgemeinen Formel (I) werden entweder solche Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R. bereits den gewünschten Substltuenten darstellt,oder der Substituent R- wird erst nach der· Herstellung des β-Lactams gegen den "gewünschten Substituenten ausgetauscht. Hierbei lassen sich die Ester nach den üblichen Verfahren in die freien Säuren umwandeln. . ..
Bei der Auswahl der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) kann Y zusammen mit den beiden Ringen gemeinsamen Atomen einen beliebigen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, solange dieser Ring nicht die erfindungsgemäß durchgeführte Ringverkleinerung beeinflußt oder selbst von der Ringverkleinerung
109852/1967
verändert wird. So kann Y z.B. Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten und kann Substituenten, wie Alkyl- oder Carboalkoxyreste, Carboxygruppen oder andere Substituenten tragen.
Bei Verwendung von (X-Ketoamiden der allgemeinen Formel (II), in der Y einen ein Schwefelatom enthaltenden Rest darstellt, kann während der Oxydation Sulfoxidbildung stattfinden. In diesem Pail kann man das SuIfoxid mit Acetylchlorid/Natriumdithionit in Dimethylformamid reduzieren und anschließend chromatographisch reinigen.
Bei den oi-Ketoamiden der allgemeinen Formel (II) handelt es sich um neue Verbindungen, die nach Maßgabe von Y auf verschiedene Weise hergestellt werden können. Zur Herstellung von <X-Ketoamiden der allgemeinen Formel (II), in der Y den Eest ~(GHp^n"" bedeutet, wird ein Niederalkylester der 2-Piperidylessigsäure oder 2-Pyrrolidylessigsaure mit einem Oxalsäure-di-(niederalkyl)-r ester zum 1-Öarboalkoxy-2,3-dioxo-octahydropyrrocolin bzw. > -pyrrolizidin kondensiert. Diese Verbindungen werden z.B. durch Erhitzen in Gegenwart von Mineralsäuren zu den entsprechenden 2,3-Dioxoderivaten decarboxyliert.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der Y den Rest
-CH-COOR1
109852/1967
bedeutet, wird D-(-)-penicillamin in Gegenwart von Trifluoressigsäure mit einem/3^5-Dialkoxypropionsäure-niederalkylester zu 2-Carl)oalkoxymethyl-4—oarboxy-5-dimeth.yithiazolidin umgesetzt, das mit einem Oxalsäure-di-(niederalkyl)-ester zum 7-Carboalkoxy-3-carboxy-2-dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1-Ia/-thiazol kondensiert wird. Nach der Decarboxylierung dieser Verbindung z.B. durch Erhitzen in Gegenwart von Mineralsäuren, erhält man das gewünschte 3-Carboxy-2-dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1-b/-thiazol, das nach üblichen Verfahren in die Ester um-
gewandelt werden kann. Man kann auch das 2-Carboalkoxymethyl-4-carboxy-5-dimethylthiazolidin mit einem Niederalkylester des
Oxalylmonochlorids. zum 2-Carboalkoxymethyl-3-alkoxyoxalyl-4-carboxy-5-dimethylthiazolidin umsetzen, das anschließend durch Erhitzen mit einem Alkalialkoholat mit niederem Alkylrestj wie Natriumäthylat, . in das T-Carboälkoxy-^-carboxy^-dimethyl- - 5j6-dioxopyrrolo-/2,1-b7-thiazol überführt wird. Bei der Decarboxylierung durch Erhitzen in Gegenwart von Mineralsäuren erhält man das 3-Oarboxy-2-dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1—bJ7- \ thiazol.
Das Dioxopyrrolo-/^,1-b7-thiazol läßt sich auch erhalten, indem man einen Niederalkylester der 2-0xo-4-niederalkoxyr-3-butensäure mit D-(-)-penicillamin zum 4-Carboxy-5-dimethyl-2-niederalkoxy-
oxalylmethylthiazolidin kondensiert, das nach Behandlung mit einem Alkaliälkqholat mit niederem Alkylrest durch Erhitzen in Gegenwart von Mineralsäuren decarboxyliert wird.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der Y den Rest
109852/1967
CH2
C
COOR1
bedeutet, erfolgt, indem man ein Niederalkoxycarbonylthioacetainid mit einem Hiederalkylester der ot-Oxo-ß-methylenbuttersäure in Gegenwart eines inerten organischen lösungsmittels, wie Dioxan, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, zu einem 4-Carboalkoxy-5-methyl-6H-1,3-thiazin-2-yl-essigsäureniederalkylester kondensiert. Diese "Verbindung wird mit einem iTiederalkylester des Oxalylmonochlorids zum 4-CaTbOaIkOXy^-EIkOXyOXaIyI-S-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3-thiazin~2-yliden-essigsäureniederal— kylester umgesetzt, der anschließend mit Äluminiumamalgam zum entsprechenden Dihydrothiazin-2-essigsäureester reduziert wird. Diese. Verbindung wird dann durch Erhitzen mit einem Alkalialkoholat mit niederem Alkylrest der Ringschlußreaktion zum 4,8-Dicarboalkoxy-6,7-dioxo-3-methyl-2H-pyrrolo-/2,1 -b_7-thiazin unterworfen. Nach der Decarboxylierung in Gegenwart von Mineralsäuren erhält man das 4-Carboxy-6,7-dioxo-3-methyl-2H-pyrrolo-/2,1-bT-thiazin. " . ,
Die Beschreibung bezieht sich zwar auf solche Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der R- einen Niederalkylrest darstellt; es ist jedoch offensichtlich, daß in ähnlicher Weise auch beliebige andere Ester hergestellt werden können. Alle Ester lassen sich nach üblichen Verfahren in die freien Säuren überführen.
Die ß-Lactame der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Ausgangsverbindungen für die Herstellung von Verbindungen mit antimikrobieller Wirksamkeit, insbesondere von bekannten Penicillin- und Cephalosporinderivaten. Die Carboxylgruppe des Lactamrings derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 kein Wasserstoffatom darstellt, läßt sich in bekannter Weise nach Curtius oder Schmidt
109852/1967
in eine Aminogruppe überführen. Me Aminoverbindung wird dann
nach bekannten Verfahren entweder mit einem Acylhalogenid oder einem
/■gemischten Anhydrid acyliert, wobei man aktive Penicilline und Cephalosporine oder analoge Verbindungen erhält. Die'/S-Lactame der allgemeinen Formel (I), in der IL ein Wasserstoffatom darstellt, werden vorteilhaft durch Abspaltung des Esterrests der Amino- oder Acylaminoverbindungen in üblicher Weise erhalten. ■ Y/enn R1 ein Wasserstoff atom darstellt, läßt sich die freie
& I
Carboxylgruppe der Penicillin- und Cephalosporinverbindungen nach üblichen Verfahren in Alkali- oder Aminsalze überführen.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich nach den vorgenannten Verfahren und anderen bekannten Verfahren in . . Penicillin-oder Cephalosporin-analoge Verbindungen überführen, die möglicherweise antibakterielle Eigenschaften be-
• . sitzen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,34 g (145 mMol) Natrium in 450 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 18,6 g (127 mMol) Oxalsäurediäthylester und anschließend tropfenweise mit 19,9 g (86,3 mMol) 2-Piperidylessigsäureäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und inYTÖ^prozentige Salzsäure eingeschüttet. Die sich abscheidenden farblosen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Hierbei erhält man das 1-Carboäthoxy-2,3-dioxooctahydropyrrocolin vom F. 116 bis 117°C.
*. . 10985 2/1.967
250 ml einer 10-prozentigen Salzsäure werden unter Rückfluß mit 5,00 g (22,2 mMol) des 1-Carboäthoxy-2,3-dioxooctahydropyrrocolins versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 45 Minuten unter Stickstoff-Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wird diese 24 Stunden mit Methylenchlorid kontinuierlich extrahiert. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein bernsteinfarbenes Öl, das sich unter Anwendung verminderten Drucks verfestigt. Die Sublimation bei 1250C (0,01 Torr) ergibt 2,3-Dioxooctahydropyrrocolin vom F. 195 bis 2000C (Zers.).
Eine Lösung von 4,19 g (19,6 mMol) Fatriummetaperjodat in 150 ml einer 0,2-molaren Natriumphosphatlösung (Puffer) vom pH 7,0 wird unter Rühren mit 0,50 g (3,27 mMol) 2,3-Dioxooctahydropyrrocolin versetzt. Die Reaktionslösung wird 23 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das überschüssige Oxydationsmittel durch Zugabe von 45 ml einer 2-molaren Natriumhydrogensulfitlösung zerstört. Die erhaltene Lösung wird mit gesättigtem wäßrigem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Dann wird die Lösung mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und 80 Stunden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der hierbei erhaltene Extrakt wird zu einem Öl eingeengt, das unter Anwendung von vermindertem Druck zum 3-Carboxy-1 ,4-tetramethylen-2-azetidinOn vom F. 145 bis 146°C (Zers.) kristallisiert.
0,46 g (2,72 mMol) dieser Säure werden mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt , die aus 10,8 g (50 mMol) N-Methyl-
10985 2/1967
N-nitroso-p-toluolsulfonamid hergestellt worden ist. Nach Abdampfen des Äthers und des überschüssigen Diazomethane erhält man das gewünschte 3-0arbomethoxy-1,4-tetramethylen-2-azetidinon als Öl, .das gaschromatographisch gereinigt wird.
Beispiel 2
850 mg (5 mMol) 3-0arboxy~1,4-tetramethylen-2-azetidinon werden in 10 ml Wasser gelöst und mit carbonatfreier 1-molarer Natronlauge bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein neutralisiert. Die erhaltene Lösung, wird der Gefriertrocknung unterworfen, der verbleibende Rückstand (Natriumsalz) wird 48 Scanden in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Das trockne Salz wird in Benzol suspendiert und unter Kühlen mit 650 mg Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren langsam auf 4O0C erwärmt. Bei dieser Temperatur ist .die Gasentwicklung nach etwa 30 Minuten beendet. Nach der Zugabe einer Suspension von 350 mg aktiviertem Natriumazid in 10 ml Benzol, wird das Reaktionsgemisch
12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird nach dem Filtrieren unter vermindertem Druck auf etwa 1/3 seines Volumens eingeengt und nach dem Versetzen mit 10 ml Benzylalkohol wird die Lösung 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und dem Kristallisieren aus Methylcyclohexan erhält man das 3-Benzyloxycarbonylamino-1,4~tetramethylen-2-azetidinon vom P. 42 bis 450C. Eine Lösung von 550 mg (2 mMol) dieses Benzylcarbamats in 10 ml Äthanol wird mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure und anschliesrsend mit 0,2 g Palladium-auf-Holzkohle (10-prozentig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Verwendung einer Parr-Hydrierapparatur 2 Stunden unter Schütteln hydriert. Anschließend
109852/1967
wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird mit Äther verdünnt. Hierbei erhält man das 3-Amino-1 ,4-tetramethylen-2-azetidinon-hydrochlorid.·
Durch Behandeln des Hydrochlorids in äthanoliseher Lösung mit Basen erhält man die freie Aminoverbindung, die sich mit Äther extrahieren und auf diese Weise isolieren läßt..
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,4 g (10 mMol) 3-Amino-1, 4-tetraIIlethylen-2-azetidinon und 1,68 g Natriumhydrogencarbonat in 25 ml Wasser und 25 ml Aceton wird unter Rühren langsam mit 2,3 g (15 mMol) Phenylacetyichlorid versetzt. Wenn die Eeaktionslösung Raumtemperatur erreicht hat, wird nochmals eine halbe Stunde gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Butylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Einengen des Extrakts erhält man als Rückstand das 3-Benzylamido-1, 4-*tetramethylen-2-azetidinon.
Beispiel 4
Eine Lösung von 4,20 g ( 183 mMol) Natrium in 450 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 23,5 g (161 mMol) Oxalsäurediäthylester und 23,0 g (146 mMol) 2-Pyrrolidinyl-essigsäureäthylester versetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der dunkel gefärbte Rückstand wird in 90 ml Salzsäure (10-prozentig) gelöst. Hieraus erhält man beim Kühlen das 1-Carboäthoxy-2,3-dioxopyrrolizidin vom F. 117 bis 119°C.
109852/1967
250 ml einer 10-prozentigen Salzsäure werden unter Rückfluß mit 5,0 g (23,8 mMol) 1-CarTDoäthoxy-2,3-dioxopyrrolizidin versetzt. Anschließend v/ird noch. 25 Minuten unter Stickstoff-Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird diese 24 Stunden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids erhält man einen Feststoff, der bei 1000C (0,01 Torr) sublimiert. Hierbei erhält man das 2,3-Dioxopyrrolizidin.
£ Eine. Lösung von 4,19 g (19,6 mMol) Natriummetaperjodat in. 150 ml einer 0,2-molaren Natriumphosphatlösung (Puffer) vom pH 5,5 wird unter Rühren mit 0,45 g· (3,27 mMol) 2,3-I>ioxopyrrolizidin versetzt. Die erhaltene Lösung wird 24 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird überschüssiges Oxydationsmittel durch Behandeln mit 2-molarer Natriumhydrogensulfitlösung zerstört. Das Reaktionsgemisch wird dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Hierbei erhält man das 3-0arboxy-1 ,4-trimethylen-2-azetidinon.
fc Diese Säure wird analog der Tetramethylenverbindung von Beispiel 1 mit Diazomethan verestert. Hierbei erhält man das 3-Carbomethoxy-1 ^-trimethylen^-azetidinon.
Beispiel 5 '
Ein Gemisch von 26,0 g (137 mMol) ^,/i'-Diäthoxypropionsäureäthylester, 16,31 g (110 mMol) D-(-)-penicillamin, 150 ml Eisessig, 5,0 ml Wasser und 5,5 ml Trifluoressigsäure wird 187 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei 4O0C unter vermindertem Druck v/ird der Rückstand in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst,
109852/1967
anschließend wird diese Lösung 46 Stunden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Dann wird die wäßrige Lösung mit konzentrierter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,5 "bis 4,0 eingestellt·und mit 15 g Natriumorthophosphat (NaHgPO.) versetzt. Nach 30-stündiger kontinuierlicher Extraktion mit Methylenchlorid, dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und dem Trocknen des Rückstands bei 400G unter vermindertem Druck erhält man das 2-Carboäthoxymethyl-4-carboxy-5-diiaethylthiazolidin vom F. 145 bis 147 C.
In einer Variante wir«? pin Gemisch von 7,5 mMol /S,/2-Diäthoxypropionsäureäthylester, 746 mg.(5 mMol) D-(-)-penicillamin, 6,3 ml Salzsäure (1n) und 6 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die erhaltene Lösung wird nach dem Extrahieren mit Methylenchlorid unter Verwendung von konzentrierter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,5 bis 4 eingestellt und nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. , Nach dem Trocknen des Extrakts wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst und anschließend mit Methylcyclohexan ausgefällt. Hierbei erhält man das 2-Carboäthoxymethyl-4-carboxy-5-dimethylthiazolidin, das mit dem in vorbeschriebener Weise hergestellten Produkt identisch ist.'
1,85 g (7,5 mMol) des 2-Carboäthoxymethyl-4~carboxy-5-dimethyl-. thiazolidins werden mit 4,34 g (30 mMol) Oxalsäurediäthylester und dann mit 16 ml einer 1n-Lösung von Natriumäthylat *η Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rück-
109852/1967
fluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst. Die alkalische Lösung wird nach dem Extrahieren mit Methylenchlorid unter Verwendung von konzentrierter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Nach dem Extrahieren dieser lösung mit Methylenchlorid wird der Extrakt getrocknet und unter vermindertem. Druck eingeengt. Hierbei erhält man das 7-Carboäthoxy-3-carboxy-2~dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1-b/-thiazol vom F. 43 bis 500G.
Ein Gemisch von 3»01 g (10 mMol) dieses Pyrrelr.thiazols und 100 ml Salzsäure (10-prozentig), wird- 100 Minuten unter Stickstoff-Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird diese 24 Stunden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das 3-Carboxy-2-diinethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1-b/-thiazol.
660 mg dieser Säure in Methylenchlorid werden mit der stöchiometrischen Menge Diazomethan in Äther versetzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das 3-0arbomethoxy-2-dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1-b/-thiazol. -
Eine Lösung von 4,19 g (19*6 mMol) Natriummetaperjodat in 150 ml einer 0,2-molaren Natriumphosphatlösung vom pH 7,0 wird unter Rühren mit 0,8 g (3,27 mMol) 3-Carbomethoxy-2-dimethy1-5,ö-dioxopyrrolo-/!,l-b/-thiazol versetzt. Die erhaltene Lösung wird 23 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das überschüssige Oxydationsmittel mit Natrium-
109852/1987
hydrogencarbonatlösung zerstört, das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Hierbei erhält man das 2-Carbomethoxy-6-carboxy~3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-/3.2.0/-heptan.
Diese Säure wird gemäß Beispiel 2 in das Säureazid und dann in das Benzylcarbamat überführt. Bei der-anschließenden Reduktion erhält man den 6-Aminopenicillansäuremethylester.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 4,15 g (16,8 mMol) 2-Carboäthoxymethyl-4-carboxy-5-dimethylthiazolidin und 50. ml wasserfreiem Methylenchlorid wird nach dem Abkühlen auf -7O0G mit 4,04 g (51 mMol) wasserfreiem Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -700G gerührt und dann langsam mit 4,1 ml (35,6 mMol) Äthyloxal^-ylehlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -700C und dann 1/2 Stunde bei O0C gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird mit 30 g Eis und 50 ml einer gesättigten Eatriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die erhaltene wäßrige Lösung vom pH 8 wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Extrakts wird der Rückstand gereinigt. Hierbei erhält man das 2-Carboäthoxymethyl-3-äthoxyoxalyl ^-carboxy-S-dimethylthiazolidin.
7,5 mMol dieses Thiazolidine werden mit '16 ml einer 1n-Lösung von Natriumäthylat in Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid ex-
109852/1967
' - 16 -
trahiert, unter Verwendung von konzentrierter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und nochmals mit.Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man das 7-Carboäthoxy-3-carboxy-2-dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2>T-b/-thiazol, das mit dem in Beispiel 5 hergestellten Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 10 mMol dieses Pyrrolothiazols und 100 ml Salzsäure (10-prozentig) wird 1,5 Stunden unter Stickstoff-Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das 3-CarbOxy-2-dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1-b/-thiazol, das mit dem-in Beispiel 5 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 34,8 g (0,3 Mol) 2-Oxopropionsäureäthylester, 75 g (0,525 Mol^Orthoameisensäuretriäthylester und 75 g (0,75 Mol) Acetanhydrid wird unter Stickstoff-Schutzgas 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.. Bei der Destillation erhält man den 2-0xo-4-äthoxy-3-butensäureäthylester vom Kp.79°G (0,5 Torr). Gemäß Beispiel 5 wird ein Gemisch von 137 mMol dieses Butensäureesters und 110■mMol D-(-)-penicillamin in Eisessig und Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Beim· Aufarbeiten erhält man das 4-Carboxy-5-dimethyl-2-äthoxyoxalylmethylthia- ·" zolidin. .,_ ;■..- .■."-,-· .. ■ . - .
7,5 mltol dieses Thiazolidins werden mit 16 ml einer 1n-Lösung von Natriumäthyiat in Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemiscn wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufarbeiten gemäß
10985 2/196 7
Beispiel 6 erhält man das gleiche 7-Garboäthoxy-3-carboxy-2-dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1-b7-thiazol wie in Beispiel 6.
Eine Lösung von 10 mlvlol dieses Pyrrolothiazols in 100 ml Salzsäure (10-prozentig) wird unter Stickstoff-Schutzgas 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach "dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das 5-Carboxy-2-dimethyl-5,6-dioxopyrrolo-/2,1-b/-thiazol, das mit dem in Beispiel 5 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 8
Eine Lösung von 10,6 g (80,0 mMol) von frisch kristallisiertem Methoxycarbonylthioacetamid und 10,2 g (80,0 mMol) p6-0xo-/3-methylenbuttersäuremethylester in 50 ml Dioxan, das zuvor unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoff gesättigt worden ist, wird 24 Stunden bei 150C gehalten. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein öl, das unter Verwendung von Kieselsäuregel und Chloroform als Eluiermittel chromatographisch gereinigt wird« Nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhält man den 4-Garbomethoxy-5-methyl-6H -1,3-thiazin-2-yl-essigsäuremethylester.
Eine 5-prozentige Lösung dieses Thiazinyl-essigsäureesters in Dirnethoxyäthan, das 150 Molprozent Triethylamin enthält, wird mit 100 Molprozent Methyloxalylchlorid in Dimethoxyäthan versetzt. Nach 4-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Chloroform versetzt. Hie Chloroformschicht wird nochmals mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter Verwendung von Kiese1-
109852/1967
säuregel und Chloroform/Hexan als Eluiermittel chromatographisch gereinigt. Hierbei erhält man den 4-Carbomethoxy-3-methoxyoxalyl -5-methyl-2,3-dihydro-6H -1,3-thiazin-2-ylidenessigsäuremethylester vom'P. 115 bis 1180C.
Eine Lösung von 329 mg (1,00 mMol) dieses Thiazinyliden-essigsäureesters in 50 ml einer 5-prozentigen wäßrigen Dioxanlösung wird(kleinen Portionen mit dem aus 500 mg einer Aluminiumfolie hergestellten Aluminiumamalgam versetzt. Der Fortschritt der Reaktion wird durch die Aufzeichnung der UV-Absorption verfolgt. Gegebenenfalls wird das Reaktionsgemisch mit zn rtzlichem Aluminiumamalgam versetzt. Nach etwa 22' Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird der Gefriertrocknung unterworfen. Hierbei erhält man ein.Öl, das in Äther gelöst wird. Nach etwa 10-minütigem Einleiten von trocknem Chlorwasserstoff in die ätherische Lösung wird die überstehende Schicht dekantiert, mit Wasser und anschließend mit 1n Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 4-Carbomethoxy-3-methoxyoxalyl -5-methyl-2,3-dihydro-6H -1 ^-thiazin^-essigsäuremethylester.
Ein Gemisch von 7,5 mMol dieses Esters und 16 ml einer 1n Lösung von Natriumäthylat in Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß^ erhitzt. Beim Aufarbeiten gemäß Beispiel 6 erhält man das 4,8-Dicarbomethoxy-6,7-dioxo-3-methyl-2H -pyrrolo-/^,1-\T-thiazin.
Eine Lösung von 10 mMol dieses Pyrrolothiazins in 100 ml Salzsäure (10-prozentig) wird unter Stickstoff-Schutzgas 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reakti-
-109-852/19:67
onsgemiseh 24 Stunden kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das 4-Carboxy-6,7-dioxo-3-methyl-2H-pyrrolo-/2,1~b7-thiazin.
Durch Umsetzung dieser Säure in Methylenchlorid mit der stöchiometrischen Menge Diazomethan in Äther erhält man das 4-Carbomethoxy-6,7-dloxo-5-methyl-2H~pyrrolo-//2,1-b/-thiazin»·
Eine Lösung von 4,19 g (19,6 mMol) Natriummetaperjodat in 150 ml einer 0,2 molaren Natriumphosphatlösung vom pH 7,0 wird unter Rühren mit 0,78 g (3,27 mlvlol) des 4-Carbomethoxy-6,7-dioxo-3-methyl-2H-pyrrolo-/2,1-b/-thiazins versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird überschüssiges Oxydationsmittel mit Natriumhydrogensulfitlösung zerstört, die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Hierbei erhält man das 2-Carbomethoxy-7-carboxy-3-methyl-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.0/-oct-2~en.
Diese Säure wird gemäß Beispiel 2 in das Säureazid und dann in das Benzylcarbamat überführt. Bei der anschließenden Reduktion erhält man den 7-Amino-decephalosporinmethylester.
9851/1967

Claims (1)

  1. Pat entansprüche MJ Bicyclische (h -lactame der allgemeinen Formel (i)
    O Il
    RO-C-, p-^
    O=J
    (I)
    in der R ein Wasserstoff atom, einen C, .-Alkylrest, die Benzyl-F p-Methoxybenzyi- oder Trichloräthylgruppe ist und Y zusammen mit den beiden Ringen gemeinsamen Atomen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet. ·
    2. β -Lactame nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y den Rest .
    ? oder ^c^C CH3
    |
    CH-COOR1
    darstellt, v/obei η die Zahl 3 oder 4 ist und R1 die gleiche Bedeutung hat wie R und rait R gleich oder von R verschieden ist.
    3. /3-Lactame nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.
    4. 3-Garboxy-1,4-trimethylen-2-azetidinon
    0
    Il
    RO-C-
    O=I
    (CH9)
    -2'3-
    109852/1967
    3-Carboxy-1^-tetramethylen-^-azetidinon
    Il
    HO-C-
    -N Wa
    6. Verfahren zur Herstellung der A-Lactame nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclischeso^-Ketoamid der allgemeinen Formel (II)
    in der Y die vorgenannte Bedeutung hat, bei einem pH-Wert von 5 bis.9 der Oxydation unterwirft.
    7» Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit einem Perjodat, einem Y/ismutat, Bleitetraacetat oder Jodosobenzoldiacetat als Oxydationsmittel durchführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel ein Perjodat, vorzugsweise Natriummetaperjodat, verwendet. ,
    9. Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung unter Verwendung eines niederen. Alkohols durchführt.
    109852/1967
    10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung mit einem Alkaliborat oder -phosphat puffert.
    11. Verfahren nach Anspruch. 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen von etwa 0 bis 40 0, vorzugsweise etwa 20 bis 500G, über einen Zeitraum von etwa 6 bis 24 Stunden durchführt.
    12. Verfahren nach Anspruch 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, ™ daß man bei denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 kein Wasserstoff atom bedeutet, den Rest R.. in an sich bekannter Weise durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
    13. cC -Ketoamide der allgemeinen Formel (II), in der Y die .vorgenannte Bedeutung hat.
    .14. 2,3-Dipxopyrrolizidin
    15. 2, 3--DiOXOOCtahydropyrrocolin
    0H2>4
    - 23 -■■
    6. 3-Carboxy-2,2-dimethyl-5, 6-dioxopyrrolo-/2, 1 -b/-thiazol
    <p CH3 -CH-COOH
    17. 3-Carbomethoxy-2,2-dimethyl-5>6-dioxopyrrolo-/2,1-b/-thiazol
    V3
    —CH-COOOH,
    8. 4-Carboxy-6,7-dioxo-3-methyl-2H-pyrrolo-/2,1 -"b/--thiazin
    • S
    0
    COOH
    19. 4-Car"boinethoxy-6,7-dioxo-3-methyl~2H-pyrrolo-/2,1 -b/-thiazin
    • S '■■-■-■
    C
    COOOH5
    109852/1967
DE19712130730 1970-06-22 1971-06-21 Bicyclische ss-Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE2130730A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4855070A 1970-06-22 1970-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2130730A1 true DE2130730A1 (de) 1971-12-23

Family

ID=21955191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712130730 Pending DE2130730A1 (de) 1970-06-22 1971-06-21 Bicyclische ss-Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3714156A (de)
BE (1) BE768530A (de)
CA (1) CA975768A (de)
CH (1) CH570402A5 (de)
DE (1) DE2130730A1 (de)
ES (1) ES392484A1 (de)
FR (1) FR2099225A5 (de)
GB (2) GB1331372A (de)
HU (1) HU163142B (de)
IE (1) IE36702B1 (de)
IT (1) IT1033055B (de)
LU (1) LU63390A1 (de)
NL (1) NL7108419A (de)
ZA (1) ZA714007B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150156A (en) * 1975-11-21 1979-04-17 Merck & Co., Inc. 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4322347A (en) * 1978-04-03 1982-03-30 Bristol-Myers Company 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives
US4518773A (en) * 1978-04-03 1985-05-21 Bristol-Myers Company "3-Carbamoyloxy cephalosporins"
US4426520A (en) 1978-04-03 1984-01-17 Bristol-Myers Company 3-Carbamoyloxy-cepham-4-carboxylic acid derivatives
US4374982A (en) * 1979-11-07 1983-02-22 Bristol-Myers Company Cepham compounds
CA1180005A (en) * 1980-10-24 1984-12-27 Solange Adam-Molina .beta.-LACTAMS
US4647457A (en) * 1983-12-16 1987-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
CN108129476A (zh) * 2017-11-27 2018-06-08 华中农业大学 一种杂环内酰胺衍生物及其用于作物病原菌杀菌剂的用途
USD906793S1 (en) 2018-07-13 2021-01-05 Curv Brands, Llc Connector having two identical members

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275626A (en) * 1962-07-31 1966-09-27 Lilly Co Eli Penicillin conversion via sulfoxide
US3268540A (en) * 1965-06-14 1966-08-23 Mcneilab Inc Certain indolizine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB1331371A (en) 1973-09-26
HU163142B (de) 1973-06-28
IT1033055B (it) 1979-07-10
IE36702B1 (en) 1977-02-02
ZA714007B (en) 1972-02-23
CA975768A (en) 1975-10-07
ES392484A1 (es) 1974-07-01
CH570402A5 (de) 1975-12-15
GB1331372A (en) 1973-09-26
IE36702L (en) 1971-12-22
LU63390A1 (de) 1971-09-22
US3714156A (en) 1973-01-30
BE768530A (fr) 1971-12-15
NL7108419A (de) 1971-12-24
FR2099225A5 (de) 1972-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3050895C2 (de)
DE3249832C2 (de)
DD154542A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6 beta-hydroxyalkylpenicillansaeuren
DE3018590A1 (de) Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid
DE2824535B2 (de) Penkillansäure-l.l-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2824575C2 (de) 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure oder ihre niederen Alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Acylierungsmittel
DE2130730A1 (de) Bicyclische ss-Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2324272A1 (de) 3-methylencephalosporine
DE2740280A1 (de) 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
DE2754743A1 (de) Thiooximcephalosporin- und -penicillin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe
DE3344317C2 (de)
DE2444321A1 (de) 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2249085A1 (de) Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung
DE1620733A1 (de) Azetidinothiazolidinmethancarbonsaeureestern
DE2225149A1 (de) Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin
DE2612926A1 (de) Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure
DE3224055A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven trans-6-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten, sowie neuen optisch aktiven trans-6(s)-substituierten-5(r)-2-penem-3-karbonsaeurederivaten
DE2801849A1 (de) Amino-spiro eckige klammer auf oxa- (oder thia-)-cycloalkan-penam eckige klammer zu -carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT327389B (de) Verfahren zur herstellung von neuen oxoazetidinderivaten
DE2550151A1 (de) Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2728884A1 (de) Ketenimine und verfahren zu ihrer herstellung
AT332550B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 7- (alpha-substituierten-acetamido) -3-cephem-4- carbonsaurederivaten
DE2727586A1 (de) Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE2012955C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
OHA Expiration of time for request for examination